Zweiter Teil: Wiederverwendung von Medikamenten für weit verbreitete Krankheiten: Pentoxifyllin, ein altes Medikament und eine neue Chance für diabetische Nierenerkrankungen

PENTOXIFYLLIN IN DKD

Ein alter, neuer Freund

Pentoxifyllin [3,7-Dimethyl-1-(5-Oxohexyl)-3,7-Dihydro-1Hpurin-2,{{8 }}Dion] ist ein vielversprechendes entzündungshemmendes Methylxanthin-Derivat mit hämorheologischen Wirkungen. Pentoxifyllin wurde vor >30 Jahren von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von Claudicatio intermittens infolge einer peripheren Gefäßerkrankung zugelassen [87–89]. Dieses Medikament verringert die Blutviskosität, die Erythrozytenaggregation, die Erythrozytensteifheit und die Blutplättchenaggregation. Die Verbesserung der Flexibilität und Verformbarkeit der roten Blutkörperchen führt zu einer verbesserten Durchblutung [89, 90]. Die pharmakologischen Eigenschaften von Pentoxifyllin wurden häufig erneut untersucht, und neuere Erkenntnisse deuten auf andere mögliche positive Wirkungen dieses alten Arzneimittels hin [91]. Daher wurde die Umnutzung von Pentoxifyllin zur Behandlung von Gehirnischämie, nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen und zur Erhaltung der Skelettmuskelfunktion vorgeschlagen [90].

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Die hämorheologischen Eigenschaften und ihr Potenzial zur Senkung des intraglomerulären Drucks führten zu einem frühen Interesse an Pentoxifyllin als Therapeutikum bei Nierenerkrankungen. Im Jahr 1982 stellten Blagosklonnaia et al. [92] präsentierten den ersten klinischen Beweis für die nierenschützende Wirkung von Pentoxifyllin. Diabetiker, die 3 Wochen lang mit 300 mg Pentoxifyllin pro Tag behandelt wurden, verbesserten die eGFR und verringerten die Proteinurie. Die mögliche Anwendung von Pentoxifyllin zum Nierenschutz bei DKD wurde kürzlich erneuert, da Studien entzündungshemmende, antiproliferative und antifibrotische Wirkungen von Pentoxifyllin zeigten [93, 94] (Tabelle 1).

Eine Reihe von fünf offenen klinischen Studien, die zwischen 1999 und 2006 durchgeführt wurden, konzentrierten sich auf die potenziellen nierenschützenden Wirkungen von Pentoxifyllin bei DKD (Tabelle 1). Erstens haben Navarro et al. [95] berichteten über eine 42,2- bzw. 59,3-prozentige Abnahme des Serum-Tumornekrosefaktors (TNF) bzw. der Proteinurie bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit DM und fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung unter Pentoxifyllin-Behandlung (400 mg/Tag; 6 Monate) im Vergleich zu eine Kontrollgruppe. Im Folgenden wurden zwei offene RCTs von Aminorroaya et al. [96] und Rodríguez-Morán et al. [97] berichteten auch über einen Rückgang der Proteinurie bei nicht hypertensiven Typ-2-DM-Patienten mit Mikroalbuminurie, vergleichbar mit dem, der unter ACEI-Behandlung (Captopril) nach der Verabreichung von 400 mg Pentoxifyllin dreimal täglich (3-mal täglich) für 2 Jahre erreicht wurde (40 Prozent bei Pentoxifyllin). -Gruppe und 38,5 Prozent in der Captopril-Gruppe) bzw. 6 Monate (77,2 Prozent in der Pentoxifyllin-Gruppe und 76,6 Prozent in der Captopril-Gruppe). In einer anschließenden randomisierten, offenen Studie haben Navarro et al. [98] fanden einen additiven prozentualen Rückgang der Proteinurie um 11,2 Prozent bei den mit ARB behandelten DM-Patienten, die außerdem 4 Monate lang 1200 mg/Tag Pentoxifyllin erhielten; dh Patienten, die Pentoxifyllin erhalten. Die Behandlung mit Pentoxifyllin senkte außerdem sowohl den TNF-Spiegel im Serum als auch im Urin, ohne signifikante Unterschiede bei Patienten, die ausschließlich mit ARB behandelt wurden. Die antiproteinurische Wirkung von Pentoxifyllin korrelierte mit einer Abnahme der TNF-Spiegel im Urin [98]. Schließlich wurde eine nachfolgende RCT von Rodríguez-Morán et al. [99] berichteten kürzlich über einen Rückgang der Ausscheidung von Proteinen mit hohem und niedrigem Molekulargewicht im Urin (Abnahme um 73,8 bzw. 86,4 Prozent) bei nicht hypertensiven Patienten mit Mikroalbuminurie Typ 2 DM, die mit 400 mg Pentoxifyllin behandelt wurden ( 16 Wochen lang dreimal täglich) und nicht mit einer ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie behandelt. Eine von Badri et al. veröffentlichte RCT. [100] zeigten einen Rückgang der Proteinurie um 56 Prozent bei einer kleinen Gruppe von nicht-diabetischen Patienten mit Glomerulonephritis mit zusätzlicher Pentoxifyllin-Therapie zur Hintergrund-RAS-Blockade, ohne die eGFR zu beeinträchtigen. Auch andere klinische Studien mit unterschiedlichen Studiendesigns, Arzneimitteldosierungen und Nachbeobachtungszeiträumen untersuchten die nierenschützende Wirkung von Pentoxifyllin mit im Allgemeinen nicht schlüssigen Ergebnissen. Eine offene kontrollierte klinische Studie, durchgeführt von Diskin et al. [101] fanden nach einem Jahr Nachbeobachtung keine additive antiproteinurische Wirkung von Pentoxifyllin bei Patienten mit diabetischer Glomerulosklerose mit Hintergrund einer ACEI- und ARB-Therapie. Wichtige Bedenken dieser Studie sind ihr nicht randomisiertes Design, die geringe Teilnehmerzahl (14 Patienten) und die Verwendung einer dualen RAS-Blockade, die erhebliche Sicherheitsbedenken mit sich bringt [25, 112]. In einer doppelblinden RCT haben Perkins et al. [102] fanden auch keine Unterschiede in der Proteinurie bei 40 DKD-Patienten mit leichter bis mittelschwerer CKD nach einem Jahr zusätzlicher Pentoxifyllin-Therapie zur RAS-Blockade. Sie beobachteten jedoch eine Verlangsamung des Nierenfunktionsabfalls in der mit Pentoxifyllin behandelten Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe, mit einem mittleren Unterschied zwischen den Gruppen von 6,0 ml/min/1,73 m2, und argumentierten, dass die Proteinurie möglicherweise nicht immer ein optimales Ersatzergebnis darstellt Parameter in diesen Studien.

