1. Zucker oder Fett? Nierentubulärer Stoffwechsel in Gesundheit und Krankheit besprochen

Abstrakt

Die Niere ist ein hochgradig stoffwechselaktives Organ, das auf spezialisierte Epithelzellen aus Nierentubuli angewiesen ist, um den Großteil des gefilterten Wassers und der gelösten Stoffe wieder aufzunehmen. Ein Großteil dieser Reabsorption wird durch den proximalen Tubulus vermittelt, der eine große Energiemenge benötigt, um die Bewegung gelöster Stoffe zu erleichtern. Daher nutzt der proximale Tubulus die Fettsäureoxidation als bevorzugten Stoffwechselweg, und die Fettsäureoxidation produziert mehr Adenosintriphosphat (ATP) als der Glucosestoffwechsel. Nach einer Nierenschädigung führen Stoffwechselveränderungen zu einer verminderten Fettsäureoxidation und einer erhöhten Laktatproduktion. In dieser Übersicht werden die metabolischen Unterschiede zwischen den proximalen und distalen tubulären Segmenten der gesunden Niereneinheit erörtert. Darüber hinaus werden Stoffwechselveränderungen bei akuter Nierenschädigung und chronischer Nierenerkrankung sowie die Auswirkungen dieser Stoffwechselveränderungen auf die tubuläre Reparatur und das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung diskutiert.

Schlüsselwörter

proximalen Tubulus; akute Nierenschädigung; chronisches Nierenleiden; Fettsäureoxidation; Nierenverletzung; Nierenstoffwechsel;Cistanche-Vorteile.

Einführung

Die Nieren erhalten 25 Prozent der Herzleistung und filtern etwa 180 Liter Wasser pro Tag, scheiden jedoch nur 1 - 2 Liter aus. Darüber hinaus werden mehr als 1,6 kg Salz gefiltert, aber nur 3 - 20 g ausgeschieden. Zusätzlich zu Glukose und anderen gefilterten gelösten Stoffen wird viel Energie aufgewendet, um einen so großen Anteil an Wasser und Salz zu konservieren. Die menschliche Niere ist ein komplexes Organ mit etwa 1 Million Nephronen, die jeweils aus einem Glomerulus und anschließend einem röhrenförmigen Segment bestehen. Das tubuläre Kompartiment besteht aus den proximalen Tubuli (S1-Segment, das dem Glomerulus am nächsten liegt, S2 und S3), den Henle-Kollateralen, den distalen gewundenen Tubuli und den Sammelrohren. Die Nierentubuli sind dafür verantwortlich, 99 Prozent des Wassers und der gelösten Stoffe im glomerulären Filtrat zu bewahren und das Säure-Basen-Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Stoffwechselanforderungen und Substratpräferenzen (z. B. Glukose und Fettsäuren) hängen von bestimmten tubulären Segmenten ab.

Die Niere kann akut durch Ischämie, Toxine, Medikamente und Infektionen oder chronisch durch Diabetes, Bluthochdruck, Glomerulonephritis oder eine schwere akute Nierenschädigung geschädigt werden. Die Nierentubuli, insbesondere die proximalen Tubuli, sind anfällig für akute Nierenerkrankungen (AKI) und chronische Nierenerkrankungen (CKD). Es gibt starke Hinweise darauf, dass der Stoffwechsel der Nierentubuli sowohl bei AKI als auch bei CKD verändert ist. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Korrektur einiger dieser Stoffwechselveränderungen Verletzungen reduzieren oder die Genesung fördern kann. Es bleibt jedoch die Frage offen, welche Stoffwechselstörungen adaptiv und maladaptiv sind. In diesem Aufsatz wird erörtert, was über den Stoffwechsel gesunder Nierentubuli bekannt ist, wie der tubuläre Stoffwechsel bei Nierenschäden verändert wird und wie sich metabolische Veränderungen auf die unbeantworteten Fragen der tubulären Reparatur und des Fortschreitens der tubulären interstitiellen Fibrose (ein Kennzeichen von CKD) auswirken.

