Teil zwei: Untersuchung neuer Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetes: Die Rolle von Finerenon

Finerenon-Phase-III-Projekt

FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD sind groß angelegte (n=5674 bzw. n=7354) internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von feinerem Enon bei der Reduzierung der CKD-Progression und der kardiovaskulären Mortalität untersucht wird Morbidität bei Patienten mit CKD und T2D [43, 44]. An den Studien nahmen Patienten aus 48 Ländern und Territorien auf 6 Kontinenten teil (Abbildung 3 und ergänzende Daten, Abbildung 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD sind unabhängige ereignisgesteuerte Studien, die einzeln mit der Gesamtzahl der erfassten primären Endpunkte eine Aussagekraft von mindestens 90 Prozent bieten, um eine relative Risikoreduktion von 20 Prozent bei ihren jeweiligen primären Endpunkten mit feinerem Enon im Vergleich zu festzustellen Placebo. Die Studien waren so konzipiert, dass sie gemeinsame und reziproke primäre und wichtige sekundäre Endpunkte umfassen, die aus wichtigen und relevanten Nieren- und CV-Ergebnissen bestehen (Abbildung 3). Der primäre FIDELIO-DKD-Endpunkt setzt sich zusammen aus der Zeit bis zum ersten Auftreten eines Nierenversagens, definiert als entweder der Beginn einer chronischen Dialyse über 90 Tage oder einer Nierentransplantation (ESKD) oder einer anhaltenden eGFR<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Weitere sekundäre Endpunkte sind Todesfälle und Krankenhausaufenthalte jeglicher Ursache. Explorative Endpunkte wie die jährliche eGFR-Steigung werden ebenfalls untersucht. Darüber hinaus werden die Studien prospektiv die Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bewerten, die bei allen Patienten anhand des 36-Punktes „Lebensqualität bei Nierenerkrankungen“ und des 5-Levels „Europäische Lebensqualität“ bewertet wird. {3}} Dimensionsfragebögen. Darüber hinaus werden die Studien Echokardiographie- und Biomarker-Teilstudien umfassen und so zu tiefgreifenden Erkenntnissen beitragen, die sowohl die Pathophysiologie als auch patientenzentrierte Ergebnisse berücksichtigen, Aspekte, die bei dieser Patientengruppe bisher nicht in diesem Umfang berücksichtigt wurden.

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Vergleich der FIGARO-DKD- und FIDELIO-DKD-Populationen mit anderen Studien zu CKD mit T2D

Patienten mit erhaltener eGFR werden in T2D-Studien häufig von einer chronischen Nierenerkrankung ausgeschlossen. Bisher wenig untersuchte Patientengruppen hinsichtlich renaler und kardiovaskulärer Ergebnisse, z. B. Patienten mit hoher Albuminurie (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 ml/min/1,73 m2 (Abbildung 4A und Tabelle 1) sind jetzt gut dargestellt. Insgesamt entsprachen 39,9 Prozent (5196/13 028) der in beiden Studien eingeschlossenen Patienten dieser Population mit erhaltener eGFR.

Um das kardiorenale Risiko in den FIDELIO-DKD- und FIGARO-DKD-Patientenpopulationen besser zu quantifizieren, verwendeten wir ein validiertes Tool. Die KDIGO CKD-Arbeitsgruppe verwendet eine Kombination aus eGFR- und UACR-Kategorien in ihrem Risikostratifizierungstool zur Vorhersage von CKD- und CV-Ergebnissen [12]. Die Ergebnisse sind in Abbildung 4B dargestellt. In beiden Studien wurden bei 10, 41,1 und 48,3 Prozent der Patienten mittlere, hohe und sehr hohe KDIGO-Risikowerte festgestellt; ~90 Prozent hatten zumindest ein hohes Risiko für ein schwerwiegendes klinisches Ergebnis.