Die bislang wichtigste RCT zur Bewertung der nierenschützenden Wirkung von Pentoxifyllin bei DKD ist die 2015 von Navarro Gonzalez et al. veröffentlichte Studie „Pentoxifyllin zur Renoprotektion bei diabetischer Nephropathie“ (PREDIAN). [84]. Die Studie umfasste 169 Typ-2-DM-Patienten mit CKD-Stadien 3 und 4 und verbleibender Albuminurie trotz RAS-Blockade. Nach 2-jähriger Nachbeobachtungszeit zeigten Patienten, die randomisiert der aktiven Gruppe zugeteilt wurden (1200 mg/Tag Pentoxifyllin zusätzlich zur RAS-Blockade), eine Verringerung der Progressionsrate der Nierenerkrankung, mit einem mittleren eGFR-Unterschied zwischen den Gruppen von 4,3 ml/Tag. min/1,73 m2, begleitet von einem Rückgang der Proteinurie um 14,9 Prozent (Anstieg um 5,7 Prozent in der Kontrollgruppe). Die Verlangsamung des Rückgangs der GFR im Pentoxifyllin-Arm begann im 6. Monat und erreichte nach einem Jahr statistische Signifikanz, was darauf hindeutet, dass der therapeutische Nutzen möglicherweise nur langfristig zu beobachten ist. Darüber hinaus zeigte der Urin-TNF einen Rückgang um 10,6 Prozent in der Pentoxifyllin-Gruppe, während es in der Kontrollgruppe keine Veränderungen gab.

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Derzeit stellt die Identifizierung der zentralen Rolle der Entzündung bei der Entstehung und dem Fortschreiten der CKD und ihrer möglichen therapeutischen Ziele ein wichtiges Forschungsgebiet für Nephrologen dar. Die durch Pentoxifyllin hervorgerufenen entzündungshemmenden Wirkungen wurden mit antialbuminurischen Wirkungen in Verbindung gebracht [93, 113–118]. In diesem Zusammenhang wurde auch bei Nicht-Diabetikern eine antiproteinurische oder nierenfunktionserhaltende Wirkung von Pentoxifyllin festgestellt. Goicoechea et al. [103] berichteten über eine Stabilisierung der Nierenfunktion und einen signifikanten Rückgang von Entzündungsmarkern wie TNF, Fibrinogen und hochempfindlichem C-reaktivem Protein (CRP; ein Rückgang um 45,5, 11,1 bzw. 57,4 Prozent) bei Patienten im Stadium 3 CKD oder höher, die eine Pentoxifyllin-Therapie erhielten, im Vergleich zu denen, die ausschließlich eine RAS-Blockade erhielten. Die Proteinurie nahm in der Pentoxifyllin-Gruppe nicht ab, obwohl es eine Abbrecherquote und eine unvollständige Nachbeobachtungsrate gab. Lin et al. [104] fanden heraus, dass Pentoxifyllin zusätzlich zur ARB-Hintergrundtherapie die GFR stabilisierte und die Proteinurie (–23,9 Prozent) bei Patienten mit makroalbuminurischer CKD im Stadium 3 nach einem Jahr Nachbeobachtung im Vergleich zur ARB-Monotherapie senkte, bei der die Proteinurie um 13,8 Prozent anstieg. Darüber hinaus senkte Pentoxifyllin die Urinspiegel von TNF und Monozyten-Chemoattraktiv-Protein 1 (MCP-1) (TNF: 42,8 Prozent gegenüber 18,8 Prozent und MCP-1: −28,9 Prozent gegenüber 6,2 Prozent, für Pentoxifyllin und Kontrollgruppen). jeweils). Eine Abnahme beider Parameter stand in direktem Zusammenhang mit der Veränderung der Proteinurie in der Pentoxifyllin-Gruppe. Chen et al. [105] berichteten, dass 800 mg/Tag Pentoxifyllin über 6 Monate die Proteinurie bei 17 Patienten mit primären glomerulären Erkrankungen verringerten [36,5 Prozent bzw. 33,9 Prozent Abnahme der Spot- und 24-Stunden-Proteinurie (g/g Cr)]. Dieser Rückgang war mit einem Rückgang der durchschnittlichen prozentualen Abnahme der MCP-1-Urinausscheidungswerte um 46 Prozent verbunden. In einer größeren Studie haben Chen et al. veröffentlichten eine retrospektive Analyse einer Studie mit 661 Patienten mit CKD-Stadium 3–5, die mit Pentoxifyllin behandelt wurden [106]. Auch hier hatte Pentoxifyllin zusätzlich zur RAS-Blockade eine nierenschützende Wirkung bei der Untergruppe der Patienten mit einem höheren Grad an Proteinurie. Ein von Shu et al. durchgeführter Versuch. [107] berichteten über einen Rückgang der Proteinurie um 19,6 Prozent im dritten Monat und eine Verbesserung des Transplantatüberlebens bis zum Ende der Studie bei nicht-diabetischen Nierentransplantatempfängern mit chronischer Allotransplantat-Nephropathie und Mikroalbuminurie, die mindestens 6 Monate lang mit Pentoxifyllin behandelt wurden.

