Teil zwei Genetik von Nierenerkrankungen: Die unerwartete Rolle seltener Erkrankungen

ANSÄTZE ZUR IDENTIFIZIERUNG NEUER VERBINDUNGEN

Die Suche nach neuen Gen-Krankheits-Assoziationen ist wichtig, da sie die diagnostische Beurteilung und die Patientenversorgung verbessern können. Die Identifizierung neuer Gene kann zu einem genaueren Verständnis der Nierenstruktur und -physiologie führen, mit dem letztendlichen Ziel, neuartige Therapien zu entwickeln. Allerdings deutet der lange Schweif in der Verteilung genetischer Nierenerkrankungen (Abbildung 2) darauf hin, dass die Entdeckung neuer monogener Nierenerkrankungen den Zugang zu Kohorten von Patienten mit seltenen Erkrankungen oder neue Ansätze für die groß angelegte Phänotypisierung zur Identifizierung seltener Untergruppen erfordert.

1. Familienbasierte Studien

Trotz früher Erkenntnisse über die Existenz und Vererbungsmuster genetischer Ursachen von Nierenerkrankungen gelang die Identifizierung der mit bestimmten Erkrankungen verbundenen Gene erst in den 1990er Jahren, als die ersten Karten des Genoms verfügbar wurden. Verknüpfungsanalyse und Homozygotiekartierung ermöglichten das Positionsklonen von Genen, die den klassischen Mendelschen Störungen zugrunde liegen (45, 46). Eine der ersten genetisch bedingten Nierenerkrankungen mit definierter molekularer Ursache war das Alport-Syndrom. Das Klonen von COL43, COL4A4 und COL4A5, den Typ-IV-Kollagengenen, die in den glomerulären Basalmembranen exprimiert werden, führte zur Identifizierung von Varianten in X-chromosomalen und autosomalen Formen des Alport-Syndroms (47, 48). In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Varianten dieser Gene zu vielen verschiedenen Formen von Nierenerkrankungen beitragen, was die Bedeutung der Typ-IV-Kollagenkomponente der glomerulären Basalmembran für die Aufrechterhaltung der Nierenfunktion unterstreicht (15, 28–30, 47, 48).

Klicken Sie hier, um es zu erfahrenWas sind die Vorteile von Cistanche?

In ähnlicher Weise führten Genkartierungsbemühungen zur Identifizierung des ersten Gens für ADPKD, das durch Varianten in PKD1 verursacht wurde (49). Diese Entdeckung beruhte auf einer Familie, die eine ungewöhnliche und seltene Translokation von Chromosom 22 auf Chromosom 16 durchführte, was zu einer Störung von PKD1 führte, die sich innerhalb der Familie trennte. Anschließend untersuchten die Forscher andere Personen mit sehr ähnlichen klinischen Erscheinungsbildern und identifizierten drei weitere Probanden mit Varianten in PKD1, darunter zwei mit seltenen Strukturvarianten und einer privaten kanonischen Spleißstellenvariante, die eine In-Frame-Deletion verursachte, die sich über drei Generationen einer großen Familie aufspaltete. Nach der Positionsklonierung von PKD2 als zweitem Hauptgen für ADPKD wurde viele Jahre lang kein weiteres Gen entdeckt (50). Kürzlich identifizierte ES von PKD1/PKD2-negativen Fällen andere Gene, die jeweils einen kleinen Teil der verbleibenden Fälle ausmachen (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, wurde durch direkte Sequenzierung identifiziert, nachdem die Haplotypanalyse die minimale Kandidatenregion in einer großen Familie identifiziert hatte, und zeigte bei 21 Individuen eine perfekte Trennung mit Krankheit. Anschließend zeigten die Forscher funktionelle Unterschiede in der Funktion des TRPC6-Kanals, die durch die Missense-Änderung hervorgerufen wurden, was auf einen Funktionsgewinnmechanismus hindeutet. Seitdem wird TRPC6 häufig mit sporadischen und familiären Fällen von FSGS in Verbindung gebracht. FSGS hat sich jedoch als äußerst heterogen erwiesen, da bisher über 30 Gene entdeckt wurden (53).