Cistanche-Extrakt und Cistanche-Pulver

Um die FIDELIO-DKD- und FIGARO-DKD-Patientenpopulationen weiter mit anderen Studien zu vergleichen, haben wir die zusammenfassenden Schätzungen der UACR- und eGFR-Basisdaten aufgezeichnet, die in kürzlich durchgeführten CKD-in-T2D-Studien zur Untersuchung von kardiovaskulären und/oder renalen Ergebnissen erfasst wurden (Abbildung 5; ergänzende Daten, Abbildung 2). und ergänzende Daten, Tabelle 2). Die Population mit hoher Albuminurie ist in anderen Studien unterrepräsentiert, ist aber im FIDELIODKD- und FIGARO-DKD-Programm gut vertreten, wo 4070 (31,2 Prozent) Patienten zu Studienbeginn eine hohe Albuminurie haben (Abbildung 5; Ergänzende Daten, Abbildung 2 und Ergänzende Daten, Tabelle 2). . Albuminurie ist ein unabhängiger Risikomarker für kardiovaskuläre und Gesamtmortalität, selbst bei Werten im oberen Normalbereich [8, 9]. Dementsprechend sollte diese Hochrisiko-CV-Population einen besseren Einblick in den möglichen Nutzen von feinerem Enon für die Reduzierung von CV-Ergebnissen bei dieser Gruppe von Patienten mit früheren Stadien der CKD ermöglichen.

Obwohl die gepoolte Studienpopulation ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufweist und eine niedrigere mittlere eGFR zu Studienbeginn aufweist als die CREDENCE-Studie (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathie Clinical Evaluation) zu Canagliflozin bei Patienten mit T2D und CKD (Tabelle 1; Ergänzung). Daten, Tabelle 2 und ergänzende Daten, Abbildung 2), die FIDELIODKD- und FIGARO-DKD-Population war im Vergleich zur CREDENCE-Studie hinsichtlich niedrigerer HbA1c-Ausgangswerte und systolischer Blutdruck gut kontrolliert (Tabelle 1; ergänzende Daten, Tabelle 2). Durch die Auswertung einer gut kontrollierten Patientenpopulation werden Abweichungen und Störfaktoren innerhalb der Studienergebnisse minimiert. Darüber hinaus ermöglicht es die Validierung des potenziellen kardiorenalen Nutzens von feinerem Enon zusätzlich zu den besten Pflegestandards für die Blutzuckerkontrolle und das kardiovaskuläre Risiko.

Die FIDELIO-DKD- und FIGARO-DKD-Studien sollen die Wirkung von feinerem Enon auf die Verringerung des Risikos einer kardiovaskulären Erkrankung bei FIGARO-DKD sowie der CKD-Progression bei FIDELIO-DKD untersuchen, die Ergebnisse jedoch innerhalb eines Studienprogramms kreuzvalidieren. Kein früheres Testprogramm wurde auf diese Weise konzipiert. Wie bei anderen Studien untersuchten FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD Patienten, die die zugelassene Standardbehandlung mit den maximal verträglichen angegebenen Dosen von ACEi oder ARB erhielten (Tabelle 1). Darüber hinaus erhielten etwa 7 Prozent der eingeschlossenen Patienten zu Studienbeginn auch SGLT2is und Glucagon-ähnliche Peptid---Rezeptor-Agonisten (Tabelle 1). Obwohl die Population, die SGLT2i in den FIDELIO-DKD- und FIGARO-DKD-Studien erhält, vergleichsweise klein ist, könnte diese Untergruppe Einblicke in die Auswirkungen der Verabreichung sowohl von feinerem Enon als auch von SGLT2i geben.

Herba Cistanche

Schlussfolgerungen

Die FIDELIO-DKD- und FIGARO-DKD-Studien umfassen das bislang größte CKD-Ergebnisprogramm und werden die Wirkung eines neuartigen Ansatzes zur Behandlung von CKD bei Typ-2-Diabetes bestimmen, der auf die zugrunde liegenden Krankheitsprozesse abzielt. Dieser Ansatz erweitert die Reichweite von CKD-Patienten durch die Einbeziehung bisher wenig erforschter und kardiorenaler Hochrisiko-Untergruppen. Daher wurden in die Studien bewusst Patienten mit hoher und sehr hoher Albuminurie und hohem kardiorenalem Risiko einbezogen, obwohl die beste Standardversorgung für die Blutzuckerkontrolle und die Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren gewährleistet war (Tabelle 1). Darüber hinaus sollen die Studien sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit in Bezug auf die wichtigsten Nieren- und kardiovaskulären Ergebnisse in dieser Hochrisikopopulation nachweisen. Schließlich sind die FIDELIO-DKD- und FIGARO-DKD-Studien im Gegensatz zu Sicherheitsstudien vorgegebene Überlegenheitsstudien und bewerten eine Behandlung, die keine blutzuckersenkende Wirkung hat. Diese Studien haben das Potenzial, das Fortschreiten der CKD zu verlangsamen und bei Patienten mit T2D über das gesamte CKD-Kontinuum einen kardiorenalen Schutz zu bieten. Die Versuche werden voraussichtlich 2020 bzw. 2021 abgeschlossen sein

