Teil drei: Funktionsstörung der Endothelzellen und erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

2. Oxidativer Stress

Unter oxidativem Stress versteht man das Ungleichgewicht zwischen Prooxidantien und Antioxidantien. Ein Anstieg der Prooxidantien und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und reaktiver Stickstoffspezies beeinträchtigen den Stoffwechsel der Zellen und können schwere Zellschäden und Apoptose auslösen.122 Dies kann durch eine mitochondriale Dysfunktion verursacht werden, die zu erhöhten Superoxidspiegeln und erhöhter Aktivität führt von NOX (NADPH-Oxidase), was zu erhöhten Wasserstoffperoxidwerten führt, sowie durch eNOS-Entkopplung, was zur Produktion von Peroxynitrit führt.122

Im Gefäßsystem trägt NOX maßgeblich zur Bildung von ROS bei.123 Von den 7 NOX-Isoformen exprimieren Endothelzellen 4: NOX-1 (NADPH-Oxidase 1), NOX-2, NOX{{6 }} und NOX-5, wobei NOX-4 der am häufigsten exprimierte Subtyp in Endothelzellen ist.123,124 Insbesondere NOX-2 und NOX-4 sind häufig mit der Initiierung und verknüpft Fortschreiten kardiovaskulärer Komplikationen.124 Eine erweiterte NOX-Aktivierung, z. B. durch Stimulation durch Entzündungsmediatoren wie TNF-, erhöht die ROS-Produktion in Endothelzellen und vermittelt dadurch die NF-κB-Signalisierung, verstärkt Gefäßentzündungen und löst einen Teufelskreis aus Entzündungen und oxidativem Stress aus.125,126 Darüber hinaus wurde beschrieben, dass eine Reihe urämischer Toxine Entzündungen und eine verlängerte NOX-Aktivierung auslösen, was zu oxidativem Stress in Endothelzellen führt.127 Für einen ausführlichen Überblick über die verschiedenen NOX-Isoformen bei CVD verweisen wir auf eine detaillierte Übersicht von Zhang et al. 128

Kürzlich wurde die ROS-induzierte ROS-Freisetzung, eine Form der intrazellulären Kommunikation zwischen ROS, die von NOX-Enzymen und Mitochondrien stammen, als Feedforward-Mechanismus zur Aufrechterhaltung und Verstärkung der ROS-Signalisierung vorgestellt.123 Im Zusammenhang mit CNI mit erhöhten systemischen AGE-Spiegeln Endothelzellen stimuliert mit AGEs zeigten erhöhte Werte von NOX-2, zytosolischen und mitochondrialen ROS, aber verringerte Werte von mitochondrialem Sirtuin-3, wobei die Analyse der Sirtuin-3-Blockade auf eine Rolle mitochondrialer ROS bei der zytoplasmatischen ROS-Produktion schließen lässt .129

Darüber hinaus wird die Entkopplung von eNOS durch CKD-vermittelte posttranslationale Modifikationen von LDL (Lipoprotein niedriger Dichte) und HDL (Lipoprotein hoher Dichte) induziert, was zu einer erhöhten endothelialen ROS-Produktion führt130–132 (posttranslationale Modifikationen werden weiter unten ausführlicher beschrieben). Schließlich könnte eine Verringerung der antioxidativen Mechanismen das allgemeine oxidative Stressniveau erhöhen. Beispielsweise zeigen Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung eine Verringerung des NRF-2 (Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor-2), einem zellulären Schutz vor oxidativem Stress.133,134 Induzierung des NRF{{10} }-Signalweg in Endothelzellen könnte daher ein neuartiger therapeutischer Ansatz zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wie Atherosklerose sein, indem er das Endothel vor oxidativen Schäden schützt, wie in.135 gezeigt

Aufgrund dieser Störungen des pro-/antioxidativen Gleichgewichts auch im Zusammenhang mit CNI wird angenommen, dass oxidativer Stress einen wichtigen Beitrag zur kardiovaskulären Morbidität in der Allgemeinbevölkerung sowie bei CNI-Patienten leistet.122,136