Viele andere Studien haben Homozygotiekartierung in blutsverwandten Familien verwendet, um Varianten für seltene Krankheiten wie Nephronophthise oder nephrotisches Syndrom zu identifizieren. Dieser Ansatz hat trotz sehr hoher genetischer Heterogenität zur Identifizierung mehrerer Gene für Nephronophthise geführt, was Defekte in den primären Zilien und im Zentrosom in die Pathogenese einbezieht (54, 55).

Cistanche-Ergänzungsmittel

Eine der Herausforderungen bei familienbasierten Studien besteht darin, dass große Familien mit mehreren lebenden betroffenen Mitgliedern erforderlich sind, die sowohl für die Phänotypisierung als auch für Gentests verfügbar sind. Forscher haben die molekulare Grundlage der Krankheit für die Mehrzahl der großen Familien mit segregierenden monogenen Störungen identifiziert, und die meisten ungelösten Fälle betreffen kleine Familien mit wenigen betroffenen Individuen oder Singles mit nicht betroffenen Eltern, was die Genidentifizierung erschwert. Da der Nachweis eines kausalen Zusammenhangs zwischen einem Gen und einer Krankheit die Identifizierung unabhängiger Varianten erfordert, wurden andere Ansätze entwickelt. Als Alternative zur Genkartierung auf der Grundlage von Familien mit mehreren betroffenen Personen kann man nach De-novo-Varianten in Trios nicht betroffener Eltern mit einem betroffenen Kind suchen (56). Dieser Ansatz ermöglicht die Identifizierung von Varianten mit großen Auswirkungen, die sich auf die Fortpflanzungsfähigkeit auswirken und sich typischerweise gut für die Untersuchung von Entwicklungsstörungen eignen. Aufgrund der relativ geringen Mutationsrate in der kodierenden Region des menschlichen Genoms sind wiederkehrende De-novo-Varianten in der kodierenden Region desselben Gens und Signalwegs wahrscheinlich krankheitsverursachend. Dieses Studiendesign hat zur Identifizierung von Genen für viele neuropsychiatrische Erkrankungen, geistige Behinderungen und angeborene Herzfehler geführt, wurde jedoch nicht systematisch zur Untersuchung von Nierenentwicklungsstörungen durchgeführt (57–61).

Aufgrund der erheblichen genetischen Heterogenität führen Genentdeckungsbemühungen häufig zu suggestiven Signalen in Kandidatengenen, die durch die Identifizierung unabhängiger Mutationen bestätigt werden müssen. Tools wie der Matchmaker-Austausch haben sich erfolgreich dabei bewährt, verschiedene Zentren mit Daten zu einzelnen Individuen mit ähnlichen Phänotypen zu verbinden, um neue Gen-Krankheits-Assoziationen zu bestätigen, und werden in Zukunft wahrscheinlich weiterhin an Einfluss gewinnen (62). Diese Matchmaking-Dienste sind darauf angewiesen, dass Forscher umfassende klinische Informationen sammeln, da die Indikationen, die zur Sequenzierung führen, in der Regel vom Interesse des Forschers beeinflusst werden. Oftmals sind extrarenale Manifestationen der Schlüssel für die Verknüpfung syndromaler Fälle, die aufgrund der Feststellungsverzerrung der Forscher möglicherweise unerkannt bleiben (63, 64).