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Stoffwechsel in der gesunden Niere

1. Fettsäureoxidation

Die Hauptzellen, die für die große Reabsorptionskapazität der Niere verantwortlich sind, sind die proximalen Tubuli, die etwa 70 Prozent der gefilterten gelösten Stoffe und des Wassers recyceln. Um den Transport großer Mengen an Wasser und gelösten Stoffen zu erleichtern, sind Transporter erforderlich, die große Mengen an ATP verbrauchen. Mitochondrien sind in den proximalen Tubuli reichlich vorhanden, um das notwendige ATP zu produzieren. Ähnlich wie metabolisch aktive Kardiomyozyten sind proximale Tubuli auf die Oxidation von Fettsäuren (FAO) angewiesen, da diese Energiequelle 106 ATP-Einheiten liefert, während der Glukosestoffwechsel 36 ATP-Einheiten liefert (Abbildung 1A). Der größte Teil der äußeren Niere oder Kortikalis besteht aus proximalen Tubuli. In Übereinstimmung mit einer großen Anzahl proximaler Tubuli haben frühe Studien gezeigt, dass zwei Drittel des Sauerstoffverbrauchs in der menschlichen Niere auf die Oxidation von Fettsäuren zurückzuführen sind.

Abbildung 1. Stoffwechsel im unverletzten Nephron und proximalen Tubulus. (A) Das proximale Tubulussegment hat die glukoneogene Kapazität und nutzt vorzugsweise die Oxidation von Fettsäuren, um ATP zu erzeugen. Im Gegensatz dazu haben die distalen Tubuli kein glukoneogenes Potenzial, sind aber besser dafür gerüstet, ATP durch Glykolyse zu erzeugen. (B) Schematische Darstellung des Stoffwechsels im proximalen Tubulus, die zeigt, dass Glukose auf der apikalen Seite durch SGLT1/2-Transporter aufgenommen und auf der basalen Seite durch CLUT1/2 freigesetzt wird. Fettsäuren (FA) durchqueren die Plasmamembran über CD36, Fettsäurebindungsproteine ​​(FABP) und Fettsäuretransportproteine ​​(FATP), wandeln sich in Acetyl-CoA um und werden über den Carnitin-Shuttle, an dem die Carnitin-Palmitoyltransferasen CPTla und beteiligt sind, in die Mitochondrien transportiert CPT2. Beta-Oxidation von Fettacyl-CoA erzeugt Acetyl-CoA, das in den TCA-Zyklus (Tricarbonsäure) eintritt. Oxidation von Acetyl-CoA durch TCA erzeugt NADH, das in die Elektronentransportkette (EIC) eintritt, um ATP zu erzeugen. Erstellt mit BioRen-com .

Fettsäuren können von den Nierentubuli hauptsächlich über CD36-Rezeptoren aufgenommen werden, die auf der Plasmamembran exprimiert werden, aber auch über Fettsäurebindungsproteine ​​(FABPs) und Fettsäuretransportproteine ​​(FATPs) (Abbildung 1B). Darüber hinaus können sie durch Fettsäuresynthase im Zytoplasma und auch durch den Stoffwechsel von Phospholipiden durch Phospholipase A2 produziert werden. Langkettige Fettsäuren (LCFA) wie Palmitinsäure erfordern den Carnitin-Shuttle-Transport zu den Mitochondrien, wo Oxidation und ATP-Produktion stattfinden. Der Carnitin-Shuttle besteht aus Carnitin-Palmitoyltransferase 1 (CPT1), die sich auf der äußeren Mitochondrienmembran befindet und Lipid-Acyl-CoA in langkettiges Acylcarnitin umwandelt, was den Transport zur Mitochondrienmatrix ermöglicht. Das Enzym Carnitin-Palmitoyltransferase 2 (CPT2) stellt dann Acyl-CoA wieder her, das in den Mitochondrien einer -Oxidation unterliegt. Das synthetisierte Acetyl-Coenzym a tritt in den Tricarbonsäurezyklus (TCA) ein und wird oxidiert, was zur Reduktion von NAD (Nikotinamidadenindinukleotid) und FAD (Flavinadenindinukleotid) zu NADH bzw. FADH führt. NADH und FADH treten dann in den Elektronentransport ein Kette (ETC) und stellen Elektronen bereit, um den elektrochemischen Gradienten zu erzeugen, der zur ATP-Produktion führt.

Es wird angenommen, dass CPT1 das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Fettsäureoxidation ist. Es gibt drei Isoformen von CPT1 (a, b und c). CPT1a wird stark in der Niere, Leber und anderen Organen exprimiert, während CPT1b überwiegend in Skelettmuskeln, Herz und Fettgewebe exprimiert wird und CPT1c im Gehirn lokalisiert ist und Hoden. Aktuelle Einzelzell-Transkriptomstudien an erwachsenen Mäusen und menschlichen Nieren bestätigten die Dominanz der CPT1a-Isoform und ihre allgemeine Expression in der Niere. CPT1 ist für den mitochondrialen Import von LCFA erforderlich, nicht jedoch für mittelkettige Fettsäuren (MCFA). Basierend auf Isotopenmarkierungsstudien konnten perfundierte Rattennieren LCFA (Palmitat) und MCFA (Octanoat) aufnehmen. Sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) können durch Peroxisomen oxidiert werden, diesen Organellen fehlen jedoch Enzyme der Atmungskette und sie können daher kein ATP erzeugen. Im Gegensatz dazu können die Produkte der peroxisomalen Oxidation zur weiteren Oxidation zu Acetyl-Coenzym a und zur ATP-Produktion über ETC in die Mitochondrien transportiert werden. Die höchste Dichte an Peroxisomen in der Niere befindet sich im proximalen Tubulus, was darauf hindeutet, dass die proximale tubuläre Fettsäureoxidation (FAO) sowohl durch Mitochondrien als auch durch Peroxisomen vermittelt werden kann. Die peroxisomale Oxidation langkettiger Fettsäuren wie Palmitinsäure kann eine beeinträchtigte mitochondriale Oxidation ausgleichen, die wichtige Auswirkungen auf Nierenschäden hat. Obwohl alle Nierentubulussegmente in der Lage sind, Fettsäuren zu oxidieren, scheint die Oxidationsrate in direktem Zusammenhang mit dem Mitochondriengehalt zu stehen, der in den proximalen und distalen Tubulussegmenten am größten ist. Angesichts der begrenzten Fähigkeit gesunder proximaler Tubuli, Glukose zu verstoffwechseln, ist FAO das bevorzugte Energiesubstrat für dieses tubuläre Segment.

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2. Glukosestoffwechsel

FAO ist möglicherweise das bevorzugte Energiesubstrat für den proximalen Tubulus, aber die Niere ist ein wichtiges Organ für die Rückresorption, Produktion und Nutzung von Glukose. Der Großteil der gefilterten Glukose, insgesamt 180 g pro Tag, wird von einem von zwei natriumabhängigen Glukose-Cotransportern (SGLT) zurückgewonnen, die sich auf der apikalen Oberfläche des proximalen Tubulus befinden. SGLT2 ist ein hauptsächlich lokalisiertes Transportprotein mit geringer Affinität und hohem Volumen in den S1- und S2-Segmenten des proximalen Tubulus. SGLT2 koppelt den Natrium- und Glukosetransport im Verhältnis 1:1 und resorbiert bis zu 90 Prozent der gefilterten Glukose. Im Gegensatz dazu ist SGLT1 ein hochaffines Transportprotein mit geringem Volumen, das sich im S3-Segment des proximalen Tubulus befindet und Natrium und Glukose im Verhältnis 2:1 transportiert. In den letzten Jahren hat SGLT2 als Ziel für viele Medikamente (z. B. Empagliflozin und Dapagliflozin) an Aufmerksamkeit gewonnen, die selbst bei Patienten ohne Diabetes nephro- und kardioprotektiv wirken. SGLT2-vermittelte Mechanismen zum Schutz vor CKD und Herzinsuffizienz gehen über den Rahmen dieser Übersicht hinaus, betonen jedoch die Bedeutung des Umgangs mit Nierenglukose.

Große Mengen an Glukose gelangen in den proximalen Tubulus, aber wie bereits beschrieben, wird im unbeschädigten proximalen Tubulus nur wenig Glukose metabolisiert. Im Gegensatz dazu befindet sich die GLUT-Familie von erleichterten Transportproteinen auf der basolateralen Membran und ermöglicht es der Glukose, den Konzentrationsgradienten hinunter zurück in den Kreislauf zu gelangen. GLUT2 ist ein Transporter, der in den proximalen Tubulussegmenten S1 und S2 vorkommt, die zu den hochvolumigen, niedermolekularen Proteinen passen. Affinitätsglukosefluss, initiiert durch SGLT2 an der apikalen Oberfläche. In ähnlicher Weise bietet GLUT1 einen Austrittsweg für Glukose über SGLT1 in das S3-Segment. Daher ist der proximale Tubulus in erster Linie auf FAO zur Energiegewinnung angewiesen, in diesen Zellen findet jedoch ein erheblicher Glukosefluss statt, und eine Störung dieser Glukosebewegung wurde zur Behandlung von CKD und Herzinsuffizienz eingesetzt.