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3. Urämische Toxine

Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >140 solcher gelöster Stoffe wurden identifiziert.137 Insgesamt löst das urämische Milieu proinflammatorische Effekte (z. B. VCAM-1- und CC-Motiv-Chemokin-Ligand-2-Expression), NOX-Expression und ROS-Produktion sowie eine verringerte antioxidative Enzymaktivität aus Endothelzellen, wie bei der Inkubation von Endothelzellen mit urämischem Serum in vitro gezeigt wurde (Tabelle 2).127,145 Darüber hinaus reduziert urämisches Serum, das von Patienten mit CKD gesammelt wurde, mit zunehmendem CKD-Stadium allmählich die Höhe der endothelialen Glykokalyx und erhöht auch die Steifheit der Glykokalyx ab dem aktinreichen Kortex unterhalb der Plasmamembran in vitro. Dem sowie der durch urämisches Serum induzierten Verringerung der eNOS- und NO-Produktion in vitro könnte durch die Blockierung der Mineralocorticoid-Rezeptoren und des epithelialen Na-Plus-Kanals als nachgeschaltetes Ziel entgegengewirkt werden.146

In der jüngsten systematischen Übersicht von Harlacher et al.127 wurden bekannte urämische Toxine mit schädlichen Auswirkungen auf das Endothel ausführlich beschrieben. Dabei zeigte sich, dass urämische Toxine wie p-Kresylsulfat, Indoxylsulfat, Cyanat, AGEs, asymmetrisches Dimethylarginin und Harnsäure oxidativen Stress (ROS-Produktion, NOX-Aktivierung) und Entzündungen induzieren und die Adhäsion entzündlicher Leukozyten am Endothel fördern.127,145 Darüber hinaus Eine Untergruppe dieser urämischen Toxine verringert die Proliferationsfähigkeit von Endothelzellen und kann den Zelltod auslösen. Außerdem verstärkt Cyanat die prothrombotischen Wirkungen des Endothels, indem es die Expression von TF und PAI auslöst-1.127 Als zugrunde liegende Mechanismen aktivieren diese urämischen Toxine MAPK [Mitogen-aktivierte Proteinkinase]/NF-κB, RAGE, CREB ( cAMP-Antwortelement-bindendes Protein)/ATF1 (AMP-abhängiger Transkriptionsfaktor 1) und AhR (Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor)-abhängige Signalwege in Endothelzellen (Tabelle 2),127,145 von denen bekannt ist, dass sie unter anderem oxidativen Stress und Entzündungen induzieren. Indoxylsulfat reguliert auch die endotheliale Expression des gelösten Trägers Familie 22, Mitglied 6 (OAT1 [organischer Anionentransporter 1]), einem Membrantransportermolekül, das die zelluläre Aufnahme von p-Kresylsulfat und Indoxylsulfat vermittelt.145

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass AGEs die Endothelpermeabilität erhöhen und die Seneszenz des Endothels induzieren, was durch seneszenzassoziierte -Galactosidase-Färbung und Expression der seneszenzassoziierten Proteine ​​p53, p21 und p16.152 p-Cresylsulfat, Indoxylsulfat, Cyanat, AGEs und angezeigt wird Harnsäure verringerte die Expression und Aktivität von eNOS, wodurch die Bioverfügbarkeit von NO verringert und die Gefäßsteifheit erhöht wurde.127 In gleicher Weise löste das urämische Toxin Kynurenin einen Anstieg der Superoxidproduktion im Gefäßsystem aus, zumindest teilweise über AhR-abhängige Signale in Endothelzellen. Dadurch wird die NO-vermittelte Vasorelaxation reduziert.144 Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung korrelierte die Plasmakonzentration von Kynurenin positiv mit sICAM-1, sVCAM-1, vWF und Thrombomodulin als Marker der Endothelzelldysfunktion.153