Cistanche-Tabletten

VERWEISE

1. Nationale Nierenstiftung. KDOQI-Leitlinie für die klinische Praxis bei Diabetes und CKD: Aktualisierung 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Internationale Diabetes-Föderation. IDF Diabetes Atlas, 9. Auflage. Brüssel: International Diabetes Federation, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Nierenerkrankung im Endstadium. Bin Familienarzt 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Die globale Belastung durch Nierenerkrankungen und die Ziele für nachhaltige Entwicklung. Bull World Health Org 2018; 96: 414–422

5. Nationaler Gesundheitsdienst. Chronische Nierenerkrankung in England: Die menschlichen und finanziellen Kosten. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK et al. Diabetes mit früher Nierenbeteiligung kann die Lebenserwartung um 16 Jahre verkürzen. Niere Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Management von Diabetes und kardiovaskulärem Risiko bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Einfluss der Albuminurie auf das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit. Auflage 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Chronische Nierenerkrankung und kardiovaskuläres Risiko: Epidemiologie, Mechanismen und Prävention. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Nierenerkrankung bei Diabetes. In: CC Cowie, SS Casagrande, A. Menke et al. (Hrsg.). Diabetes in Amerika, 3. Aufl. Veröffentlichung 17-1468. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetische Nierenerkrankung: Herausforderungen, Fortschritte und Möglichkeiten. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Nierenerkrankung: Verbesserung der globalen Ergebnisse CKD-Arbeitsgruppe. KDIGO 2012-Leitlinie für die klinische Praxis zur Beurteilung und Behandlung chronischer Nierenerkrankungen. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. American Diabetes Association. Mikrovaskuläre Komplikationen und Fußpflege: Standards der medizinischen Versorgung bei Diabetes. Diabetesversorgung 2020; 43 (Ergänzung 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin und Nierenergebnisse bei Typ-2-Diabetes und Nephropathie. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Steroidale und neuartige nichtsteroidale Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten bei Herzinsuffizienz und kardiorenalen Erkrankungen: Vergleich am Labor und am Krankenbett. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidale und nichtsteroidale Mineralokortikoidrezeptorantagonisten in der kardiorenalen Medizin. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Die Bedeutung der Früherkennung chronischer Nierenerkrankungen. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldacton (Spironolacton)-Tabletten zur oralen Anwendung, Verschreibungsinformationen. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9. November 2020, Datum des letzten Zugriffs)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenon 25 mg Filmtabletten, eine Zusammenfassung der Produkteigenschaften.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (Eplerenon) Tabletten zur oralen Anwendung, Verschreibungsinformationen.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldacton 25 mg Filmtabletten, eine Zusammenfassung der Produkteigenschaften.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Die Wirkung von Spironolacton auf Morbidität und Mortalität bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz. Randomisierte Forscher der Aldacton-Evaluierungsstudie. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F., McMurray JJ, Krum H. et al. Eplerenon bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und leichten Symptomen. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Finerenon, ein neuartiger selektiver nichtsteroidaler Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist, schützt vor kardiorenalen Verletzungen bei Ratten. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Der nichtsteroidale Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist feineres Enon schützt vor akuter Nierenschädigung und chronischer Nierenerkrankung: Rolle von oxidativem Stress. Bluthochdruck 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Der myeloische Mineralokortikoidrezeptor steuert entzündliche und fibrotische Reaktionen nach einer Nierenschädigung über die Signalübertragung des Makrophagen-Interleukin-4-Rezeptors. Niere Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 Jahre Mineralocorticoid-Rezeptor: Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten: 60 Jahre Forschung und Entwicklung. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Wirkung von feinerem Enon auf Albuminurie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie: eine randomisierte klinische Studie. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Die Aktivierung des myeloischen Mineralokortikoidrezeptors trägt zur fortschreitenden Nierenerkrankung bei. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolacton erhöht die Stickoxid-Bioaktivität, verbessert die endotheliale Vasodilatator-Dysfunktion und unterdrückt die vaskuläre Angiotensin I/Angiotensin II-Umwandlung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Auflage 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Spironolacton beeinträchtigt die Endothelfunktion und die Herzfrequenzvariabilität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Wirkung von Eplerenon im Vergleich zu Spironolacton auf den Cortisol- und Hämoglobin-A1c-Spiegel bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Spironolacton- und Glukosestoffwechsel, eine systematische Überprüfung und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Daten in den Akten. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Faktoren, die mit einer unzureichenden Anwendung von Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion verbunden sind: eine Analyse von 11 215 Patienten aus dem schwedischen Herzinsuffizienzregister. Eur J Herzinsuffizienz 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Finerenon hemmt den aldosteronabhängigen Kernimport des Mineralocorticoidrezeptors und verhindert die genomische Rekrutierung des Steroidrezeptor-Koaktivators-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Selektive Modulation des Mineralocorticoidrezeptor-Cofaktors als molekulare Grundlage für die antifibrotische Aktivität des feineren Enons. Bluthochdruck 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Steroidale und nichtsteroidale Mineralokortikoidrezeptorantagonisten verursachen eine unterschiedliche kardiale Genexpression bei durch Drucküberlastung induzierter Herzhypertrophie. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Unterdrückung der schnell fortschreitenden Glomerulonephritis bei Mäusen mit dem nichtsteroidalen Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Eine randomisierte kontrollierte Studie mit feinerem Enon im Vergleich zu Eplerenon bei Patienten mit sich verschlimmernder chronischer Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus und/oder chronischer Nierenerkrankung. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Sicherheit und Verträglichkeit des neuartigen nichtsteroidalen Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten BAY 94-8862 bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und leichter oder mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung: eine randomisierte, doppelblinde Studie. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et al. Aldosteronantagonisten zur Verhinderung des Fortschreitens einer chronischen Nierenerkrankung. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Design und Basiseigenschaften des feineren Enons zur Reduzierung von Nierenversagen und Krankheitsprogression in einer Studie zur diabetischen Nierenerkrankung. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD et al. Design und Basiseigenschaften des feineren Enons zur Reduzierung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität in einer Studie zur diabetischen Nierenerkrankung. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (Die Studie zum Herz- und Nierenschutz mit Empagliflozin).