Zwei aktuelle Metaanalysen berichteten über die Auswirkungen von Pentoxifyllin allein oder in Kombination mit anderen Behandlungen auf die Verringerung der Proteinurie und den Erhalt der Nierenfunktion bei Patienten mit diabetischer oder nicht-diabetischer CKD. In der ersten Metaanalyse haben Leporine et al. [119] kamen zu dem Schluss, dass Pentoxifyllin die Proteinurie im Vergleich zur Kontrollgruppe wirksam senkte, ein Vorteil, der bei Patienten mit Typ-1-DM, höherer Proteinurie zu Studienbeginn und früher Nierenfunktionsstörung deutlicher zu erkennen war. Sie fanden auch eine Verbesserung der Nierenfunktion (eGFR/Kreatinin-Clearance) langfristig und bei Patienten mit fortgeschrittener CKD. In der zweiten Metaanalyse haben Liu et al. [120] kamen zu dem Schluss, dass Pentoxifyllin in Kombination mit einer RAS-Blockade die Proteinurie verringert und den Rückgang der Nierenfunktion bei Patienten mit CKD-Stadium 3–5 verlangsamt.

Schließlich ergab eine Analyse eines landesweiten Verwaltungsdatensatzes von Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung, bei der zwei Kohorten mit übereinstimmendem Neigungsscore (Pentoxifyllin-Anwender und Nichtanwender) identifiziert wurden, dass die Pentoxifyllin-Gruppe vor ESKD geschützt war [121]. Dies war der erste Beweis für die Fähigkeit von Pentoxifyllin, die Erkrankung zu senken Risiko einer ESKD auch bei Patienten mit fortgeschrittener CKD.

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Mechanismen des Nierenschutzes durch Pentoxifyllin

Pentoxifyllin ist ein Methylxanthin-Derivat mit mehreren Wirkungen, einschließlich der nicht-selektiven Hemmung von Phosphodiesterasen (PDEs). Das Gleichgewicht von intrazellulärem zyklischem Adenosin- 3,5-monophosphat (cAMP), einem wichtigen intrazellulären zweiten Signalbotenstoff, hängt hauptsächlich von der Aktivität zweier Enzyme ab: Adenylylcyclase, die eine wichtige Rolle im cAMP spielt Synthese und PDEs, die cAMP hydrolysieren [122, 123]. Daher verhindert die Hemmung von PDEs durch Pentoxifyllin den Abbau von cAMP (Abb. 1). Hohe cAMP-Spiegel fördern wiederum die Aktivierung der Proteinkinase A (PKA), was zur Phosphorylierung verschiedener Effektoren führt, gefolgt von der Hemmung von Signalwegen, die an Proteinurie und Nierenfibrose beteiligt sind [124–126].

PDEs haben sich als vielversprechende Ziele für pharmakologische Interventionen gegen das Fortschreiten der CNE erwiesen [127–129]. Säugetierzellen haben 11 Genfamilien (PDE1–PDE11) und jede Familie umfasst 1–4 verschiedene Gene, was bei Säugetieren etwa 20 Gene ergibt, die etwa 60 verschiedene PDE-Isoformen kodieren. In vitro hemmt Pentoxifyllin PDE3- und/oder PDE4-Isoenzyme über einen PKA-abhängigen Weg [124, 126, 130]. Wichtig ist, dass PDE3- und PDE4-Isozyme hauptsächlich in Monozyten und Neutrophilen exprimiert werden [131–133], was sie zu einem therapeutischen Ziel bei vielen entzündlichen Erkrankungen macht, darunter Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Entzündungen des Nervensystems und Rheuma Arthritis [133]. Pentoxifyllin weist entzündungshemmende Eigenschaften auf, die durch die Hemmung von PDEs vermittelt werden, was seine potenzielle Anwendung beim Nierenschutz von Patienten mit DM unterstützt [113–118]. In experimentellen Modellen moduliert Pentoxifyllin Signalwege oder Komponenten, die durch entzündliche Zytokine ausgelöst werden. In vitro hemmt Pentoxifyllin die Endotoxin-induzierte TNF-Synthese in RAW 264.7-Makrophagen [108]. Pentoxifyllin hemmte auch die Endotoxin-induzierte TNF-Produktion sowohl im Serum von Mäusen als auch in kultivierten adhärenten Peritonealexsudatzellen [93]. In einem Rattenmodell für halbmondförmige Glomerulonephritis übt Pentoxifyllin entzündungshemmende und immunmodulatorische Wirkungen durch die Hemmung von renalem TNF, ICAM-1, RANTES, MCP-1 und OPN aus und unterdrückt dadurch eine fortschreitende Nierenschädigung [109]. In ähnlicher Weise verringert Pentoxifyllin die renale Expression entzündungsfördernder Zytokine, einschließlich TNF und IL6, in Rattenmodellen mit Streptozotocin- oder Alloxan-induziertem Diabetes [110, 111] und verbessert so die Nierenhypertrophie und die Natriumretention [110]. Klinische Studien, die die entzündungshemmenden Eigenschaften dieses Medikaments bei nicht-diabetischen Patienten untersuchen, berichten von erheblichen modulierenden Wirkungen auf die Produktion von entzündlichen Zytokinen und Adhäsionsmolekülen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Arteriosklerose [134, 135]. In ähnlicher Weise verringerte Pentoxifyllin die TNF- und Interferon-Gamma-T-Zell-Expression bei ESKD-Patienten [136].