Zusammengenommen lässt dies darauf schließen, dass urämische Toxine einen wichtigen Beitrag zum kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung leisten. Metaanalysestudien kamen zu dem Schluss, dass das urämische Toxin p-Kresylsulfat mit dem kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Zusammenhang steht,154 wohingegen Indoxylsulfat und asymmetrisches Dimethylarginin mit der Gesamtmortalität, aber nicht mit der kardiovaskulären Mortalität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung korrelierten.154,155

4. Posttranslationale Modifikationen

Die Akkumulation urämischer Toxine und oxidativer Stress bei chronischer Nierenerkrankung lösen nicht nur proinflammatorische Signale aus, sondern induzieren auch posttranslationale Modifikationen, die die Funktion der Zielproteine ​​sowie der Lipoproteinpartikel verändern können. Beispielsweise wird bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, ausgelöst durch erhöhte Harnstoffkonzentrationen, der intrazelluläre Sortierrezeptor Sortilin carbamyliert. Carbamyliertes Sortilin fördert die VSMC-Verkalkung in vitro und ist mit einer erhöhten Verkalkung der Koronararterien bei CNI-Patienten verbunden.156 Außerdem wurde festgestellt, dass PTMs die Lipoproteinpartikelfunktion bei CNI negativ beeinflussen, was sich negativ auf die Endothelgesundheit auswirkt. Sowohl LDL- als auch HDL-Partikel werden bei Patienten mit CNI oxidiert und carbamyliert,157 ausgelöst durch erhöhten oxidativen Stress bzw. erhöhte Plasmaharnstoffkonzentrationen bei CNI. oxLDL ist für seine entzündungsfördernde Wirkung sowohl bei CVD- als auch bei CNE-Patienten bekannt.157,158 Carbamyliertes LDL, jedoch nicht natives LDL, beeinträchtigte die endothelabhängige Gefäßrelaxation und steigerte die ROS-Produktion durch NADPH-Oxidase-Aktivierung und eNOS-Entkopplung über den LOX-1-Rezeptor .130 Es wurde auch gezeigt, dass carbamyliertes LDL Autophagie, Zelltod und DNA-Fragmentierung in Endothelzellen induziert.159 Darüber hinaus verstärkte es die Thrombinbildung und die durch Verletzungen verursachte Thrombusbildung in einem Mausmodell und erhöhte die Produktion von TF und PAI{ {9}} in Endothelzellen durch LOX-1.160

Während HDL entzündungshemmende und proliferative Wirkungen in Endothelzellen ausübt,130,161 löste oxHDL (oxidiertes HDL) die NOX2-vermittelte ROS-Produktion sowie proinflammatorische NF-κB-Signalisierung und Zytokinexpression in Endothelzellen durch LOX{{6 aus }}.131 In diesem Zusammenhang reduzierte carbamyliertes HDL die Endothelmigration und -proliferation.161 Außerdem zeigte HDL von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung eine Anreicherung des proinflammatorischen Proteins SAA (Serum-Amyloid A) sowie des urämischen Toxins SDMA. Mit SDMA angereichertes HDL und CKD-HDL erhöhten die ROS durch NADPH-Oxidase-Aktivierung und reduzierten die endotheliale NO-Produktion über TLR2 in vitro. Im Gegensatz zu HDL von gesunden Spendern unterstützten SDMA-angereichertes HDL und CKD-HDL in einem Mausmodell nicht die Endothelreparatur nach einer Verletzung der Halsschlagader.132

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch CKD verursachte Veränderungen von Lipoproteinpartikeln LDL zu einem noch schädlicheren Partikel machen und HDL von einem schützenden in einen schädlichen Lipoproteinpartikel umwandeln. Für weitere Details und zusätzliche Veränderungen in Lipoproteinpartikeln bei CKD verweisen wir auf eine aktuelle detaillierte Übersicht von Noels et al.157

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5. Metabolische Azidose

Mit einer Prävalenz von 39 Prozent bei Prädialysepatienten mit glomerulärer Filtrationsrate<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172

6. Sympathische Nervenaktivität

Die sympathische Nervenaktivität – beispielsweise gemessen an den Plasmaspiegeln von Noradrenalin oder Katecholaminen – nimmt zusammen mit der Verschlechterung der Nierenfunktion zu, was möglicherweise unter anderem durch eine erhöhte Signalübertragung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, eine verringerte NO-Bioverfügbarkeit und erhöhten oxidativen Stress ausgelöst wird.173,174 Eine erhöhte Aktivität des sympathischen Nervs trägt zu Bluthochdruck bei, aber auch unabhängig von Auswirkungen auf den Blutdruck ist eine hohe Aktivität des sympathischen Nervs mit dem Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung sowie mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko sowohl bei Prädialyse- als auch Dialyse-CNI-Patienten verbunden.173,175,176 Die Aktivierung des sympathischen Nervs verringert die endothelabhängige Vasodilatation und erhöht die Gefäßsteifheit, wie ausführlich von Kaur et al.173 diskutiert. In Tiermodellen verringerte die Blockierung der sympathischen Nervenaktivität die mikrovaskuläre Verdünnung.49 Darüber hinaus zeigten In-vitro-Studien, dass hohe Konzentrationen an Katecholamin-Neurotransmittern endotheliale adrenerge Rezeptoren auslösen, was zu endothelialer Permeabilität und Glykokalyx führt Verlust in Endothelzellen.177 Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse auch auf einen Beitrag einer erhöhten sympathischen Nervenaktivität zur endothelialen Dysfunktion bei CKD hin.

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7. Gefäßalterung

Obwohl der Alterungsprozess ein natürlicher Prozess ist, wird er bei CNE beschleunigt. Ein Indikator für die Zellalterung und den daraus resultierenden Funktionsabfall ist die Telomerlänge. Eine Verkürzung der Telomerlänge kann Endothelzellen in die Seneszenz treiben, die durch einen stabilen Stillstand des Zellwachstums und einen proinflammatorischen Phänotyp gekennzeichnet ist.178 Obwohl bei CNI unabhängig vom Alter eine Verkürzung der Telomere beobachtet wurde,179 deutete eine aktuelle Metaanalyse auf einen paradoxen Zusammenhang zwischen CNI hin und Telomerlänge. Daher postulierten die Autoren, dass die Verkürzung der Telomere, die mit einer nachlassenden Nierenfunktion einhergeht, wahrscheinlich durch zelluläre Telomer-Reparaturmechanismen bei Patienten ausgeglichen wird, die mit CKD länger überleben.180 Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich. Darüber hinaus ist unklar, inwieweit es in der Endothelschicht zu einer Verkürzung der Telomere als Folge einer verminderten Nierenfunktion kommt.

Eine vorzeitige Alterung findet teilweise aufgrund einer systemischen Entzündung („Inflammageing“) statt.79 Umgekehrt können seneszente Zellen einen seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp entwickeln, um unter anderem proinflammatorische Zytokine, Wachstumsfaktoren und lösliche Rezeptoren freizusetzen, die zur lokalen Entzündung beitragen sowie systemische Entzündungen, die die Gewebeschädigung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung beschleunigen.80

Darüber hinaus kommt es bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion zu einer Verringerung des Klotho-Werts. Klotho ist ein schützendes Protein mit antioxidativer, antiapoptotischer und antiseneszenter Wirkung, auch gegenüber Endothelzellen,181 und sein Abbau trägt entscheidend zur vorzeitigen Gefäßalterung bei CKD bei.80,182,183 Tierstudien von Shi et al brachten eine Verringerung von Klotho mit a in Verbindung Reduzierung der Autophagie. Die frühe Verabreichung von Klotho steigerte die Induktion des autophagischen Flusses bei einer akuten Nierenschädigung und schützte vor dem Fortschreiten der Nierenschädigung zu einer chronischen Nierenerkrankung, was die Verabreichung von Klotho als mögliche Behandlung nach einer akuten Nierenschädigung zur Umkehrung des Nierenversagens nahelegt.184 Ein gestörter autophagischer Fluss wird zusätzlich durch urämische Toxine induziert, z B. Indoxylsulfat, p-Kresylsulfat und Indolessigsäure, was zur Ansammlung oxidierter Proteine ​​und Organellen führt und die Empfindlichkeit von Endothelzellen gegenüber oxidativem Stress erhöht.185