2. Fall-Kontroll-Studien

Ein weiterer Ansatz zur Identifizierung neuer Gen-Krankheits-Assoziationen basiert auf dem Vergleich genetischer Daten aus einer Reihe von Fällen, die häufig durch einen bestimmten klinischen Phänotyp definiert sind, mit einer Reihe von Kontrollen. Diese Studien können Microarray-Daten mit Imputation oder massiv paralleler Sequenzierung nutzen, um an Krankheiten beteiligte Varianten zu erfassen. Da die meisten Varianten, die an der Mendelschen Nierenerkrankung beteiligt sind, sehr selten oder privat sind, sind Assoziationsstudien zu einzelnen Varianten unzureichend. Daher werden Varianten häufig nach Genen oder innerhalb eines Gensatzes, der Gene innerhalb eines gemeinsamen Pfades oder Netzwerks enthält, aggregiert oder kollabiert (65). Varianten werden in der Regel vor der Aggregation auf der Grundlage von MAF-Grenzwerten und In-Silico-Tools gefiltert und geschichtet, um Varianten auszuwählen, von denen vorhergesagt wird, dass sie am schädlichsten sind. In der Praxis werden viele verschiedene Modelle mit anschließenden Korrekturen zum Testen mehrerer Hypothesen getestet.

Cistanche-Extrakt

Im Bereich der Nephrologie wurden nur wenige genbasierte Kollapsanalysen für seltene Erkrankungen durchgeführt. In einer Studie wurden ES-Daten von 195 Fällen mit renaler Hüftdysplasie mit 6.905 nicht betroffenen Kontrollpersonen verglichen (66). Sie identifizierten ein verdächtiges Signal in GREB1L, das durch die Verkürzung privater Proteine ​​verursacht wird, und sagten schädliche Missense-Varianten voraus (p=4.1 × 10^–6). Nach der Integration familiärer Segregationsdaten zur Verbesserung der statistischen Aussagekraft zeigten sie eine exomweite Signifikanz (p=2.3 × 10^–7). Der Status von GREB1L als Anfälligkeitsgen für renale Hüftdysplasie und seine Rolle bei der Nierenmorphogenese wurden dann mithilfe eines Zebrafischmodells validiert.

Allerdings haben die meisten Fall-Kontroll-Studien, die eine Kollapsanalyse auf Genebene nutzen, nicht zur Identifizierung neuer Gene für Nierenerkrankungen geführt. Die größte Einschränkung dieses Ansatzes scheint in der hohen genetischen Heterogenität von Nierenerkrankungen zu liegen. Wenn große Kohorten von Patienten mit unterschiedlichen klinischen Erscheinungsbildern zusammengefasst werden, sind nur die bekannten Gene, die zu den häufigeren monogenen Erkrankungen beitragen, statistisch signifikant (67). Wenn nur Personen mit einer spezifischen Präsentation einbezogen werden, reicht die Fallzahl nicht aus (68). Darüber hinaus erfordern diese Analysen eine strenge Variantenfilterung, da 1–5 Prozent der Kontrollpopulation vorhergesagte schädliche Varianten im Nierenerkrankungs-assoziierten Gen tragen können (19, 68).

3. Integration großer Datenmengen

Die oben beschriebenen Ansätze konzentrierten sich auf Kohorten, die zu Forschungszwecken gesammelt wurden und deren Größe von einzelnen Familien bis zu einigen tausend Personen reicht. Derzeit werden zahlreiche Anstrengungen unternommen, um biomedizinische Datenbanken zu erstellen, die genetische Sequenzierungsdaten mit Teilnehmerdaten von Hunderttausenden bis Millionen von Personen verknüpfen, beispielsweise die UK Biobank (UKB), All of Us, das Million Veteran Program und DiscovEHR von Geisinger Health System. Diese großen Datensätze ermöglichen die gleichzeitige Bewertung vieler verschiedener genetischer und phänotypischer Merkmale in großem Maßstab, um Signale zu entdecken, die mit kleineren Stichprobengrößen nicht möglich wären. Die Veröffentlichung der Ergebnisse dieser großen Biobanken beginnt, und einer der interessantesten Datensätze umfasst 281.104 ES-Ergebnisse, integriert mit der auf der Internationalen Klassifikation von Krankheiten (ICD-10) basierenden Phänotypisierung und Labordaten des UKB (69). Diese Studie präsentierte einen allgemeinen Überblick über die Kohorte und führte Analysen mit großen Datenmengen durch, die in den ergänzenden Materialien verfügbar waren, die wir analysierten, um Erkenntnisse zu identifizieren, die für Nierenerkrankungen von Bedeutung sind. Ein verwandter Ansatz besteht darin, spezielle Populationen zu untersuchen, deren Struktur sie für die Genentdeckung vorteilhafter macht. Beispielsweise zielt die Pakistani Genomic Resource darauf ab, häufige Krankheiten in der pakistanischen Bevölkerung zu charakterisieren, die eine höhere Blutsverwandtschaftsrate aufweist (70). Da Blutsverwandtschaften mit größerer Wahrscheinlichkeit dazu führen, dass Nachkommen homozygote Mutationen mit Funktionsverlust tragen, ermöglicht die Analyse dieser Population eine bessere Beurteilung der phänotypischen Folgen von Null-Allelen beim Menschen und erleichtert die Entdeckung neuer Gene. Schließlich kann die Integration mehrerer großer Datensätze die Identifizierung von Schutzsignalen ermöglichen. Beispielsweise hat die Analyse großer Kohorten die Identifizierung von Mutationen mit Funktionsverlust ermöglicht, die Schutz vor chronischen Lebererkrankungen und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen bieten, was auf Möglichkeiten für eine medikamentöse Therapie schließen lässt (71–73).

Cistanche-Tabletten

4. Exomsequenzierung in der britischen Biobank

Die exomweite Assoziationsstudie (ExWAS) des UKB wurde unter Verwendung von 2.108.983 häufigen und seltenen Varianten aus ES-Daten durchgeführt, um 17.361 binäre und 1.419 quantitative Merkmale zu bewerten, einschließlich der nierenerkrankungsbedingten Folgen von akuter Nierenschädigung (AKI), CKD und Nierentransplantation sowie die nierenrelevanten Biomarker Kreatinin- und Cystatin-C-Spiegel (69). Innerhalb der binären Merkmale AKI, CKD, Nierentransplantation und Nierensteine ​​wurden 78 signifikante Varianten-Phänotyp-Paare identifiziert, die durch 11 Varianten in drei Genen bestimmt wurden. Fünf dieser Varianten sind selten und machen 42 (53 Prozent) der signifikanten Signale aus. Die Ergebnisse zu häufigen Varianten stimmen mit früheren GWAS überein, bei denen hauptsächlich synonyme Varianten mit geringen Schutz- und schädlichen Auswirkungen identifiziert wurden. Die seltenen Varianten sind sehr unterschiedlich, da sie alle nicht gleichbedeutend mit großen schädlichen Auswirkungen sind. Die Effektgröße der seltenen Varianten reicht von einem Odds Ratio von 9 für AKI verbunden mit 9–5073770-GT in JAK2 bis 2.358 für CKD-Stadium G5 verbunden mit 16–20349020-CA-C in UMOD. Obwohl die Hypothese aufgestellt wurde, dass häufige Varianten in Genen, die mit der Mendelschen Nierenerkrankung assoziiert sind, mit häufigen Formen der CKD assoziiert sein könnten, gab es keine signifikanten ExWAS-Signale. Die Verwendung der ICD-Code-basierten Phänotypisierung schränkt die phänotypische Granularität ein und kann die Fähigkeit zur Identifizierung einer einheitlichen Fallkohorte mit gemeinsamen genetischen Ätiologien einschränken. Dies wird durch ein aktuelles GWAS gestützt, das einen spezifischeren Fallauswahlansatz zur Bewertung genetischer Assoziationen mit glomerulärer Hämaturie unter Verwendung imputierter Microarray-Daten des UKB verwendete und zwei signifikante seltene Variantensignale in den bekannten COL4A3- und COL4A4-Genen identifizierte (74–76).