Wie oben erläutert, haben die meisten RCTs, die die renale Wirkung von Pentoxifyllin bei Patienten mit DM untersuchten, einen Nierenschutz gezeigt, der durch die Abnahme der Proteinurie und in einigen Fällen durch die Verbesserung oder Erhaltung der GFR belegt wurde (Abb. 2). Wichtig ist, dass einige RCTs auch einen signifikanten Rückgang der Entzündungsparameter beobachteten. Die antiproteinurische Wirkung von Pentoxifyllin wurde mit einem signifikanten Rückgang der TNF-Spiegel in Verbindung gebracht [95, 99]. In ähnlicher Weise berichteten klinische Studien, die an CNI-Patienten im Stadium 3 oder höher durchgeführt wurden, über eine Stabilisierung der Nierenfunktion und verringerte zirkulierende TNF-, Fibrinogen- und CRP-Spiegel nach der Behandlung mit Pentoxifyllin [118] sowie eine Abnahme der Proteinurie und der TNF- und MCP1-Spiegel im Urin nach 1 Jahr unter Zusatz von Pentoxifyllin zur ARB-Hintergrundtherapie [104]. Die PREDIAN-Studie [84] untersuchte die nierenschützende Wirkung von Pentoxifyllin bei DKD-Patienten unter RAS-Blockade. Nach zwei Jahren zeigte sich bei Patienten, die Pentoxifyllin erhielten, ein Rückgang des Fortschreitens der Nierenerkrankung, der mit einem Rückgang der Proteinurie und des TNF-Spiegels im Urin einherging. Zwei Metaanalysen wiesen auch auf die Abnahme der proinflammatorischen Zytokinproduktion als wahrscheinlichste Erklärung für diese antiproteinurische Wirkung bei DKD-Patienten hin [137] und kamen zu dem Schluss, dass Pentoxifyllin bei DKD-Patienten, die RAS-Inhibitoren erhielten, zusätzlich Proteinurie und TNF verringerte [138].

Eine unerwartete positive Wirkung von Pentoxifyllin bei DKD-Patienten könnte die Stimulierung von Faktoren sein, die die Nierengesundheit fördern [139]. Das Protein Klotho ist ein wichtiger Regulator des Mineralstoffwechsels, der hauptsächlich in tubulären Epithelzellen der Nieren und in geringerem Maße in Nebenschilddrüsen, dem Plexus choroideus des Gehirns, Gefäßgewebe und peripheren Blutzellen exprimiert wird [140, 141]. Es gibt zwei Formen von Klotho: ein Single-Pass-Transmembranprotein und eine lösliche Form, die durch proteolytische Spaltung der extrazellulären Domäne der membrangebundenen Form entsteht [142]. Lösliches Klotho kommt in der Liquor cerebrospinalis, im Urin und im Blut vor und nimmt bei CNE-Patienten mit fortschreitender Erkrankung ab. Klotho hat Anti-Aging- und nierenschützende Wirkung. Eine spezifische epigenetische Prävention der Klotho-Herunterregulierung verhinderte eine akute Nierenschädigung bei Mäusen [143]. Interessanterweise haben Patienten mit Typ-2-DM auch niedrigere lösliche Klotho-Spiegel [144, 145] und Nieren-Klotho ist in Biopsien von Patienten mit DKD im Frühstadium verringert [146]. Zusammengenommen deuten diese Daten auf den potenziellen Nutzen von Klotho als früher Biomarker für Nierenfunktionsstörungen bei Typ-2-DM-Patienten und auf die Herunterregulierung von Klotho als Treiber der DKD-Progression hin [147]. Darüber hinaus besteht ein umgekehrter Zusammenhang zwischen Klotho und Entzündungen. Proinflammatorische Zytokine wie TNF und TWEAK (Tumor-Nekrose-Faktor-ähnlicher schwacher Apoptose-Induktor) hemmen die renale Klotho-Expression auf NF-κB-vermittelte Weise in vivo und in vitro [148–151]. Die klinische Umsetzung dieser Beobachtung wird durch eine Post-hoc-Analyse der PREDIAN-Studie gestützt [84]. Die Verabreichung von Pentoxifyllin an Typ-2-DM-Patienten mit CKD-Stadien 3 und 4 verringerte den TNF im Serum und Urin und erhöhte die Klotho-Spiegel im Serum und Urin [85]. Obwohl die genauen Mechanismen unbekannt sind, besteht eine mögliche Hypothese darin, dass die Stimulierung der Klotho-Produktion durch Pentoxifyllin auf dessen entzündungshemmenden Eigenschaften zurückzuführen sein könnte, obwohl Pentoxifyllin in kultivierten tubulären Zellen die durch Albuminurie induzierte Herunterregulierung der Klotho-Expression direkt verhinderte [85, 152]. ]. Darüber hinaus erhöhte Pentoxifyllin den Klotho-Wert der Tubuluszellen über den Ausgangswert, was darauf hindeutet, dass die Förderung der Nierenexpression einer der Mechanismen des Nierenschutzes durch Pentoxifyllin sein könnte. Darüber hinaus bestätigte eine kürzlich veröffentlichte experimentelle Studie die positive Wirkung therapeutischer Dosen von Pentoxifyllin (10 µg/ml) auf die Klotho-Expression in RAW 264.7-Zellen und zeigte, dass diese Hochregulierung nicht auf Nierenzellen beschränkt ist [153].

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SCHLUSSFOLGERUNGEN UND ZUKÜNFTIGE PERSPEKTIVEN

Es wird prognostiziert, dass die weltweite Belastung durch Diabetes in den kommenden Jahrzehnten parallel zur Zunahme von Fettleibigkeit dramatisch zunehmen wird. Eine der wichtigsten Komplikationen von Diabetes ist die DKD, die die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erheblich erhöht und zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität führt. Tatsächlich dürfte CNI bis 2040 die fünfte Todesursache weltweit sein [154]. In einer kürzlich durchgeführten großen, retrospektiven Kohortenstudie, an der 65 000 Erwachsene mit Typ-2-DM und CKD teilnahmen, zeigte ein hoher Anteil (10–17 Prozent) der Patienten eine Krankheitsprogression über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von nur 2 Jahren [153] . Frühere Studien zeigten auch, dass DM im Vergleich zu anderen Prädiktoren wie Proteinurie, Herzinsuffizienz, Anämie und erhöhtem systolischen Blutdruck eine häufigere Ursache für ein beschleunigtes Fortschreiten von CKD zu ESKD ist [155].

Selbst bei der weit verbreiteten Verwendung von SGLT2i- und GLP-1-Rezeptoragonisten bleibt ein erhebliches Restrisiko für das Fortschreiten der DKD bestehen. Daher besteht die Notwendigkeit, neue therapeutische Ziele und Strategien zu finden. Pentoxifyllin stellt ein potenziell umfunktioniertes Medikament zur Behandlung von DKD dar. Obwohl die Umwidmung von Pentoxifyllin eine vielversprechende Möglichkeit darstellt, einen kostengünstigen Zugang zu einer praktikablen Therapie bei DKD zu ermöglichen, bleiben verschiedene Herausforderungen bestehen. Eine aktuelle Studie berichtete über ein erhöhtes Risiko schwerer Blutungsereignisse bei CNI-Patienten unter Pentoxifyllin-Behandlung [156]. Diese Population birgt aufgrund der Thrombozytenfunktionsstörung und Anämie ein höheres Blutungsrisiko, insbesondere bei Patienten mit Albuminurie [157, 158].

Wie von Leporini et al. [119] In einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse zur Bewertung der Vorteile von Pentoxifyllin auf die Nierenergebnisse bei CKD-Patienten bleibt die Frage, ob dieses Medikament zur Verzögerung des Krankheitsverlaufs nützlich sein könnte, aus eindeutigen Gründen teilweise unbeantwortet. Einer davon ist die Heterogenität der Studien in Bezug auf Stichprobengrößen, Pentoxifyllin-Dosen, die Population in der Studie (CKD-Stadium und Ätiologie, Proteinurie-Level), Kontrollgruppen und begleitende RAS-Blockierungsbehandlungen. Die meisten RCTs waren von geringer methodischer Qualität, wurden mit kleinen Stichprobengrößen durchgeführt und lieferten nur kurzfristige Daten für Ersatznierenfunktionsendpunkte wie eGFR oder Serumkreatinin, Proteinurie und Albuminurie.

Zukünftige Studien mit längeren Nachuntersuchungen, größeren Stichprobengrößen und eindeutigen klinischen Ergebnissen sind erforderlich. Nach unserem Kenntnisstand werden derzeit in zwei klinischen Phase-IV-Studien die Auswirkungen von Pentoxifyllin auf das Fortschreiten von DKD-Patienten untersucht. Das Veterans Affairs (VA) PTXRx (NCT03625648) ist ein doppelblindes, placebokontrolliertes, multizentrisches RCT zur Bewertung des Nutzens von Pentoxifyllin, wenn es zur üblichen Behandlung hinzugefügt wird, bei der Verringerung der Inzidenz von terminaler Niereninsuffizienz oder Todesfällen bei Patienten mit Typ 2-Diabetes mit DKD [159]. Die Rekrutierung von Patienten für diese Studie (die auf 2510 Teilnehmer geschätzt wird) begann im Jahr 2019 und der primäre Abschlusstermin wird Anfang 2028 sein. Die zweite klinische Studie im Kurs, PENFOSIDINE (Pentoxifyllin-Effekt bei Patienten mit diabetischer Nephropathie, NCT03664414). ), begann im Jahr 2018. PENFOSIDINE umfasste 196 Patienten mit DKD und zu den Zielen gehörte die Bewertung der antioxidativen, entzündungshemmenden und antifibrotischen Wirkung der zweijährigen Einnahme von Pentoxifyllin (400 mg/dreimal täglich). Die Ergebnisse dieser Studien werden Aufschluss über die Langzeitwirkungen von Pentoxifyllin auf verschiedene Marker für Entzündung, oxidativen Stress und Fibrose, auf Ersatzmarker der Nierenfunktion wie eine Abnahme der Proteinurie und Veränderungen der eGFR sowie auf harte Endpunkte wie z wie ESRD und Tod.

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Ein wichtiges Problem bei der Wiederverwendung vieler Medikamente, darunter auch Pentoxifyllin, ist auf jeden Fall das Fehlen einer Exklusivität für die Industrie. Da Pentoxifyllin für die Behandlung von Claudicatio intermittens zugelassen war, wurden vor der Zulassung bzw. vor Ablauf des Patents keine Studien über seinen Nutzen bei anderen Erkrankungen durchgeführt. Dies bedeutet, dass die Finanzierung zukünftiger Forschung stark gefährdet ist, auch wenn aktuelle Forschungsergebnisse die Wirksamkeit von Pentoxifyllin bei anderen Krankheiten belegen könnten. Pharmaunternehmen halten es für weniger lukrativ, Ressourcen in Umwidmungsprogramme umzuleiten, da standardisierte Vorschriften zum Schutz des Marktes fehlen. Darüber hinaus lässt die Off-Label- und nicht lizenzierte Verschreibung einer generischen Version dieses alten Medikaments der Branche selbst nach der Marktzulassung kaum oder gar keinen Spielraum für Gewinne. Daher sollten entscheidende RCTs auf der Suche nach einer DKD-Indikation für Pentoxifyllin durch staatlich geförderte Studienprogramme finanziert werden.

Darüber hinaus erfordert eine erfolgreiche neue Indikation des umfunktionierten Arzneimittels umfassende Kenntnisse über die Pathogenese der Zielkrankheit sowie den postulierten Wirkmechanismus des Arzneimittels. Die vorliegenden Daten deuten auf die Fähigkeit von Pentoxifyllin hin, das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung bei Vorliegen einer Makroalbuminurie zu verlangsamen, selbst in fortgeschrittenen Stadien der chronischen Nierenerkrankung mit maximierter RAS-Blocker-Therapie. Obwohl es Hinweise auf eine entzündungshemmende Wirkung gibt, ist der genaue Mechanismus für die positive Wirkung nicht bekannt und könnte auch eine erhöhte Klotho-Produktion beinhalten. Die pathogenen Wege für DKD sind nur unzureichend verstanden, was durch das schlechte therapeutische Instrumentarium veranschaulicht wird, und eine geringgradige Entzündung ist neben Hyperglykämie, verändertem Lipidstoffwechsel, RAS-Hyperaktivierung und erhöhter sympathischer Aktivität nur einer der zusammenhängenden beitragenden Mechanismen. Auf jeden Fall bietet eine eingehende Untersuchung des verborgenen therapeutischen Potenzials von Pentoxifyllin und seiner Umnutzung für die neue DKD-Indikation große Hoffnung, das verbleibende Nierenrisiko zu verringern und das Wachstum der DKD-Pandemie zu verhindern.