Die Niere und die Leber sind die einzigen beiden Organe, die Glukose in den Kreislauf abgeben können, da anderen Geweben die Glukose-{0}Phosphatase fehlt, die für die Glukose-{1}Phosphat-Bildung erforderlich ist. Glukose kann entweder durch Glykogenolyse oder durch Gluconeogenese hergestellt werden. Glykogen wird bei der Glykogenolyse in Glucose-6-phosphat zerlegt, die Niere verfügt jedoch über keine nennenswerten Glykogenspeicher. Bei der Gluconeogenese können Substrate wie Laktat, Glycerin, Alanin und Glutamin zur Produktion von Glucose-6-phosphat führen. In der Niere haben Studien gezeigt, dass Laktat der wichtigste Vorläufer der Gluconeogenese ist. Erste Studien zur Messung der renalen arteriellen und venösen Glukosekonzentrationen ergaben keine große Nettoglukoseschwankung in der Niere. Studien mit isotopenmarkierter Glucose zeigten jedoch, dass die Nieren erhebliche Mengen an Glucose produzieren und verstoffwechseln. Ähnliche Methoden beim Menschen legen nahe, dass die Nieren für etwa 25 Prozent der gesamten in den Blutkreislauf freigesetzten Glukose verantwortlich sind. Bei Diabetikern gibt es Hinweise darauf, dass die Gluconeogenese über die Nieren und die Leber weiter hochreguliert wird. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die renale Glukoneogenese bei Diabetikern mit Hyperglykämie verbunden sein könnte. Bei Diabetikern mit chronischer Nierenerkrankung kann der Verlust der glukoneogenen Aktivität der Niere zu hypoglykämischen Episoden und einer verringerten Insulinclearance aufgrund einer beeinträchtigten Nierenfunktion führen.

Herba Cistanche

Die Niere produziert und verbraucht Glukose, diese Aktivitäten sind jedoch streng nach bestimmten Tubuluszelltypen unterteilt. Die Gluconeogenese ist auf proximale Tubuli beschränkt, die die für diesen Prozess notwendigen Schlüsselenzyme exprimieren: Glucose-6-phosphatase, Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK) und Fructose-1,6 -diphosphatase (Abbildung 2). Im Gegensatz dazu ist in der gesunden Niere die Nutzung von Glukose als Stoffwechselbrennstoff auf die distalen Tubuli beschränkt. Bei der Glykolyse handelt es sich um die metabolische Umwandlung von Glucose in Pyruvat, das über den TCA-Zyklus weiter oxidiert oder zu Laktat verstoffwechselt werden kann. Glykolytische Enzyme wie Hexokinase, Phosphofructokinase und Pyruvatkinase werden am stärksten im aufsteigenden, distalen und sammelnden Tubulus exprimiert. In Übereinstimmung mit den Enzymexpressionsniveaus waren die Glucoseoxidation und die Gluconeogenese von ATP in den proximalen Tubuli mikrodissezierter Ratten signifikant geringer als in den distalen Tubulisegmenten. Studien haben gezeigt, dass distale Tubuli auch unter aeroben Bedingungen Glukose zu Laktat umwandeln können. Diese Fähigkeit wird durch die Wirkung von Antimycin A, das die oxidative Atmung verhindert, erheblich verstärkt. Im Gegensatz dazu produzierte Glucose in mikrodissezierten proximalen Tubuli von Ratten wenig Laktat, und Antimycin A konnte keinen erhöhten Laktatspiegel induzieren, was darauf hindeutet, dass gesunde proximale Tubuli nur eine begrenzte Fähigkeit haben, Glucose in Laktat umzuwandeln. So wird Glukose vom proximalen Tubulus durch Gluconeogenese produziert, während das distale Segment der Niereneinheit durch Glykolyse metabolisiert wird.

Abbildung 2. Glukosestoffwechsel und -produktion in den Nierentubuli. Glucose wird zu Glucose-6-phosphat verstoffwechselt, das in den Pentosephosphatweg gelangen oder zu Pyruvat verstoffwechselt werden kann (Glykolyse). Die für die Glykolyse notwendigen Schlüsselenzyme sind rot aufgeführt und werden überwiegend in den distalen Tubuli der Niere exprimiert. Pyruvat kann entweder in Laktat umgewandelt werden (anaerobe Glykolyse) oder in die Mitochondrien gelangen, wo es durch Pyruvatdehydrogenase (PDH) in Acetyl-CoA umgewandelt und durch den Tricarbonsäurezyklus (TCA) oxidiert wird. Mit der Gluconeogenese assoziierte Enzyme sind blau dargestellt und ihre Expression in der Niere ist auf proximale Tubuli beschränkt. Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), Pyruvatdehydrogenasekinase (PDK). Erstellt mit BioRender.com.

3. Aminosäurestoffwechsel

Fast 70 g freie Aminosäuren pro Tag werden vom Glomerulus gefiltert und ihre Rückresorption aus dem Lumen erfolgt hauptsächlich über den proximalen Tubulus. Aminosäuren werden durch Diffusion, erleichterte Diffusion und natriumabhängigen aktiven Transport in die Nierentubuli aufgenommen. Aminosäuretransporterproteine ​​werden am Bürstensaum des proximalen Tubuluslumens stark exprimiert, aber basolaterale Aminosäuretransporterproteine ​​reabsorbieren auch Aminosäuren für bestimmte Funktionen. Wie oben erwähnt, können einige dieser resorbierten Aminosäuren als Substrate für die Cycloisomerisierung dienen. Darüber hinaus können Aminosäuren in den TCA-Zyklus gelangen und an verschiedenen Stellen oxidiert werden. Auch verzweigtkettige Aminosäuren (BCAAs), bestehend aus Leucin, Valin und Isoleucin, sind wichtige Energielieferanten. BCAAs unterliegen einem anfänglichen Transaminase-Metabolismus durch die verzweigtkettige Aminotransferase (BCAT), um verzweigtkettige Ketosäuren zu bilden, die dann durch den Komplex der verzweigtkettigen Ketosäuredehydrogenase (BCKDH) oxidativ decarboxyliert werden. BCAA-Metaboliten treten als Acetyl-Coenzym a oder Succinyl in den TCA-Zyklus ein. BCAA-Metaboliten gelangen in Form von Acetyl-Coenzym a oder Succinyl-Coenzym a in den TCA-Zyklus, wo sie oxidiert werden. bCAT und BCKDH werden in der Niere exprimiert und sind dort aktiv, wo der oxidative Fluss von BCAA höher ist als in jedem anderen Gewebe außer Herz und braunem Fett. Es wird geschätzt, dass etwa 8-13 Prozent des menschlichen BCAA-Stoffwechsels in der Niere stattfindet.

Der Metabolismus bestimmter Aminosäuren erleichtert andere biologische Funktionen unabhängig von der Energieproduktion, beispielsweise die Rolle des Glutaminstoffwechsels bei der Säure-Basen-Homöostase. Glutamin kann vom proximalen Tubulus zu Glutamat metabolisiert werden, das wiederum in das TCA-Zyklus-Zwischenprodukt Ketoglutarat umgewandelt wird. Bei diesen Reaktionen entsteht auch Ammoniak, von dem ein Teil über den Natrium-Wasserstoff-Austauscher-3 (NHE3) in den Urin gelangt, und Bicarbonat, das über den basolateralen Natrium-gekoppelten Bicarbonat-Cotransporter, Isomer 1A (NBCe{{ 6}}A). Während einer Azidose wird der Metabolismus von Glutamin im proximalen Nierentubulus zur Produktion von Ammoniak und die Wiederverwertung von Bikarbonat hochreguliert, um die Aufrechterhaltung der Säure-Base-Homöostase zu unterstützen. Dies wird durch eine Hochregulierung der Glutaminase (das Enzym, das den Glutaminstoffwechsel katalysiert) und durch eine Erhöhung der Expression basolateraler Glutamintransporterproteine ​​erreicht, um die Aufnahme in den proximalen Tubulus zu erhöhen. Der Stoffwechsel anderer Aminosäuren trägt ebenfalls zur Ammoniakwirkung und zur Bikarbonat-Rückresorption bei, Glutamin ist jedoch die Hauptquelle.

Standardisierte Cistanche

Die Niere ist ein wichtiger Ort für den Stoffwechsel anderer Aminosäuren und spielt eine wichtige biologische Rolle. Citrullin wird von den Enterozyten des Dünndarms produziert, hauptsächlich von den Nieren absorbiert und zu Arginin verstoffwechselt. Arginin ist eine Vorstufe von Stickstoffmonoxid (NO), das für die Endothelfunktion und die Regulierung des Blutflusses sowie für andere Wirkungen (Immunantwort, Proteinsynthese) wichtig ist. Die Niere wandelt Phenylalanin auch über Phenylalaninhydroxylase in Tyrosin um, das sowohl in der Niere als auch in der Leber exprimiert wird. Tyrosin spielt eine wichtige Rolle bei der Produktion von Neurotransmittern und Schilddrüsenhormonen, und die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin ist bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium im Vergleich zu normaler Nierenfunktion um 50 Prozent reduziert. Dies sind nicht die einzigen Beispiele für die Bedeutung des renalen Aminosäurestoffwechsels, der von anderen ausführlicher untersucht wurde. Obwohl Glukose und Fettsäuren möglicherweise wichtigere Energiequellen für gesunde Nieren sind, spielt der renale Aminosäurestoffwechsel eine wesentliche Rolle bei der intraorganismischen Homöostase.

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