Derselbe Datensatz wurde verwendet, um eine genbasierte Kollapsanalyse durchzuführen, um die Variantenanreicherung über 18.762 Gene und 18.780 Phänotypen hinweg unter 12 verschiedenen Variantenauswahlmodellen zu bewerten. Dabei wurden vier Gene identifiziert, die mit Phänotypen von Nierenerkrankungen in Zusammenhang stehen, darunter zwei bekannte Gene, PKD1 und PKD2. Darüber hinaus wurden potenzielle neue Zusammenhänge zwischen Nierenerkrankungen und zwei anderen bekannten Genen identifiziert, jedoch unter einem anderen Vererbungsmodus: IFT140 und UMOD. Trotz der Einbeziehung von 521 Personen mit zystischer Nierenerkrankung, 326 mit polyzystischer Nierenerkrankung und 1.695 Personen mit Glomerulonephritis wurden keine neuen Gene entdeckt, die mit der Mendelschen Nierenerkrankung assoziiert sind.

Das Gen mit den signifikantesten Assoziationen und der stärksten Anreicherung ist PKD1, das eine Anreicherung seltener und äußerst seltener proteinverkürzender sowie nicht-synonymer Varianten über Phänotypen hinweg zeigte, die polyzystische Nierenerkrankung, CKD, Nierenversagen und Nierentransplantation erfassen. Wenn man Nierenversagen als Phänotyp betrachtet, sind proteinverkürzende Varianten mit der größten Effektgröße verbunden [Odds Ratio (OR)=328, p=1.01 × 10−31], während nicht-synonyme Varianten selten sind sind mit den kleinsten Effektgrößen verbunden (OR=3.2–5.8). Innerhalb der nicht-synonymen Varianten haben ultraseltene Varianten eine größere Effektgröße (OR=32–54) als seltene Varianten, im Einklang mit dem Paradigma häufigerer Varianten mit kleineren Effektgrößen (Abbildung 3).

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass seltene proteinverkürzende somatische Varianten innerhalb des TET2-Gens und häufige proteinverkürzende somatische Varianten in ASXL1 in Fällen mit CKD angereichert sind, obwohl das Alter als Kovariate einbezogen wurde. Somatische Varianten in TET2 und ASXL1 sind häufige Auslöservarianten bei Personen mit CHIP, und die damit verbundene Effektgröße, die in dieser UKB-Kohorte beobachtet wurde, war ähnlich der in anderen Kohorten mit CKD beobachteten, was darauf hindeutet, dass dieser Befund wahrscheinlich von nicht erkannten Personen mit CHIP (OR) verursacht wird=3–5) (17).

5. Phänomenweite Assoziationsstudie und elektronische Phänotypisierung

Große Biobank-Datensätze können auch in einem Genotyp-zu-Phänotyp-Ansatz verwendet werden, um eine phänomenweite Assoziationsstudie (PheWAS) über viele Phänotypen gleichzeitig durchzuführen und dabei einzelne Varianten oder genbasierte aggregierte Variantenzahlen zu bewerten, um assoziierte Phänotypen zu identifizieren. PheWAS-Ansätze können Patienten identifizieren, bei denen möglicherweise keine klinische Krankheitsdiagnose vorliegt, in deren klinischer Akte jedoch Hinweise auf Manifestationen vorliegen, und sie können für Gene nützlich sein, die Pleiotropie aufweisen. PheWAS wurde bei der Penn Medicine Biobank angewendet, um die Phänotypen zu bewerten, die mit Varianten in LMNA verbunden sind, einem Gen, das aufgrund der phänotypischen Heterogenität ausgewählt wurde (77). Von den 68 Personen mit einer seltenen qualifizierenden Variante der LMNA wurden nur 10 (15 Prozent) aufgrund der Besorgnis über Laminopathien einem Gentest unterzogen, was darauf hindeutet, dass die meisten Fälle durch die standardmäßige klinische Bewertung nicht identifiziert wurden. Wie erwartet wurde ein signifikantes Signal identifiziert, das LMNA-Varianten mit Kardiomyopathie und anderen Herzphänotypen wie Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz und Herztransplantation in Verbindung bringt. Darüber hinaus wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen Varianten im LMNA- und CKD-Stadium G3 beobachtet, definiert als eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von weniger als oder gleich 60 ml/min/1,73 m2 (OR=4,91, p {{15 }}.13 × 10−6), das relativ robust (p=1.33 × 10−3) gegenüber der Konditionierung auf das oberste phänotypische Signal der Kardiomyopathie war, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise nicht auf eine zugrunde liegende Herzerkrankung zurückzuführen ist. Während es in der Literatur Berichte über proteinurische Nierenerkrankungen, insbesondere FSGS, im Zusammenhang mit erworbener partieller Lipodystrophie aufgrund von LMNA-Varianten gibt, stützen diese PheWAS-Ergebnisse einen unterdiagnostizierten Nierenphänotyp und belegen den Nutzen von PheWAS bei der Bewertung neuartiger Gen-Krankheits-Assoziationen (78– 80). In Zukunft könnten PheWAS-Ansätze verwendet werden, um phänotypische Manifestationen bekannter Mendelscher Nierenerkrankungen zu identifizieren, die aufgrund verringerter Penetranz, klinischer Subtilität oder unstrukturierter Fallbewertungen unerkannt blieben.