VERWEISE

87. US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde. Arzneimittel-FDA: Von der FDA zugelassene Arzneimittel. http://www.accessdata.fda.gov (15. Oktober 2021, Datum des letzten Zugriffs)

88. De Sanctis MT, Cesarone MR, Belcaro G et al. Behandlung von Claudicatio intermittens mit Pentoxifyllin: eine 12-monatige, randomisierte Studie – Gehstrecke und Mikrozirkulation. Angiologie 2002; 53: 7–12

89. Aviado DM, Porter JM. Pentoxifyllin: ein neues Medikament zur Behandlung von Claudicatio intermittens. Wirkmechanismus, Pharmakokinetik, klinische Wirksamkeit und Nebenwirkungen. Pharmakotherapie 1984; 4: 297–307

90. Aviado DM, Dettelbach HR. Pharmakologie von Pentoxifyllin, einem hämorheologischen Wirkstoff zur Behandlung von Claudicatio intermittens. Angiologie 1984; 35: 407–417

91. Bell DSH. Sind die vielfältigen Wirkungen von Pentoxifyllin in der Therapie des Diabetes und seiner Komplikationen noch relevant? Diabetes im Jahr 2021; 12: 3025–3035

92. Blagosklonnaia IAV, Mamedov R, Kozlov VV et al. Wirkung von Trental auf die Nierenfunktion bei Diabetes mellitus. Probl Endokrinol 1982; 28: 3–8

93. Doherty GM, Jensen JC, Alexander HR et al. Pentoxifyllin unterdrückt die Gentranskription des Tumornekrosefaktors. Chirurgie 1991; 110: 192–198

94. Wen WX, Lee SY, Siang R et al. Umnutzung von Pentoxifyllin zur Behandlung von Fibrose: ein Überblick. Adv Ther 2017; 34: 1245–1269

95. Navarro JF, Mora C, Rivero A et al. Proteinausscheidung im Urin und Serumtumornekrosefaktor bei Diabetikern mit fortgeschrittenem Nierenversagen: Auswirkungen der Verabreichung von Pentoxifyllin. Am J Kidney Dis 1999; 33: 458–463

96. Aminorroaya A, Janghorbani M, Rezvanian H et al. Vergleich der Wirkung von Pentoxifyllin und Captopril auf die Proteinurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. Nephron Clin Pract 2005; 99: c73–c77

97. Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F. Pentoxifyllin ist bei der Reduzierung der Mikroalbuminurie bei nicht hypertensiven Typ-2-Diabetikern genauso wirksam wie Captopril – eine randomisierte, gleichwertige Studie. Clin Nephrol 2005; 64: 91–97

98. Navarro JF, Mora C, Muros M et al. Additive antiproteinurische Wirkung von Pentoxifyllin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Angiotensin-II-Rezeptorblockade: eine kurzfristige, randomisierte, kontrollierte Studie. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2119–2126

99. Rodríguez-Morán M, González-González G, BermúdezBarba MV et al. Auswirkungen von Pentoxifyllin auf das Proteinausscheidungsprofil im Urin von Typ-2-Diabetikern mit Mikroproteinurie: eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie. Clin Nephrol 2006; 66: 3–10

100. Badri S., Dashti-Khavidaki S., Ahmadi F. et al. Wirkung von Addon Pentoxifyllin auf Proteinurie bei membranöser Glomerulonephritis: eine {{2}monatige, placebokontrollierte Studie. Clin Drug Investig 2013; 33: 215–222

101. Diskin CJ, Stokes TJ, Dansby LM et al. Reduziert die Zugabe von Pentoxifyllin die Proteinurie bei Patienten mit diabetischer Glomerulosklerose, die auf maximale Dosen eines Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitors und eines Angiotensin-Rezeptor-Blockers refraktär sind? J Nephrol 2007; 20: 410–416

102. Perkins RM, Aboudara MC, Uy AL et al. Wirkung von Pentoxifyllin auf den GFR-Rückgang bei CKD: eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Pilotstudie. Am J Kidney Dis 2009; 53: 606–616

103. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Quiroga B et al. Auswirkungen von Pentoxifyllin auf Entzündungsparameter bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung: eine randomisierte Studie. J Nephrol 2012; 25: 969–975

104. Lin SL, Chen YM, Chiang WC, et al. Wirkung von Pentoxifyllin zusätzlich zu Losartan auf Proteinurie und GFR bei CKD: eine 12-monatige randomisierte Studie. Am J Kidney Dis 2008; 52: 464–474

105. Chen YM, Lin SL, Chiang WC, et al. Pentoxifyllin lindert die Proteinurie durch Unterdrückung des renalen Monozyten-Chemoattraktionsproteins-1 bei Patienten mit proteinurischen primären glomerulären Erkrankungen. Niere Int 2006; 69: 1410–1415

106. Chen P, Lai T, Chen P et al. Renoprotektive Wirkung der Kombination von Pentoxifyllin mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung. J Formos Med Assoc 2015; 113: 219–226

107. Shu KH, Wu MJ, Chen CH et al. Wirkung von Pentoxifyllin auf die Transplantatfunktion von Nierentransplantatempfängern mit komplizierter chronischer Allotransplantat-Nephropathie. Clin Nephrol 2007; 67: 157–163

108. Han J, Thompson P, Beutler B. Dexamethason und Pentoxifyllin hemmen die Endotoxin-induzierte Synthese von Cachectin/Tumornekrosefaktor an verschiedenen Punkten im Signalweg. J Exp Med 1990; 172: 391–394

109. Chen YM, Ng YY, Lin SL, et al. Pentoxifyllin unterdrückt den renalen Tumornekrosefaktor-alpha und lindert die experimentelle halbmondförmige Glomerulonephritis bei Ratten. Nephrol-Zifferblatt-Transplantation 2004; 19: 1106–1115

110. DiPetrillo K, Gesek FA. Pentoxifyllin verbessert die Expression des renalen Tumornekrosefaktors, die Natriumretention und die Nierenhypertrophie bei diabetischen Ratten. Am J Nephrol 2004; 24: 352–359

111. Garcia FA, Rebouças JF, Balbino TQ et al. Pentoxifyllin reduziert den Entzündungsprozess bei diabetischen Ratten: Zusammenhang mit der Abnahme entzündungsfördernder Zytokine und der induzierbaren Stickoxidsynthase. J Inflamm (Lond) 2015; 12:33

112. Gentile G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Blockade des dualen Renin-Angiotensin-Systems zur Nephroprotektion: noch unter Beobachtung. Nephron 2015; 129: 39–41

113. Voisin L, Breuillé D, Ruot B et al. Die Zytokinmodulation durch PX wirkt sich unterschiedlich auf spezifische Akute-Phase-Proteine ​​während einer Sepsis bei Ratten aus. Am J Physiol Content 1998; 275: R1412–R1419

114. Strutz F, Heeg M, Kochsiek T et al. Auswirkungen von Pentoxifyllin, Pentifyllin und Gamma-Interferon auf die Proliferation, Differenzierung und Matrixsynthese menschlicher Nierenfibroblasten. Nephrol-Zifferblatt-Transplantation 2000; 15: 1535–1546

115. Abdel-Salam O. Die entzündungshemmenden Wirkungen des Phosphodiesterase-Inhibitors Pentoxifyllin bei der Ratte. Pharmacol Res 2003; 47: 331–340

116. Dávila-Esqueda ME, Martínez-Morales F. Pentoxifyllin verringert die durch Streptozotocin verursachte oxidative Schädigung des Nierengewebes bei der Ratte. Exp Diabesity Res 2004; 5: 245–251

117. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Die Rolle entzündlicher Zytokine bei diabetischer Nephropathie. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 433–442

118. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M et al. Entzündliche Zytokine bei diabetischer Nephropathie. J Diabetes Res 2015; 2015: 948417

119. Leporini C, Pisano A, Russo E et al. Wirkung von Pentoxifyllin auf die Nierenergebnisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Pharmacol Res 2016; 107: 315–332

120. Liu D, Wang LN, Li HX et al. Pentoxifyllin plus ACEIs/ARBs für Proteinurie und Nierenfunktion bei chronischer Nierenerkrankung: eine Metaanalyse. J Int Med Res 2017; 45: 383–398

121. Wu PC, Wu CJ, Lin CJ et al. Pentoxifyllin senkt das Dialyserisiko bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung. Clin Pharmacol Ther 2015; 98: 442–449

122. Lugnier C. Superfamilie der zyklischen Nukleotidphosphodiesterasen (PDE): ein neues Ziel für die Entwicklung spezifischer therapeutischer Wirkstoffe. Pharmacol Ther 2006; 109: 366–398

123. Cheng J, Grande JP. Zyklische Nukleotid-Phosphodiesterase (PDE)-Inhibitoren: neuartige Therapeutika für fortschreitende Nierenerkrankungen. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232: 38–51

124. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. Pentoxifyllin hemmt die durch den Blutplättchen-Wachstumsfaktor stimulierte Cyclin-D1-Expression in Mesangialzellen, indem es die Akt-Membrantranslokation blockiert. Mol Pharmacol 2003; 64: 811–822

125. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. Pentoxifyllin schwächt die tubulointerstitielle Fibrose ab, indem es die Smad3/4-aktivierte Transkription und die profibrogenen Wirkungen des Bindegewebswachstumsfaktors blockiert. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2702–2713

126. Chen YM, Chiang WC, Lin SL, et al. Doppelte Regulierung der Tumornekrosefaktor-Alpha-induzierten CCL2/Monozyten-Chemoattraktionsprotein-1-Expression in glatten Gefäßmuskelzellen durch Kernfaktor-kappaB und Aktivatorprotein-1: Modulation durch Typ-III-Phosphodiesterase-Hemmung. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 978–986

127. Ward A, Clissold S. Pentoxifyllin: eine Übersicht über seine Pharmakodynamik und pharmakokinetischen Eigenschaften sowie seine therapeutische Wirksamkeit. Drogen 1987; 34: 50–97

128. Lee SY, Kim SI, Choi ME. Therapeutische Ziele zur Behandlung fibrotischer Nierenerkrankungen. Transl Res 2015; 165: 512–530

129. Toth-Manikowski S, Atta MG. Diabetische Nierenerkrankung: Pathophysiologie und therapeutische Ziele. J Diabetes Res 2015; 2015: 697010

130. Chen YM, Wu KD, Tsai TJ et al. Pentoxifyllin hemmt die PDGF-induzierte Proliferation der TGF-beta-stimulierten Kollagensynthese durch glatte Gefäßmuskelzellen. J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 773–783

131. Tenor H, Schudt C, Hatzelmann A. Analyse von PDE-Isoenzymprofilen in Zellen und Geweben durch pharmakologische Methoden. Bei Phosphodiesterase-Hemmern. Eur Respir J 1995; 8: 1179–1183

132. Wang P, Wu P, Ohleth KM et al. Phosphodiesterase 4B2 ist die vorherrschende Phosphodiesterase-Spezies und unterliegt einer unterschiedlichen Regulierung der Genexpression in menschlichen Monozyten und Neutrophilen. Mol Pharmacol 1999; 56: 170–174

133. Li H, Zuo J, Tang W. Phosphodiesterase-4-Inhibitoren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. Front Pharmacol 2018; 9: 1048

134. Fernandes JL, De Oliveira RTD, Mamoni RL et al. Pentoxifyllin reduziert die proinflammatorische Aktivität und erhöht die entzündungshemmende Aktivität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit – eine randomisierte, placebokontrollierte Studie. Atherosklerose 2008; 196: 434–442

135. Mohammadpour AH, Falsoleiman H, Shamsara J et al. Pentoxifyllin senkt den Serumspiegel von Adhäsionsmolekülen bei Arteriosklerosepatienten. Iran Biomed J 2014; 18: 23–27

136. Cooper A. Pentoxifyllin verbessert den Hämoglobinspiegel bei Patienten mit Erythropoetin-resistenter Anämie bei Nierenversagen. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1877–1882

137. McCormick BB, Sydor A, Akbari A, et al. Die Wirkung von Pentoxifyllin auf Proteinurie bei diabetischer Nierenerkrankung: eine Metaanalyse. Am J Kidney Dis 2008; 52: 454–463

138. Tian ML, Shen Y, Sun ZL et al. Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Pentoxifyllin mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei diabetischer Nephropathie: eine Metaanalyse. Int Urol Nephrol 2015; 47: 815–822

139. Ruiz-Andres O, Sanchez-Niño MD, Moreno JA et al. Herunterregulierung nierenschützender Faktoren durch Entzündung: Rolle von Transkriptionsfaktoren und epigenetischen Mechanismen. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 311: F1329–F1340

140. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Eine Mutation des Klotho-Gens der Maus führt zu einem Syndrom, das dem Altern ähnelt. Natur 1997; 390: 45–51

141. Donate-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R et al. Expression des FGF23/KLOTHO-Systems im menschlichen Gefäßgewebe. Int J Cardiol 2013; 165: 179–183

142. Mencke R, Harms G, Moser J et al. Die menschliche alternative Klotho-mRNA ist ein durch Unsinn vermitteltes mRNA-Zerfallsziel, das bei Nierenerkrankungen ineffizient gespleißt wird. JCI Insight 2017; 2: e94375

143. Liao HK, Hatanaka F, Araoka T et al. In-vivo-Zielgenaktivierung durch CRISPR/Cas9-vermittelte transepigenetische Modulation. Zelle 2017; 171: 1495–1507

144. Liu JJ, Liu S, Morgenthaler NG et al. Zusammenhang von plasmalöslichem -Klotho mit Pro-Endothelin-1 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Atherosklerose 2014; 233: 415–418

145. Wu C, Wang Q, Lv C et al. Die Veränderungen der Klotho- und NGAL-Spiegel im Serum und ihre Korrelation bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit unterschiedlichen Albuminstadien im Urin. Diabetes Res Clin Pr 2014; 106: 343–350

146. Asai O, Nakatani K, Tanaka T et al. Verminderte renale Klotho-Expression bei früher diabetischer Nephropathie bei Menschen und Mäusen und ihre mögliche Rolle bei der Kalziumausscheidung im Urin. Niere Int 2012; 81: 539–547

147. Kim SS, Song SH, Kim IJ et al. Verminderter Plasma-Klotho sagt das Fortschreiten der Nephropathie bei Typ-2-Diabetikern voraus. J Diabetes Complicate 2016; 30: 887–892

148. Moreno JA, Izquierdo MC, Sanchez-Niño MD et al. Die entzündlichen Zytokine TWEAK und TNF reduzieren die renale Klotho-Expression durch NF-κB J. Am Soc Nephrol 2011; 22: 1315–1325

149. Zhao Y, Banerjee S, Dey N, et al. Klotho-Depletion trägt über RelA (Serin)536-Phosphorylierung zu einer verstärkten Entzündung in der Niere des db/db-Mausmodells von Diabetes bei. Diabetes 2011; 60: 1907–1916

150. Martín-Núñez E, Donate-Correa J, Ferri C et al. Zusammenhang zwischen Klotho-Serumspiegeln und entzündlichen Zytokinen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen: eine Fall-Kontroll-Studie. Altern (Albany NY) 2020; 12: 1952–1964

151. Kovesdy CP, Isaman D, Petruski-Ivleva N et al. Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die in US-Verwaltungsansprüchen identifiziert wurden: eine Bevölkerungskohortenstudie. Clin Kidney J 2020; 14: 1657–1664

152. Fernández-Fernández B, Valiño-Rivas L, Sánchez-Niño MD et al. Herunterregulierung des Anti-Aging-Faktors Klotho durch Albuminurie: das fehlende Glied, das möglicherweise den Zusammenhang zwischen pathologischer Albuminurie und vorzeitigem Tod erklärt. Adv Ther 2020; 37: 62–72

153. Seo MH, Kim DW, Kim YS, et al. Pentoxifyllin-induzierte Proteinexpressionsänderung in RAW 264.7-Zellen, bestimmt durch immunpräzipitationsbasierte Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. PLoS One 2022; 17: e0261797

154. Ortiz A, et al. Asociación Información Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), European Kidney Patients' Federation (EKPF) RICORS2040: Bedarf an gemeinsamer Forschung bei chronischen Nierenerkrankungen. Klinik Niere J 2021; 15: 372–387

155. Go AS, Yang J, Tan TC et al. Aktuelle Raten und Prädiktoren für ein schnelles Fortschreiten chronischer Nierenerkrankungen bei Erwachsenen mit und ohne Diabetes mellitus. BMC Nephrol 2018; 19: 146

156. Fang JH, Chen YC, Ho CH et al. Das Risiko schwerwiegender Blutungsereignisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Behandlung mit Pentoxifyllin. Wissenschaftlicher Vertreter 2021; 11: 13521

157. Ocak G, Rookmaaker MB, Algra A et al. Chronische Nierenerkrankung und Blutungsrisiko bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko: eine Kohortenstudie. J Thromb Haemost 2018; 16: 65–73

158. Acedillo RR, Shah M, Devereaux PJ et al. Das Risiko perioperativer Blutungen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Ann Surg 2013; 258: 901–913

159. Leehey DJ, Carlson K, Reda DJ, et al. Pentoxifyllin bei diabetischer Nierenerkrankung (VA PTXRx): Protokoll für eine pragmatische randomisierte kontrollierte Studie. BMJ Open 2021; 11: e053019

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, Víctor G . Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3, Alberto Ortiz 4,6 und Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Teneriffa, Spanien,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Spanien,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanien,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spanien,

5 Escuela de Doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Spanien,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanien,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Teneriffa, Spanien

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Teneriffa, Spanien