46. ​​Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Kombinierte Angiotensinhemmung zur Behandlung der diabetischen Nephropathie. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atrasentan und renale Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (SONAR): eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et al. Begründung und Protokoll der randomisierten kontrollierten Studie zu Dapagliflozin und zur Prävention unerwünschter Ereignisse bei chronischen Nierenerkrankungen (DAPA-CKD). Nephrol-Zifferblatt-Transplantation 2020; 35: 274–282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Kardiorenale Endpunkte in einer Studie mit Aliskiren bei Typ-2-Diabetes. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

Rajiv Agarwal1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 und Amer Joseph14; im Namen der FIDELIO-DKD- und FIGARO-DKD-Ermittler

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center und Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Klinik für Kardiologie (CVK) und Berliner Institut für Gesundheitszentrum für Regenerative Therapien, Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung Partnerstandort Berlin, Charite´ Universitätsmedizin, Berlin, Deutschland,

3 Department of Medicine, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA,

4 Nationale und Kapodistrias-Universität Athen, Medizinische Fakultät, Abteilung für Kardiologie, Attikon-Universitätskrankenhaus, Athen, Griechenland,

5 Department of Medicine, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI, USA,

6 Steno Diabetes Center Kopenhagen, Gentofte, Dänemark,

7 Abteilung für klinische Medizin, Universität Kopenhagen, Kopenhagen, Dänemark,

8 Cardiorenal Translational Laboratory and Hypertension Unit, Forschungsinstitut imas12, Madrid, Spanien,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Spanien,

10 Fakultät für Sportwissenschaften, Europäische Universität Madrid, Madrid, Spanien,

11 Forschung und Entwicklung, Statistik und Dateneinblicke, Bayer AG, Berlin, Deutschland,

12 Forschung und Entwicklung, Präklinische Forschung Herz-Kreislauf, Bayer AG, Wuppertal, Deutschland,

13 Forschung und Entwicklung, klinische Entwicklungsabteilung, Bayer AG, Wuppertal, Deutschland

14 Klinische Entwicklung für Kardiologie und Nephrologie, Bayer AG, Berlin, Deutschland