Die erwarteten Vorteile der Verwendung großer Datensätze zur Identifizierung neuer Gen-Krankheits-Assoziationen wurden in der Nephrologie noch nicht realisiert, da fast alle der identifizierten Assoziationen aus kleinen, gut phänotypisierten Familienstudien oder Fall-Kontroll-Analysen stammen. Angesichts der zu erwartenden Seltenheit genetischer Erkrankungen und der klinischen Heterogenität von Nierenerkrankungen wird die Verwendung noch größerer Stichproben möglicherweise nicht zu Entdeckungen führen. Verbesserungen bei der Phänotypisierung bestehender großer Kohorten werden der Schlüssel zur Erschließung ihres Potenzials sein. Die Identifizierung von Personen mit chronischer Nierenerkrankung mithilfe mehrerer Datenquellen in elektronischen Gesundheitsakten, anstatt sich ausschließlich auf ICD-Codes zu verlassen, war äußerst erfolgreich, es fehlt jedoch immer noch die erforderliche Granularität, um homogene Fallkohorten von Subtypen von Nierenerkrankungen zu erstellen (81). Dennoch ermöglichte die Entwicklung eines elektronischen Algorithmus für CKD die Ableitung und Validierung eines genomweiten polygenen Scores (GPS), der Patienten mit hohem Progressionsrisiko identifiziert (82). Wenn krankheitsspezifische polygene Scores entwickelt werden, können diese mit dem CKD-GPS und anderen klinischen Prädiktoren kombiniert werden, um eine bessere Risikostratifizierung zu ermöglichen. Darüber hinaus bleibt die Verbesserung der groß angelegten Phänotypisierung ein aktives Forschungsgebiet, einschließlich maschinellem Lernen, Verarbeitung natürlicher Sprache und der Integration von Bild- und Biopsiedaten (83). Beispielsweise wurde gezeigt, dass Phänotyp-Risiko-Scores nicht diagnostizierte Mendelsche Störungen in Biobanken identifizieren können (84, 85).

Cistanche-Pulver

SCHLUSSFOLGERUNGEN UND ZUKÜNFTIGE RICHTUNGEN

Aufgrund der häufigen und komplexen Natur der CKD spielen seltene Varianten eine wichtige Rolle bei Nierenerkrankungen. Sehr seltene und private Varianten haben in diagnostischen Studien an Personen mit Nierenerkrankungen eine herausragende Rolle gespielt und werden bei der Identifizierung neuer Gen- und Phänotyp-Assoziationen immer wichtiger. Um die volle Vorhersagekraft seltener Varianten für Patienten mit Nierenerkrankungen zu verstehen, sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um den Patienten personalisierte Prognose- und Behandlungsempfehlungen zu geben.