Eine Erschöpfung von Klotho in den Endothel- und glatten Muskelzellen der Aorta geht mit einer signifikanten Verringerung von SIRT1 (Sirtuin-1) einher. Ähnlich wie Klotho ist SIRT1 entzündungshemmend, antioxidativ, antiapoptotisch und antiseneszierend; Es hemmt die Aktivierung von NADPH-Oxidasen und verhindert die Produktion von ROS in Endothelzellen.186 Die Blockierung von SIRT1 löste einen proinflammatorischen Phänotyp aus, der durch eine erhöhte ROS-Produktion in Aorten-Endothelzellen und eine verringerte endothelabhängige Gefäßrelaxation durch beeinträchtigte NO-Produktion veranschaulicht wird.187,188 Darüber hinaus wirkt es entgegenwirkend Entzündungen, oxidativem Stress und Seneszenz schützt SIRT1 auch vor CKD-assoziierter Fibrose und Gefäßverkalkung, was darauf hindeutet, dass SIRT1 ein potenzielles zukünftiges therapeutisches Ziel für CKD ist.186

8. Glatte Muskulatur – Endothel-Interaktion und Gefäßverkalkung

Innerhalb des Gefäßsystems können Endothelzellen und VSMCs bidirektional kommunizieren.189 Über die VSMC-Kommunikation mit Endothelzellen exprimieren mit VSMCs kokultivierte Endothelzellen erhöhte Mengen an MMP-2 und MMP-9.190 Synthetische VSMCs produzieren proinflammatorisches IL{ {4}} und IL-6, die die NF-κB-Aktivierung und die E-Selectin-Expression in kokultivierten Endothelzellen induzierten.191 Auch die durch mechanischen Stress induzierte Mikropartikelproduktion durch VSMCs induzierte proinflammatorische Reaktionen in Endothelzellen.192 Trotz dieser Ergebnisse Der Gesamtbeitrag von VSMC-Veränderungen zur Endothelzelldysfunktion bei CVD bleibt unklar. Dies gilt auch im Zusammenhang mit CKD. CKD-Patienten weisen häufig eine mediale Gefäßverkalkung auf, die beispielsweise bei 88 Prozent der Dialysepatienten im Alter von 20 bis 30 Jahren festgestellt wird.193 Mediale Gefäßverkalkung ist mit erhöhter Gefäßsteifheit sowie kardiovaskulärer Mortalität bei CNI-Patienten verbunden.194,195 Während die Auswirkungen vaskulärer Obwohl die Verkalkung der Endothelfunktion unseres Wissens nicht untersucht wurde, trägt eine dysfunktionale Endothelzellschicht durchaus zur medialen Verkalkung bei. Beispielsweise wirkt NO, das von Endothelzellen produziert wird, der VSMC-Verkalkung entgegen.196 Außerdem erhöht die Hemmung der eNOS-vermittelten NO-Produktion durch L-NAME die Warfarin-induzierte mediale Verkalkung bei Ratten,197 wobei Warfarin die Gefäßverkalkung auslöst, indem es die Aktivierung des Verkalkungsinhibitors stört Matrix-GLA-Protein. Wie oben erläutert, zeigen Endothelzellen bei CKD eine verringerte eNOS-Expression und -Aktivierung, was zu einer verringerten NO-Bioverfügbarkeit führt, die beispielsweise durch urämische Toxine sowie Hyper- und Hypophosphatämie ausgelöst wird.127 Darüber hinaus können urämische Toxine eine Endothelentzündung auslösen127 Entzündungsmediatoren wie TNF- und IL-1 sollen in der Lage sein, Endothelzellen für die BMP-induzierte osteogene Differenzierung in Osteoprogenitorzellen zu sensibilisieren, was zur Gefäßverkalkung beitragen könnte.198

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AUSWIRKUNG PHARMAKOLOGISCHER INTERVENTIONEN AUF DIE ENDOTHELZELL-DYSFUNKTION BEI CKD

Angesichts der Funktion des Endothels als Torwächter der Gefäßgesundheit könnte die Aufrechterhaltung seiner Integrität durch pharmakologische Eingriffe dazu beitragen, das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zu verringern. Medikamente, die Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zur Behandlung von Komorbiditäten wie Bluthochdruck, Hyperlipidämie und Diabetes verabreicht werden, wurden im Hinblick auf die Endothelzellfunktion eingehend untersucht. Folglich sind direkte und indirekte endotheliale Schutzwirkungen von blutdrucksenkenden, lipidsenkenden (Statinen) und antihyperglykämischen Arzneimitteln gut dokumentiert.199 Für eine ausführliche Übersicht über die Mechanismen, die für diese vorteilhaften Wirkungen auf das Endothel verantwortlich sind, verweisen wir auf die aktuelle Übersicht von Xu et al.199 Auch im Zusammenhang mit chronischer Nierenerkrankung wurden endotheliale Schutzwirkungen von blutdrucksenkenden Medikamenten mit oder ohne Statin-Zusatztherapie beobachtet,200,201 wobei zu beachten ist, dass ACE-Hemmer – nicht jedoch Angiotensin-Rezeptor-Blocker – die proinflammatorische Asymmetrische Wirkung verstärkten Dimethylargininspiegel bei Hämodialysepatienten.202

In den letzten Jahren haben SGLT2-Inhibitoren (Natrium-Glucose-Cotransporter-2) aufgrund ihrer kardiovaskulären und nierenschützenden Wirkung große Aufmerksamkeit erhalten. Außerdem waren SGLT2-Hemmer bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unabhängig vom Diabetesstatus mit einer Verbesserung der Herz-Kreislauf- und Nierengesundheit verbunden.203 Im Hinblick auf endotheliale Schutzwirkungen zeigte eine aktuelle Metaanalyse, dass die Behandlung mit dem SGLT2-Hemmer Dapagliflozin zu einer Verbesserung führte MKS bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.204 Derzeit läuft die klinische Studie PROCEED, um festzustellen, ob SGLT2-Inhibitoren auch in der Lage sind, die Endothelfunktion bei Patienten mit Diabetes und CKD zu verbessern.205 Interessant ist die Behandlung menschlicher kardialer mikrovaskulärer Endothelzellen mit dem SGLT2-Inhibitor Empagliflozin könnten dem durch urämische Serumexposition verursachten Anstieg des oxidativen Stresses und der Verringerung der endothelialen Stickoxid-Bioverfügbarkeit entgegenwirken, die zugrunde liegenden Mechanismen bleiben jedoch unklar.206

Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, kaliumsparende Diuretika, haben nachweislich auch eine endothelschützende Wirkung. Bei Patienten mit stabiler leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz verbesserte die Spironolacton-Behandlung die endothelabhängige Vasodilatation und erhöhte die NO-Bioaktivität.207 Auch im Zusammenhang mit CKD wurden endotheliale Schutzwirkungen von Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten beobachtet. In einer kleinen Kohorte von stabilen Patienten mit chronischer Hämodialyse führte die Behandlung mit Spironolacton über 4 Monate zu einer Verbesserung der Endothelfunktion, wie durch Venenverschlussplethysmographie beurteilt.208 In Tiermodellen der Nierenfunktionsstörung verbesserten Spironolacton und feineres Enon die Endothelfunktionsstörung durch Verbesserung der NO-Bioverfügbarkeit und Reduzierung von oxidativem Stress.129,209,210

Im Hinblick auf entzündungshemmende Medikamente verbesserte die 12-wöchige Blockierung von IL-1 / mit Rilonacept bei Patienten mit CKD3-4 die FMD der Arteria brachialis und reduzierte die systemischen hsCRP-Spiegel sowie die endotheliale Expression von NADPH-Oxidase. 211 Allopurinol, ein Xanthinoxidase-Hemmer zur Behandlung von Hyperurikämie, hat kontrastierende Ergebnisse zu seinen endothelialen Wirkungen: Studien berichteten über keine Wirkung212,213 und Studien, die eine Verbesserung der Endothelfunktion im Hinblick auf vasodilatatorische Reaktionen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zeigten, die 8 Wochen lang mit Allopurinol behandelt wurden oder 9 Monate.214,215 Ebenso wurden widersprüchliche Ergebnisse zu den endothelialen Schutzwirkungen von Vitamin D veröffentlicht. Während klinische Studien Verbesserungen der Endothelfunktion durch Vitamin-D-Supplementierung gezeigt haben,216,217 konnten in anderen Studien keine Veränderungen beobachtet werden.218–220

In den letzten Jahren wurden viele weitere klinische Studien initiiert, in denen die Wirkung einer breiten Palette pharmakologischer Interventionen oder Nahrungsergänzungsmittel und/oder -anpassungen untersucht wurde (z. B. Endothelinrezeptor-Antagonismus, Antioxidansmolekül MitoQ, Low-AGE-Diät, pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel oder Präbiotika). ) zur Endothelfunktion bei CKD; Allerdings waren die Ergebnisse nicht immer klar oder wurden noch nicht gemeldet (basierend auf einer Suche in der www.clinicaltrials.gov-Datenbank nach klinischen Studien zur CKD-Messung der Endothelfunktion). Da die Auswirkungen von CKD auf das Endothel multifaktoriell sind und die CNI-Patientenpopulation sehr heterogen ist, erfordert der Schutz und die Aufrechterhaltung der Endothelintegrität möglicherweise ebenfalls einen frühen und multifaktoriellen Ansatz.

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SCHLUSSFOLGERUNGEN

Eine gesunde Endothelschicht ist ein entscheidender Torwächter, der der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen entgegenwirkt. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung weisen aufgrund der proinflammatorischen, prothrombotischen und urämischen Umgebung, die durch die Verschlechterung ihrer Nierenfunktion verursacht wird, eine eingeschränkte endotheliale Schutzfunktion auf, was zum erhöhten kardiovaskulären Risiko dieser Patienten beiträgt. Im letzten Jahrzehnt haben Studien damit begonnen, zelluläre und molekulare Mechanismen aufzudecken, die der Funktionsstörung der Endothelzellen bei chronischer Nierenerkrankung zugrunde liegen, und eine Rolle für schädliche Entzündungs- und Urämiemediatoren identifiziert, die bei chronischer Nierenerkrankung hochreguliert sind, im Gegensatz zur Herunterregulierung von Schutzfaktoren. Klinische Studien zur Bewertung der Wirkung ausgewählter pharmakologischer Interventionen auf die Endothelfunktion speziell bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wurden eingeleitet und laufen noch, beispielsweise mit einem Schwerpunkt auf der Reduzierung der endothelialen Stickoxid-Bioverfügbarkeit sowie erhöhter Entzündung und oxidativem Stress, und es wird erwartet, dass sie Ergebnisse liefern zusätzliche Erkenntnisse auf Patientenebene in den kommenden Jahren. Darüber hinaus sollten präklinische und klinische Studien die Entwicklung neuer Therapieoptionen weiter unterstützen, indem sie neue Krankheitsmechanismen für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko speziell in dieser CNI-Population aufdecken. Dies sollte auch einen weiteren Fokus auf das Ausmaß der Immun-Thrombose-Wechselwirkungen mit dem Endothel als Torwächter der kardiovaskulären Gesundheit beinhalten. Insgesamt sollten diese Bemühungen zu einer weiteren Reduzierung des kardiovaskulären Risikos bei dieser besonders gefährdeten Patientengruppe beitragen.

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Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels