Teil Ⅲ Therapeutische anabole und antikatabole Vorteile natürlicher chinesischer Arzneimittel zur Behandlung von Osteoporose

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In-vivo-Studien mit Nagetiermodellen der postmenopausalen Östrogenmangel-induzierten Osteoporose haben dies gezeigtCistanches deserticola-Extrakt(CDE) könnte einen therapeutischen Nutzen für die Behandlung von Osteoporose bieten (Liang et al., 2011; Liang et al., 2013). Befunde weisen darauf hinCistanche Deserticola-Extraktkönnte die femorale BMD und BMC bei OVX-Ratten dosisabhängig verbessern und die biomechanischen Parameter der Femurbelastung und des automatischen Bruchs verbessern, einschließlich maximaler Belastung, maximaler Verschiebung und Stress (Liang et al., 2011). Im Vergleich zu OVX-Ratten,Cistanche Deserticola-Extrakt-behandelten Ratten zeigten biochemische Unterschiede, einschließlich verringerter Calcium-, Zink- und Kupferspiegel im Blut (Liang et al., 2011). Weitere In-vivo-Untersuchungen der molekularen Mechanismen hinter der Wirkung von CDE gegen Osteoporose weisen darauf hin, dass die Abschwächung der Knochendegeneration mit der Regulierung von Genen verbunden ist, die am Knochenstoffwechsel beteiligt sind, einschließlich Smad1, Smad5, TGF- 1 und TIEG1 (Liang et a., 2013). Darüber hinaus zeigt die In-vivo-Untersuchung der Wirkungen der CD-Verbindung Cistanosid auf OVX-Ratten dies anCistanche Deserticolakann sowohl osteogene als auch antiosteoklastische Eigenschaften haben (Xu et al., 2017). Zusätzlich zur Erhöhung der Knochenstärke, BMD und Verbesserung der trabekulären Mikrostruktur,Cistanosidkann auch die Aktivität von Knochenresorptionsmarkern wie TRAP, DPD und Cathepsin K verringern (Xu et al., 2017). Diese Wirkungen scheinen durch die Herunterregulierung des TNF-Rezeptor-assoziierten Faktors 6 (TRAF6) vermittelt zu werden, der stromabwärts sowohl die Inaktivierung von NF-κB zur Hemmung der Osteoklastenaktivität als auch die Stimulierung des osteogenen PI3K/Akt-Signalwegs vermittelt (Xu et a., 2017).

Epimedium brevicornum Maxim

Epimedium brevicornum Maxim (EBM, „Yin Yang Huo“) ist ein sehr beliebtes natürliches Medikament, das in der chinesischen Medizin seit Tausenden von Jahren traditionell zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Schwangerschaft und Gonadenfunktionsstörungen eingesetzt wird. Es könnte postmenopausale Symptome lindern und Osteoporose und andere Knochenschwunderkrankungen hemmen, während nur wenige hyperplastische Effekte auf die Gebärmutter gefunden wurden. Diese antiosteoporotischen Wirkungen können mit den östrogenen Eigenschaften der intrinsischen Phytoöstrogene, einschließlich einiger davon, zusammenhängenFlavonoide, Lignane, Sterole usw. (Wang et al., 2007; Xu et al., 2016). In der systempharmakologischen Studie gibt es 77 Komponenten in Epimedium, die die analoge Struktur zu Östrogen besitzen (Xu et al., 2016). Viele dieser phytoöstrogenen Verbindungen haben die vorteilhafte Wirkung, Osteoporose zu hemmen, einschließlich Icariin, Epimedin A, Epimedin B, Epimedin C, Akarizid II und Icariin, Epimedosid C, Baohuosid I, Baohuosid II usw. (Meng et al., 2005; Huang et al., 2007; Zhai et al., 2013; Liu et al., 2014b; Wang et al., 2016b; Liu et al., 2017b). Unter diesen Inhaltsstoffen ist Icariin die Hauptverbindung von Epimedium brevicornum Maxim. Nun gibt es viele Studien und Übersichten, die sich auf seine anabolen und antikatabolen Wirkungen konzentrieren. Bestimmte Studien fanden heraus, dass Icariin eine bessere antiosteoporotische Wirkung hat als andere Verbindungen (Ma et al., 2011; Wang et al., 2018). Dieser Übersichtsartikel würde die potenziellen Wirkungen von Icariin zur Behandlung von Osteoporose, vertreten durch Epimedium brevicornum Maxim, nachdrücklich vorstellen.

Flavonoid

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Icariin, ein prenyliertes Flavonolglykosid, war eine der wichtigsten wirksamen Verbindungen in Epimedium. Mit der Instinkt-Östrogen-Biosynthesewirkung (Yang et al., 2013) hatte es potenzielle osteogene und anti-osteoklastogene Wirkungen in vitro und in vivo und antiosteoporotische Wirkungen in klinischen Studien.

Jüngste In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Icariin die ALP-Aktivität, die osteogene Differenzierung und die Reifung und Mineralisierung von MSCs und Osteoblasten, einschließlich hFOB 1.19-Zellen, MC3T3-E1- und UMR 106-Zellen, verbessern kann (Chen et al., 2007b; Mok et al., 2010; Fan et al., 2011; Cao et al., 2012; Liang et al., 2012). Icariin könnte auch in Abwesenheit von Dexamethason eine ausgeprägte Fähigkeit haben, die Differenzierung von Osteoblasten zu fördern (Ma et al., 2013). Dementsprechend war die mRNA-Expression von Osteogenese-assoziierten Genen einschließlich COL1a2, OSX, RUNX-2, BMP-2, Smad4, Notch2 und das OPG/RANKL-Verhältnis signifikant erhöht (Xiao et al., 2005; Zhao et al., 2008; Hsieh et al., 2010; Ma et al., 2011; Bian et al., 2012; Cao et al., 2012; Liang et al., 2012; Li et al., 2013b). Zusätzliche Studien ergaben, dass die Behandlung mit Icariin die Aktivierung von ERK, JNK und p38-Kinase signifikant induzieren könnte und ihre jeweiligen Inhibitoren die durch Icariin stimulierten osteogenen Wirkungen dramatisch abschwächen würden. Ye et al. fanden heraus, dass die Depletion von TAZ (Transkriptionskoaktivator mit PDZ-Bindungsmotiv) die durch Icariin-Behandlung induzierte Förderung der Proliferation und osteogenen Differenzierung signifikant blockieren könnte (Ye et al., 2017). Diese Studien weisen auf die Beteiligung der Wnt/-catenin-BMP2-, Notch-, MAPK- und RhoA-TAZ-Signalwege an den osteogenen Wirkungen von Icariin hin (Song et al., 2013; Wu et al., 2015a; Ye et al., 2017 ). Außerdem wäre die Fähigkeit zur osteogenen Differenzierung von BMSCs aus OVX-Ratten im Vergleich zu der in der Scheinoperationsgruppe signifikant verringert. Während die Behandlung mit Icariin zum Schutz und zur Steigerung der osteogenen Differenzierung und Mineralisierung über den Östrogenweg wirken könnte (Luo et al., 2015). Icariin könnte auch den Zellzyklus von Osteoblasten schützen und ihre durch oxidativen Stress induzierte Apoptose unterdrücken. Es gab weniger Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies und Malondialdehyd und mehr Superoxid-Dismutase-Aktivität bei der Behandlung mit Icariin (Liu et al., 2012a). Daher könnte Icariin die potenzielle osteogene Differenzierung der Zellen unter hypoxischen Bedingungen mit den erhöhten Niveaus der RUNX-2-, OSX- und BMP-2-Genexpression und den Funktionen der ALP-Aktivität und mineralisierten Knötchen effektiv erhalten (Liu et al., 2012a).

Icariin stimulierte nicht nur die osteogene Differenzierung, sondern unterdrückte auch die Osteoklastogenese und hemmte die Knochenresorptionsaktivität in vivo. Es wurde festgestellt, dass Icariin die Proliferation und Differenzierung von hämatopoetischen Zellen, die sich in einer Konzentration von 10 mM zu Osteoklasten entwickeln könnten, wirksam kontrollieren kann. Mit der Icariin-Exposition schienen die TRAP-positiven mehrkernigen Zellen weniger zu sein. Die gebildeten Gruben der Knochenresorption wurden gehemmt und die Osteoklastogenese-assoziierte Expression der TRAP-, RANK- und CTR-Gene wurde durch Icariin kontrolliert (Chen et al., 2007a). Huang berichtete, dass Icariin die Knochenresorptionsfunktionen von Osteoklasten über die Beeinflussung von freiem Calcium im Zytosol, Aktinringe und Superoxidbildung unterdrücken könnte (Huang et al., 2007). Die positiven Aktivitäten von TRAcP und die durch LPS stimulierten Aktivitäten der Osteoklastenbildung und Knochenresorption wurden durch Icariin verringert. Dementsprechend wurden die Synthese von Cyclooxygenase-Typ -2, Prostaglandin E2, Hypoxie-induzierbarer Faktor -1 und die Aktivierung von p38 und JNK gehemmt (Hsieh et al., 2011). Darüber hinaus könnte Icariin die durch Ti-Partikel stimulierte Zunahme der RNA-Expression von RANKL, CTSK, TRAcP und MMP9 in RAW264.7-Zellen hemmen. Die Expression von IL-1 und TNF- wurde erhöht, induziert durch Ti-Partikel von RAW264.7-Zellen wurden ebenfalls gehemmt (Cui et al., 2014). Diese Experimente zeigen die potentiellen Hemmwirkungen von Icariin auf die Verhinderung von entzündlichen Knochenschwunderkrankungen.

In-vivo-Studien mit OVX-Ratten, dieFlavonoideDie Behandlung mit Epimedium Brevicornum konnte den Osteocalcinspiegel im Serum erhöhen und das TRAcP im Vergleich zu unbehandelten Ratten verringern. Das Mikro-CT-Ergebnis zeigte, dass die Parameter BMD, BV/TV, Conn.D und andere ähnliche Indikatoren inFlavonoide-behandelten OVX-Ratten ging es offensichtlich besser. Die knochenhistomorphometrischen Parameter von OS/BS, MAR und BFR/BS wurden verbessert. Bei mechanischen Tests würde das OVX die Reduzierung der Bruchkraft bewirken. Es wurde jedoch wirksam durch gehemmtFlavonoideBehandlung. Während des Behandlungsverlaufs wurde keine Zunahme des Uterusgewichts festgestellt (Zhang et al., 2006; Peng et al., 2009; Liang et al., 2012). In-vivo-Experimente mit C57BL/6-Mäusen ergaben, dass Icariin eine verringerte BMD und Knochenstärke im Oberschenkelknochen durch Östrogenmangel nach einer Ovariektomie verhindern konnte (Mok et al., 2010). Das Verhältnis der OPG/RANKL-Expression in der Tibia wurde verbessert (Mok et al., 2010). Im OVX-Rattenexperiment verstärkten oral behandelte Ratten mit Icariin in einer Konzentration von 125 mg/kg Körpergewicht die Aktivität der Knochenmineralisierung und -bildung, wodurch höhere BMD, biomechanische und histopathologische Parameter erzielt wurden. Und die verringerten Konzentrationen von Ca2 plus , P und E2 im Serum wurden verhindert (Nian et al., 2009). In der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose (GIOP)-Modellstudie schwächte Icariin die Knochenverschlechterungen, weniger BMD, Hypokalzämie und Hyperkalziurie der Glukokortikoid-positiven Gruppe signifikant ab. Das Knochenbildungsniveau von ALP, Calcium, OCN und Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23 im Serum war erhöht. Die Knochenresorptionsmarker von carboxyterminalen Kollagenvernetzungen, C-terminalem Telopeptid von Typ-I-Kollagen und TRAP waren reduziert (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Die antiosteoporotischen Wirkungen von Icariin wirken möglicherweise über die Beteiligung der integrierten Signalwege ERK, PI3K/Akt/GSK3b/-catenin (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Liuet al. stellten fest, dass Icariin über die Hemmung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) und der Notch2-mRNA-Expression positive Auswirkungen auf osteoporotische Ratten hatte (Liu et al., 2017a). Und Ma et al. fanden heraus, dass Icariin ein therapeutisches Medikament zu sein scheint, um den Glucocorticoid-induzierten Knochenverlust über die Aktivierung der durch Mikro-RNA -186- vermittelten Unterdrückung von Cathepsin K zu bewältigen (Ma et al., 2018). Darüber hinaus könnte Icariin die partikelinduzierte Knochenresorption durch Unterdrückung der Osteoklastenbildung signifikant reduzieren (Shao et al., 2015). Die orale Verabreichung von Icariin verbesserte die Fähigkeit zur Knochenbildung mit höherer BMD im regenerierten Knochenbereich während der Distraktionsosteogenese des Unterkiefers, was darauf hindeutet, dass Icariin ein potenzielles Medikament sein könnte, das den Verlauf verkürzen und die Aktivität der Distraktionsosteogenese verbessern könnte (Wei R. et a., 2011).

In der Klinik zeigte eine doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie, dass dieFlavonoideBehandlung (mit den Verbindungen von Icariin, Daidzein und Genistein in Epimedium) besaß die vorteilhafte Fähigkeit, schweren Knochenschwund bei postmenopausalen Frauen zu hemmen. Die BMD konnte mit Behandlung nach 12 und 24 Monaten aufrechterhalten werden. Es wurden jedoch keine signifikanten Veränderungen im Serumöstradiol oder Uterusgewebe gefunden, was auf die Sicherheit des Endometriums während der Anwendung hinweist (Zhang et al., 2007a).

Daher könnte Icariin als Hauptbestandteil von E. brevicornum als potenziell nützliches Medikament wirken, um das Ungleichgewicht des Knochenstoffwechsels zu beeinflussen, indem es die Osteogenese erhöht und die Knochenresorption hemmt. Noch wichtiger ist, trotz der geringen Anzahl von klinischen Studien mit Verbindungen der chinesischen Medizin und drei Arten vonFlavonoidein der mit Epimedium behandelten Gruppe hat es die antiosteoporotischen Wirkungen von Epimedium Brevicornum Maxim klinisch wirksam gezeigt. Zahlreiche Studien in dieser Übersichtsarbeit, die auf Osteoporose-Tiermodellen, Osteoblasten und Osteoklastenzellen basieren, haben die potenziellen Wirkungen und Mechanismen, durch die Icariin den Knochenstoffwechsel zur Behandlung von Osteoporose reguliert, zutiefst und konsistent bestätigt. Darüber hinaus ist eine qualitativ hochwertige klinische Forschung erforderlich, um die antiosteoporotischen Wirkungen der Einzelverbindung zu testen und ihre repräsentativen Wirkungen zu vergleichen.

Pueraria montana (Lour.) Merr

Das chinesische Kraut Pueraria Montana (Lour.) Merr. (PM, "Ge Gen") wurde in China und anderen asiatischen Ländern seit der Antike für die tägliche Ernährung und Medizin verwendet. Als klassisches und antioxidatives Mittel zeigte es in jüngerer Zeit Vorteile bei der Behandlung von Angina pectoris und Bluthochdruck (Yang et al., 2010b; Tan et al., 2017), der neurologischen Gesundheit (Gao et al., 2009) und des Blutzuckers Homöostase (Prasain et al., 2012) und Knochenstoffwechsel (Manonai et al., 2008).

Puerarin ist eine aktive und berühmte Isoflavonverbindung, die aus der klassischen chinesischen Medizin P. Montana extrahiert wird. Die Puerarin-Behandlung mit intragastrischer Verabreichung schützte vor den verringerten BMD- und BMC-Spiegeln, und die schlechte Struktur des trabekulären Femurknochens bei ovariektomierten Ratten wurde verbessert (Wang et al., 2012a). In der In-vivo-Studie mit dem orchidektomierten (ORX) osteoporotischen Modell war die BMD des Femurs signifikant verringert. Die PM-Behandlung der Nahrungsaufnahme verringerte effektiv die beeinträchtigte BMD, und die Analyse der femoralen Metaphyse zeigte, dass PM die BV/TV-Spiegel und die Trabekelzahl signifikant verringerte. Und die Verbesserung der Trabekeltrennung bei ORX-Mäusen wurde wiederhergestellt (Wang et al., 2005; Yuan et al., 2016). Im Experiment mit natürlichen menopausalen Affen konnte die Behandlung mit 1000 mg/kg Körpergewicht Puerarin-Pulver über 16 Monate den Verlust an kortikalem Knochen signifikant lindern. Und die Knochenumsatzspiegel von Serum-ALP und Osteocalcin waren verringert (Kittivanichkul et al., 2016). Puerarin 6''-O-Xylosid (PXY), eines der wichtigsten Isoflavone von P. Montana, hatte die vorteilhafte Wirkung, die Calcium-, Phosphor-, ALP-Aktivität und OPG-Spiegel zu verbessern, die nach einer OVX-Operation bei ICR-Mäusen verringert worden waren Serum. Das zerstörerische Knochengewebe des Oberschenkelknochens, die vergrößerte Knochenmarkhöhle und der spärliche Trabekelknochen, wurden durch die PXY-Behandlung gelindert. Dementsprechend verbesserte PXY effektiv die Proliferation von Osteoblasten über die Verbesserung der Expression des OPG/RANKL-Verhältnisses (Li et al., 2016b).

In der Vitro-Studie konnte Puerarin die Proliferation und Differenzierung von Osteoblastenzellen stimulieren und verbessern (Wang et al., 2013a; Wang et al., 2014). Die Stimulation von Osteoprotegerin und die Hemmung der RANKL- und Interleukin-6-Produktion kann über den klassischen Östrogen-Response-Element (ERE)-Weg in MG-63-Zellen wirken (Wang et al., 2014). Und die Expression von OPG-mRNA wurde durch Puerarin in MC3T3-E1-Osteoblastenzellen erhöht (Yuan et al., 2016). Puerarin in einer Dosis von 2,5-100 µM würde das Wachstum menschlicher BMSCs konzentrationsabhängig steigern (Lv et al., 2015). Die osteoblastische Reifung würde durch die erhöhte ALP-Aktivität sowie die Bildung mineralisierter Knötchen durch Puerarin stimuliert (Wang et al., 2012a; Lv et al., 2015; Zeng et al., 2018). Die Signalwege von klassischem ER, MAPK und Wnt/-catenin waren an den durch die Puerarin-Behandlung stimulierten Osteogenese- und Knochenbildungseffekten beteiligt (Wang et al., 2012a). Lv, et al. fanden heraus, dass die Osteogenese-Marker-Expressionen von Runx2, Osterix und Osteocalcin durch die erhöhte Stickoxidproduktion und den Gehalt an zyklischem Guanosinmonophosphat in hBMSCs verstärkt wurden (Lv et al., 2015). Und Zeng et al. berichteten, dass die Expression des transienten Rezeptorpotentials Melastatin 3 (TRPM3) und miR-204 verringert und die Aktivierung von Runx2 nach Puerarin-Behandlung in MC3T3-E1-Osteoblastenzellen gefördert wurde (Zeng et al., 2018). Darüber hinaus wirkte Puerarin der durch Cisplatin oder unter serumfreien Bedingungen induzierten Apoptose menschlicher Osteoblastenzellen entgegen. Die Expression von Bcl-xL und Bcl-2 wurde hochreguliert und Bax hat durch die Aktivierung der MEK/ERK- und PI3K/Akt-Signalgebung abgenommen (Liu et al., 2013; Wang et al., 2013a).

PM könnte auch die Bildung von Osteoklasten in vitro hemmen. Pueraria-Montana-Extrakt (PME) könnte dosisabhängig die Differenzierung und Bildung von Osteoklasten aus den Vorläuferzellen hemmen. Konsequenterweise wurde die Expression von Osteoklasten-Differenzierungsmarkern, einschließlich c-Fos- und NFATc1-Genen, herunterreguliert (Park et al., 2017). Die durch RANKL induzierte MAPK-Aktivität wurde auch durch die PME-Behandlung wirksam gehemmt (Park et al., 2017). Im vitro-Experiment mit RAW 264.7-Zellen reduzierte PM die durch die Stimulation von RANKL induzierte Bildung von TRAP-positiven Zellen. Entsprechend wurde die mRNA-Expression von RANKL gehemmt (Yuan et al., 2016)

Diese Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass P. Montana sowohl als wirksame Promotoren der Osteogenese als auch als Inhibitor der RANKL-induzierten Osteoklastogenese wirken könnte, und es scheint, dass die Isoflavonverbindungen von Puerarin und PXY die Osteogenesefähigkeit in den In-vivo- und In-vitro-Studien stark fördern. Sogar Pueraria Montana könnte ein potenzielles therapeutisches Mittel zur Behandlung von Knochenschwunderkrankungen sein, während die definitiven Extrakte von PM zur Hemmung der Osteoklastogenese noch nicht gut bekannt und untersucht waren. Weitere Forschung ist notwendig, um die bioaktiven Verbindungen von CM zu charakterisieren, die antikatabole oder anabole Vorteile für die Behandlung von Osteoporose haben, und ihre molekularen Mechanismen, die die antiosteoporotischen Wirkungen liefern.

Salvia Miltiorrhiza Bunge

Salvia miltiorrhiza Bunge (SMB, „Dan Shen“) wird in großem Umfang und klassisch in der klinischen Praxis und in Studien zur Behandlung und Vorbeugung von Gefäßerkrankungen in Leber und Herz sowie häufig zur Behandlung von Traumata, Wunden und Frakturen und zur Korrektur von Blut verwendet Stasis in der TCM wegen seiner antioxidativen Eigenschaften (Chen et al., 2017b; Zhang et al., 2017a; Chen et al., 2019b). Die Anwendung von Salvianolat, Salvianolsäure B zur Behandlung von Osteoporose wurde eingehend untersucht (Guo et al., 2014).

Salvianolat könnte den Knochenstoffwechsel bei mit Glucocorticoid behandelten Mäusen kontrollieren, die zu Lupus neigen. Lupus-Mäuse haben normalerweise einen deutlichen Knochenverlust und -abbau aufgrund eines Ungleichgewichts von Knochenbildung und -resorption. Eine Glucocorticoid-Behandlung würde ihre Knochenbildung stark hemmen. Nach der Behandlung erhöhte Salvianolat die trabekulären Qualitäten von BV/TV, Conn.D und Tb. Th, und verringerte die SMI-Zahl sowohl bei den unbehandelten als auch bei den GC-behandelten Lupusmäusen. Die mechanischen Parameter der Knochenbruchlast, der Strecklast und der Steifigkeit bei behandelten Lupus-Mäusen wurden signifikant verbessert (Liu et al., 2016). Entsprechend wurde der Knochenresorptionsmarker des Serum-TRAcP herunterreguliert und der OPG-Spiegel erhöht. Die Expression von RANKL, IL-6, ROS und PPAR wurde gehemmt, während die Runx2-Expression in den Mäusen erhöht war. Diese Ergebnisse zeigten, dass die Salvianolat-Behandlung den Knochenstoffwechsel signifikant beeinflusste, um den Knochenverlust bei Lupus-Mäusen zu hemmen (Liu et al., 2016). Die Verbindung von Salvianolsäure B könnte eine Glucocorticoid-induzierte verringerte BMD, Knochenfestigkeit und ernsthafte Architektur verhindern und die Knochenbildungsrate und die lokale Mikrozirkulation mit mehr Kapillardilatation effektiv verbessern (Cui et al., 2012).

Es gibt viele Verbindungen in S. miltiorrhiza mit proosteogenetischen Fähigkeiten, einschließlich Wasserlösung, Salviansäure A, Salvianolsäure B, Tanshinol und Tanshinon IIA. Die Wasserlösung von Salvia miltiorrhiza verbesserte den Knochenumbau, indem sie die Genexpression von ALP, OCN und OPG verstärkte (Chin et al., 2011). Salvianolsäure A schützte den Knochenstoffwechsel vor ernsthafter Beeinträchtigung durch die Stimulierung der Osteogenese und die durch Prednison induzierte Unterdrückung der Adipogenese (Cui et al., 2009). Es wurde berichtet, dass Salvianolsäure B das Potenzial hat, die ALP-Aktivität von Osteoblastenzellen zu stimulieren (Liu et al., 2007). Es könnte auch die BMSC-Differenzierung schützen und die Osteoblasten-Aktivitäten über die Erhöhung der Runx2-mRNA-Expression sogar bei Glucocorticoid-Exposition erhöhen. Die Glucocorticoid-assoziierte adipogene Differenzierung wurde durch die Regulation der PPAR-mRNA-Expression verringert (Cui et al., 2012). In der Vivo-Studie mit Ratten-Tibia-Frakturmodell konnte Salvianolsäure B die Frakturheilung im Frühstadium beschleunigen, da das Kalluswachstum im gebrochenen Knochen in der mit Salvianolsäure B behandelten Gruppe signifikant größer war. Und der Serum-ALP-Spiegel der Frakturratten war in den Wochen 1 und 3 nach der Fraktur erhöht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Salvianolsäure B ein potenzieller Kandidat zur Behandlung von Knochenbrüchen und Osteoporose ist, indem sie die Auswirkungen auf die Knochenbildung fördert (He und Shen, 2014). In einem anderen Experiment mit Zebrafischen in vivo hatte die Exposition gegenüber Dexamethason eine Reihe schwerwiegender Beeinträchtigungen der Knochenbildung, der Knochenmasse und der Osteoblasten-spezifischen Gene. Während Tanshinol über die Hemmung von oxidativem Stress die Knochenbildung und Knochenmasse schützend förderte und die Osteoblasten-spezifische Genexpression von Runx2 stimulierte, wurden Osteocalcin, ALP und Osterix stimuliert (Luo et al., 2016). Darüber hinaus blockierte Tanshinone IIA die durch Glukokortikoide induzierte Apoptose von Osteoblasten über die Hemmung der von Nox4- abgeleiteten Aktivitäten der überexprimierten reaktiven Sauerstoffspezies (Li et al., 2015a). Und Tanshinone IIA verstärkte die Differenzierung von C2C12-Zellen zu Osteoblasten durch Aktivierung der Signalwege von p38, BMP2/Smad und Runx2 (Kim und Kim, 2010). Es könnte auch die osteogene Differenzierung menschlicher parodontaler Stammzellen verbessern, indem es die Aktivierung von ERK und Runx2 verstärkt (Liu et al., 2019).

In der In-vivo-Studie wurden nach 14-wöchiger Behandlung mit SMB in einer Konzentration von 5 g/kg die unausgeglichenen Spiegel von ALP, OPG, TRAcP und RANKL im Serum von OVX-Ratten abgeschwächt. Die verringerte BMD und Knochenfestigkeit wurden gehemmt und die beeinträchtigten Knochenmikrostrukturen wurden verbessert. Darüber hinaus wurde die verringerte Expression von p-LRP6, IGF-1, ALP und OPG verstärkt. Während die erhöhte Expression von RANKL und CTSK in den Schien- und Oberschenkelknochen von OVX-Ratten durch die SMB-Behandlung wirksam gehemmt wurde (Liu et al., 2018). Tanshinon VI, extrahiert aus der Wurzel von S. miltiorrhiza, könnte die Differenzierung von Osteoklasten und die Knochenresorption stark hemmen, indem es die Bildung des Aktinrings stört. Tanshinon VI scheint die Differenzierung von Osteoklasten durch die Herunterregulierung der RANKL-Expression zu verhindern (Nicolin et al., 2010). Kwaket al. berichteten, dass Tanshinone IIA die Osteoklasten-Differenzierung von den Vorläufern über die Herunterregulierung von RANKL-induzierten hohen c-Fos- und NFATc1-Spiegeln hemmte (Kwak et al., 2006). Darüber hinaus hatten im Screening-Experiment mit natürlichen Wirkstoffen vielleicht Tanshinon 1, Cryptotanshinon und 15, 16- Dihydrotanshinon I, Diterpenoide und andere unbekannte Verbindungen eine synergistische Wirkung mit Tanshinon, indem sie die Anti-Osteoklastogenese-Wirkung besitzen, indem sie die Bildung und Funktion von TRAP reduzieren -positive multinukleäre Osteoklasten (Lee et al., 2005; Kim et al., 2008).

Diese Studien unterstreichen die antiosteoporotischen Wirkungen von S. miltiorrhiza in vivo und in vitro. Die meisten Verbindungen von S. miltiorrhiza, einschließlich Salvianolat, Salviansäure A, Salvianolsäure B, Tanshinol und Tanshinon IIA usw., haben potenzielle Anti-Osteoporose-Wirkungen, indem sie die Knochenbildung durch erhöhte Expression von Genen und Proteinen fördern, die mit der Osteogenese in Verbindung stehen, und so weiter Verringerung der knochenresorptiven Osteoklastogenese durch Hemmung der Aktivität reaktiver Sauerstoffspezies. Verbindungen in der Forschung von Kim et al. haben auch antiosteoklastogene Wirkungen, die nicht weiter untersucht werden. Weitere Forschung ist erforderlich, um das Kraut und seine wirksamen Verbindungen zur Bekämpfung von Osteoporose in klinischen Studien nachzuweisen, einschließlich ihrer Anwendungsweise und Wirkungsmechanismen.

DISKUSSION

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass osteoporotische Frakturen mit der zunehmend alternden Bevölkerung weltweit zu einem wichtigen gesundheitlichen und sozialen Problem geworden sind. Die Nebenwirkungen, die durch die Hormontherapie und Alendronat-Antiosteoporosemittel verursacht werden, haben Forscher dazu veranlasst, natürliche therapeutische Verbindungen zu untersuchen, die für die Behandlung von Osteoporose wirksam und sicher sein können und weniger nachteilige Nebenwirkungen aufweisen.

Die Pathophysiologie der Osteoporose ist in Bezug auf Auftreten, Entwicklung und Progression kompliziert, einschließlich viel zahlreicherer Mechanismen des mechanistischen/Säugetier-Ziels von Rapamycin (mTOR), der Autophagie und der beteiligten Notch (Shen et al., 2016; Zanotti et al., 2018; Hiraiwa et al., 2019), mit Ausnahme der oben diskutierten RANKL-, MAPK-, Wnt- und Smad-Signalwege. Natürliche chinesische Medizin kann Verbindungen enthalten, die bei der Behandlung von Osteoporose wirksam sind, und diese Übersicht dokumentiert aktuelle Erkenntnisse zu ihren potenziellen biopharmakologischen Wirkungen und möglichen Wirkungsmechanismen. Eine Zusammenfassung der In-vivo- und In-vitro-Antiosteoporose-Wirkungen der in diesem Artikel besprochenen natürlichen Kräuter ist in Tabelle 1 bzw. Tabelle 2 dargestellt. Die natürliche chinesische Medizin scheint die Knochenbildungsaktivität zu fördern, einschließlich der Osteogenese von MSCs und Osteoblasten. Einige Arzneimittel könnten sie vor oxidativen Schäden aufgrund der ROS-Aktivität schützen. Darüber hinaus kann die Knochenresorptionsaktivität von Osteoklasten durch bestimmte pflanzliche Verbindungen erheblich gehemmt werden, wodurch möglicherweise das Ungleichgewicht zwischen Knochenbildung durch Osteoblasten und Knochenresorption durch Osteoklasten gemildert wird. Abbildung 3 fasst die Signalwege zusammen, die die antiosteoporotischen Wirkungen des in diesem Artikel besprochenen Naturheilmittels zu vermitteln scheinen.

Die natürlichen chinesischen Arzneimittel in dieser Übersicht sind klassische und knochenspezifische Arzneimittel. Wie wir wissen, sind klinische Erfahrungen für die chinesische Medizin sehr wichtig. Chinesische Arzneimittel wurden entsprechend den reichen Praktiken und Erfahrungen in der Klinik und den Theorien der chinesischen Medizin in verschiedene Kategorien mit speziellen Funktionen eingeteilt. Einige von ihnen waren die klassischen und knochenspezifischen Medikamente zur Behandlung von Skelettbrüchen und Knochenschwunderkrankungen wegen ihrer wohltuenden Verbesserung der Knochenbildung. Die meisten von ihnen haben die Wirkung und Funktion, das „Yang“ in der traditionellen chinesischen Medizin zu tonisieren, was eine Verbesserung der Knochenentwicklung und des Stoffwechsels bewirkt. „Yang-tonisierende“ Arzneimittel sind die beliebtesten und klassischsten natürlichen Arzneimittel zur Behandlung von Osteoporose in der chinesischen Medizin (Ju et al., 2014; Li et al., 2015b). Darüber hinaus sind alle gründlich untersucht und besitzen sowohl anabole als auch antikatabole Wirkungen. Sie haben potenzielle Auswirkungen auf die Knochenbildung, indem sie die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten und BMSCs fördern, die Aktivität von ALP und die Bildung von Mineralisierungen verbessern. Einige von ihnen könnten Osteoblasten und BMSCs vor Apoptose schützen, die durch oxidativen Stress induziert wird (Liu et al., 2013). Während die Osteoklastogenese- und Knochenresorptionsfunktion von Osteoklasten durch die Behandlung mit diesen Arzneimitteln gehemmt wurde (Wang et al., 2014). Interessanterweise haben sie phytoöstrogene oder phytoandrogene Wirkungen, die als natürliche und potenzielle Alternativen für Hormonersatzbehandlungen oder Alendronattherapien dienen könnten, um Knochenschwund signifikant zu hemmen und die Skelettentwicklung von Patienten mit Osteoporose zu verbessern. Es wurde berichtet, dass Testosteron eine wichtige grundlegende und klinische Rolle bei der Homöostase des Skelettgewebes spielt (Ebeling, 2010). In-vivo-Studien zeigten, dass der Androgenmangel bei älteren männlichen Ratten zu einer signifikanten Zunahme der Osteopenie führen würde (Erben et al., 2000). Klinisch kann eine durch Androgenmangel induzierte testikuläre Fehlfunktion bei alten Männern Osteoporose mit zunehmender Knochenresorption verursachen (Foresta et al., 1984). Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass diese knochenspezifischen Medikamente Phytoöstrogene enthalten (Edouard et al., 2014), die als natürliche und potenzielle Alternative zur Testosteronersatztherapie (TRT) fungieren könnten. Sie könnten den Testosteronspiegel im Serum effektiv wiederherstellen und somit die Knochengesundheit und körperliche Verfassung der Patienten signifikant verbessern (George und Henkel, 2014). Einige Studien fanden heraus, dass die Verbindungen dieser klassischen Medikamente möglicherweise auch phytoöstrogene Wirkungen besitzen (Jiao et al., 2009; Ma et al., 2011; Zhang et al., 2016b), da sie eine ähnliche Struktur der Östrogenkonformation und Bindungsfähigkeit aufweisen Östrogenrezeptoren. Daher können sie den Knochenumbau über den Östrogenrezeptorweg regulieren (Wiseman, 2000). Noch wichtiger ist, dass die Anwendung dieser Medikamente, die Phytoöstrogen- und Phytoöstrogen-Wirkungen aufweisen, keine offensichtlichen oder schädlichen Nebenwirkungen zu verursachen scheint, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Prostatakrebs und Brustkrebs, die durch die langfristige und hochdosierte Verwendung von Testosteron induziert werden könnten oder Östrogenersatztherapie (Wiseman, 2000).

Die Entstehung von Osteoporose ist jedoch bei postmenopausalen Frauen, älteren Männern, Patienten mit Glukokortikoidübergebrauch und anderen Patienten mit Stoffwechselerkrankungen sehr komplex. Die Wirkungsmechanismen natürlicher chinesischer Arzneimittel, die zur Behandlung von Osteoporose wirksam sind, sind noch nicht gut untersucht, was auf die Notwendigkeit weiterer Studien hinweist (Ju et al., 2014). Außerdem ist bei großen Dosierungen oder Langzeitanwendung Vorsicht geboten, und bestimmte Methoden sollten beachtet werden. Weitere Forschung zur Isolierung und Charakterisierung der bioaktiven antiosteoporotischen Verbindungen aus den klassischen und knochenspezifischen Arzneimitteln ist notwendig, um Verbindungen für die pharmakologische Verwendung umfassend zu profilieren, insbesondere ihre Sicherheit, Wirksamkeit und potenziellen chemischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Studien zur Bestimmung der speziellen und zielgerichteten zellulären und molekularen Mechanismen natürlicher Wirkstoffe der chinesischen Medizin sind erforderlich, um ihre potenzielle Anwendung für die Behandlung von Osteoporose als wirksame, sichere Alternative zu primären therapeutischen Strategien oder in Kombination mit aktuellen primären pharmakologischen Behandlungen zu entwickeln. Darüber hinaus haben nur wenige qualitativ hochwertige klinische Studien die Antiosteoporose-Wirkungen von strukturbekannten Verbindungen dokumentiert, z. B. von Epimedium abgeleitetem PhytoöstrogenFlavonoidewurden in einer klinischen Studie zur Behandlung und Hemmung von Osteoporose und Knochenschwund bei postmenopausalen Frauen eingesetzt (Zhang et al., 2007a). Aufgrund des Potenzials für unbekannte Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Arzneimitteln und unspezifischen Verbindungen in diesem Arzneimittel gibt es noch einige Einschränkungen und Mängel dieser klinischen Arzneimittelergebnisse, die zusammen mit kombinierten Arzneimitteln in traditionellen Formeln untersucht werden (Wei H. et al., 2011 ; Wei R. et al., 2011; Shi et al., 2012). Daher werden in Zukunft mehr hochwertige klinische Studien mit natürlichen chinesischen Arzneimitteln benötigt, die anabole und antikatabole Wirkungen besitzen.

FAZIT

Jüngste In-vivo- und In-vitro-Ergebnisse deuten darauf hin, dass die natürliche chinesische Medizin potenzielle therapeutische Vorteile für die Behandlung von Osteoporose bieten kann. Weitere Forschung ist notwendig, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Spezifität der Verbindungen in chinesischen Arzneimitteln zu gewährleisten und ihr therapeutisches Potenzial zu entwickeln. Es ist mehr qualitativ hochwertige klinische Forschung mit diesen natürlichen Arzneimitteln erforderlich, um dem Kandidaten mehr Beweise für eine vorteilhafte und sicherere antiosteoporotische Anwendung zu liefern.

AUTORENBEITRÄGE

JH, XL und ZW haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen. JH und XL konzipierten die Idee und schrieben das Manuskript. ZW, SB und KC halfen bei der Änderung der Sprache und der Revision. ZX sammelte die Literatur. JX, DL und SW halfen bei der Überwachung der Forschung und trugen zum endgültigen Entwurf des Papiers bei. Wir danken JZ, SC, YH und JC für die Hilfe bei dieser Bewertung. Alle Autoren überprüften und genehmigten das endgültige Manuskript.

FINANZIERUNG

Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation of China (Nr. 81673992), National Natural Science Foundation of China Youth Fund (Nr. 81904091) und Fundamental Research Funds for the Central Universities (Nr. 21619307) unterstützt.