Wir haben die Einschränkungen bei der Arbeit mit seltenen Varianten gesehen, insbesondere die Schwierigkeiten bei der Identifizierung neuer Assoziationen, die sowohl auf den Mangel an ausreichender Stichprobengröße als auch auf Schwierigkeiten bei der Phänotypisierung von Fällen im großen Maßstab zurückzuführen sind. Diese Herausforderung hat zur Entwicklung neuer Ansätze geführt, um Erkenntnisse über die Rolle der Genetik bei Nierenerkrankungen zu gewinnen. In Zukunft wird die Zahl der Menschen, die sich Gentests unterzogen haben, weiter zunehmen, und wir werden in der Lage sein, noch größere Stichproben zu nutzen, um die Aussagekraft zukünftiger Assoziationsstudien zu verbessern. Wir werden auch Verbesserungen bei den Phänotypisierungstechniken sehen, die spezifischere und tiefer gehende Phänotypen im großen Maßstab liefern und so eine bessere Klassifizierung von Fällen und den Aufbau homogenerer Kohorten für die Bewertung ermöglichen. Die umfassende Integration von Multi-Omics-Daten wird weitere Einblicke in die Wechselwirkungen der Genetik mit der Umwelt, der Transkription und Translation sowie der Epigenetik ermöglichen, wie wir in Studien wie dem Kidney Precision Medicine Project (86 allmählich Gestalt annehmen sehen. ). Da diese Daten immer weiter verfeinert werden, hoffen wir, dass sie es uns ermöglichen werden, Patienten eine personalisierte Versorgung zu bieten, die auf molekularen Diagnosen, genauer Prognose und gezielter Therapie basiert.

VERWEISE

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Kartierung von Mendelschen Faktoren, die quantitativen Merkmalen zugrunde liegen, mithilfe von RFLP-Verknüpfungskarten. Genetik 121(1):185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. Eine kurze Geschichte der Genetik menschlicher Krankheiten. Natur 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. 1990. Identifizierung von Mutationen im COL4A5-Kollagen-Gen beim Alport-Syndrom. Wissenschaft 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Identifizierung von Mutationen in den Kollagengenen Alpha 3(IV) und Alpha 4(IV) beim autosomal-rezessiven Alport-Syndrom. Nat. Genet. 8(1):77–81

49. Eur. Polyzystische Nierenerkrankung. Gemahlin. 1994. Das Gen für polyzystische Nierenerkrankung 1 kodiert für ein 14-kb-Transkript und liegt in einer duplizierten Region auf Chromosom 16. Zelle 77(6):881–94

50. Mochizuki T., Wu G., Hayashi T. et al. 1996. PKD2 ist ein Gen für polyzystische Nierenerkrankungen, das ein integrales Membranprotein kodiert. Wissenschaft 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung. Lanzette 393(10174):919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. 2005. Eine Mutation im TRPC6-Kationenkanal verursacht familiäre fokale segmentale Glomerulosklerose. Wissenschaft 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Genetische Störungen der glomerulären Filtrationsbarriere. Klin. Marmelade. Soc. Nephrol. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopathien. Kalter Frühling Harb. Perspektive. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. N. engl. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA, et al. 2010. Analyse der genetischen Vererbung in einem Familienquartett durch Sequenzierung des gesamten Genoms. Wissenschaft 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Starker Zusammenhang von De-novo-Kopienzahlmutationen mit Autismus. Wissenschaft 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, et al. 2014. Der Beitrag von De-novo-kodierenden Mutationen zur Autismus-Spektrum-Störung. Natur 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. 2011. Die Exomsequenzierung unterstützt ein De-novo-Mutationsparadigma für Schizophrenie. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. Ein De-novo-Paradigma für geistige Behinderung. Nat. Genet. 42(12):1109–12

61. Zaidi S., Choi M., Wakimoto H. et al. 2013. De-novo-Mutationen in Histon-modifizierenden Genen bei angeborenen Herzfehlern. Natur 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Genomischer Datenaustausch für die Entdeckung neuartiger Gene für die Mendelsche Krankheit: der Matchmaker-Austausch. Annu. Rev. Genom. Summen. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, et al. 2020. Der heterozygote Verlust der WBP11-Funktion führt bei Menschen und Mäusen zu mehreren angeborenen Defekten. Summen. Mol. Genet. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ, et al. 2020. Mutationen des transkriptionellen Corepressors ZMYM2 verursachen syndromale Fehlbildungen der Harnwege. Bin. J. Hum. Genet. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, et al. 2019. Kollabierende Analysen seltener Varianten für komplexe Merkmale: Richtlinien und Anwendungen. Nat. Rev. Genet. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S., Khan K., Westland R. et al. 2017. Exomweite Assoziationsstudie identifiziert GREB1L-Mutationen bei angeborenen Nierenfehlbildungen. Bin. J. Hum. Genet. 101(5):789–802

67. Cameron-Christie S., Wolock CJ, Groopman E. et al. 2019. Exombasierte Analysen seltener Varianten bei CKD. Marmelade. Soc. Nephrol. 30(6):1109–22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, et al. 2019. Beiträge seltener Genvarianten zum familiären und sporadischen FSGS. Marmelade. Soc. Nephrol. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, et al. 2021. Beitrag seltener Varianten zu Erkrankungen des Menschen in 281.104 Exomen der britischen Biobank. Natur 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Menschliche Knockouts und phänotypische Analyse in einer Kohorte mit einer hohen Blutsverwandtschaftsrate. Natur 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, et al. 2022. Keimbahnmutationen in CIDEB und Schutz vor Lebererkrankungen. N. engl. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. 2018. Eine proteinverkürzende HSD17B13-Variante und Schutz vor chronischen Lebererkrankungen. N. engl. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. 2006. Sequenzvariationen in PCSK9, niedriger LDL und Schutz vor koronarer Herzkrankheit. N. engl. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. Die Ressource der britischen Biobank mit umfassenden Phänotypisierungs- und Genomdaten. Natur 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, et al. 2016. Genotyp-Imputationsdienst und -methoden der nächsten Generation. Nat. Genet. 48(10):1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, et al. 2022. GWAS der Hämaturie. Klin. Marmelade. Soc. Nephrol. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, et al. 2022. Sear: Ein webbasiertes Analyse- und Kollaborationstool für die Genomik seltener Krankheiten. Summen. Mutat. 43(6):698–707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, et al. 2013. Kosegregation fokaler segmentaler Glomerulosklerose in einer Familie mit familiärer partieller Lipodystrophie aufgrund einer Mutation in LMNA. Nephron-Klinik. Üben. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Familiäre partielle Lipodystrophie und proteinurische Nierenerkrankung aufgrund einer Missense c.1045C > T LMNA-Mutation. Endokrinol. Diabetes-Metabol. Fallvertreter 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA, et al. 2020. Multisystem-Progeroid-Syndrom mit Lipodystrophie, Kardiomyopathie und Nephropathie aufgrund einer LMNA p.R349W-Variante. J. Endokr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. 2021. Auf Krankenakten basierender Phänotyp chronischer Nierenerkrankungen für die klinische Versorgung und „Big Data“-Beobachtungs- und genetische Studien. NPJ-Ziffer. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, et al. 2022. Genomweiter polygener Score zur Vorhersage chronischer Nierenerkrankungen über alle Vorfahren hinweg. Nat. Med. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, et al. 2020. Elektronische Gesundheitsakte zur Diagnose seltener Krankheiten. Niere Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. 2018. Phänotyp-Risikoscores identifizieren Patienten mit unerkannten Mendelschen Krankheitsmustern. Wissenschaft 359(6381):1233–39

85. Sohn JH, Xie G, Yuan C, et al. 2018. Eine umfassende Phänotypisierung in elektronischen Gesundheitsakten erleichtert die genetische Diagnose anhand klinischer Exome. Bin. J. Hum. Genet. 103(1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, et al. 2021. Begründung und Design des Kidney Precision Medicine Project. Niere Int. 99(3):498–510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 und Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Zentrum für Präzision Medizin und Genomik, Abteilung von Medizin, Columbia Universität Vagelos Hochschule von Ärzten und Chirurgen, New York, NY, USA

3 Institut für Genommedizin, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA