Teil zwei: Die Rolle der Hämoxygenase-1 als Immunmodulator bei Nierenerkrankungen

HO-1 und Anti-GBM-Krankheit

Die Anti-GBM-Krankheit, früher bekannt als Morbus Goodpasture, ist eine seltene autoimmune Art von Vaskulitis, die kleine Gefäße betrifft. Sie betrifft hauptsächlich die Nieren und die Lunge und führt zu einer komplementinduzierten, schnell fortschreitenden halbmondförmigen Glomerulonephritis und/oder einer diffusen Lungenblutung, wenn sie nicht umgehend behandelt wird [40].

Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass Anti-GBM beide Geschlechter betrifft, jedoch in unterschiedlichen Altersspektren. Insbesondere besteht bei männlichen Patienten im Alter zwischen 20 und 40 Jahren und bei weiblichen Patienten über 60 Jahren eine deutliche Dominanz von Anti-GBM [40].

Anti-GBM wird durch Autoantikörper verursacht, die gegen ein spezifisches Epitop des Typ-IV-Kollagens gerichtet sind, das in der glomerulären Basalmembran sowie in der Alveolarmembran der Lunge vorhanden ist (Autoantikörper gegen die NC1-Domäne einer -3-Kette vom Typ). Es wurde postuliert, dass eine genetische Veranlagung und die Exposition gegenüber bestimmten Umwelteinflüssen den Ausbruch der Erkrankung auslösen. Verschiedene exogene Faktoren, wie z. B. Infektionen; Rauchen; und Medikamente wie Alemtuzumab, ein monoklonaler Anti-CD52-Antikörper, der in der Therapie von B-Zell-Leukämie und schubförmigen Formen der Multiplen Sklerose eingesetzt wird, sind beteiligt. Bezüglich des genetischen Hintergrunds von Patienten zeigt die einschlägige Literatur, dass ein Zusammenhang zwischen dem HLA-Phänotyp und der Veranlagung besteht, die Krankheit zu entwickeln, wenn sie einem ursächlichen exogenen Faktor ausgesetzt wird. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass Personen mit den Typen HLA DR15 und HLA DR4 eine größere Veranlagung aufweisen [41].

Die Anti-GBM-Diagnose wird durch eine Nierenbiopsie und Immunoassays auf Anti-GBM-Antikörper in den Serumproben des Patienten bestätigt. Zu den charakteristischen histopathologischen Befunden in der Lichtmikroskopie von an GBM erkrankten Nierenabschnitten zählen eine starke Entzündung mit fokalen segmentalen und nekrotischen Läsionen sowie das Vorhandensein diffuser Mondformationen, sogenannte Halbmonde. Die Immunfluoreszenzfärbung zeigt eine lineare GBM-Ablagerung von IgG, meist vom Typ 1 (IgG1), und in fast 40 Prozent der Fälle von C3 [40]. Der Serumkreatininspiegel zum Zeitpunkt der Diagnose korreliert direkt mit dem Prozentsatz der Halbmondformationen in der Biopsie.

Um diese komplizierten Immunmechanismen zu untersuchen, wurden in großem Umfang Anti-GBM-induzierte Tiermodelle entwickelt. Im Jahr 1962 stellten Steblay et al. waren die ersten, die erkannten, dass die Inokulation von menschlichem GBM zusammen mit Freundschem Adjuvans bei Schafen eine halbmondförmige Anti-GBM-Krankheit auslöste [42]. Ryan et al. gelang es, Anti-GBM bei Ratten durch die Verabreichung eines rekombinanten Ratten-Anti-- 3 (IV) NC1-Antikörpers zu induzieren, was beweist, dass experimentelle Mausmodelle von Anti-GBM verwendet werden können, um Immunantworten zu bewerten, die die immunologischen Reaktionen widerspiegeln könnten Menschen [43].

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Alle drei Wege der Komplementkaskade (klassisch, alternativ und Lektin) scheinen an komplementvermittelten charakteristischen histopathologischen Läsionen beteiligt zu sein, wie in der Immunfluoreszenz pathologischer Glomeruli sowohl bei Ratten als auch beim Menschen zu sehen ist und zum Aufbau des Komplement-MAC führt [ 44].

Wie oben erwähnt, ist die wichtigste immunmodulatorische Wirkung von HO-1 die indirekte Hemmung von MAC durch Hochregulierung des DAF [16]. Sogabe et al. verwendeten Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-DAF-Knockout-Mäuse, um die Korrelation zwischen dem Komplementregulator DAF und glomerulären Läsionen bei experimenteller Anti-GBM-Nephritis zu beurteilen. Nierengewebebiopsieproben von GPI-DAF-Knockout-/Anti-GBM-induzierten und Wildtyp-/Anti-GBM-induzierten Mäusen wurden unter dem optischen Mikroskop untersucht. Glomeruli von GPI-DAF-Knockout-Mäusen zeigten eine erhöhte Zellularität des Mesangiums sowie fokale und segmentale Glomerulosklerose (FSGS). Im Gegensatz dazu zeigten Glomeruli von Wildtyp-Mäusen am achten Tag nach der Immunisierung minimale pathologische Anzeichen. Die Immunfluoreszenzfärbung zeigte in beiden Gruppen lineare Ablagerungen von IgG entlang der GBMs, aber nur bei Knockout-Mäusen wurden C3- und Fibrinogenablagerungen beobachtet [45].

Experimentell induzierte Anti-GBM-Nephritis hat zahlreiche Hinweise auf eine gleichzeitige Stimulation zytotoxischer Enzyme wie der induzierbaren Stickoxidsynthase (iNOS) und zytoprotektiver Moleküle wie HO-1 geliefert [46]. iNOS und HO-1 sind beides Hämoproteine, die zusammen mit anderen Häm-haltigen Molekülen durch oxidativen Stress und Entzündungen hochreguliert werden. Die HO-1-Aktivierung katalysiert, wie oben erwähnt, freies Häm, wodurch es für die Synthese weniger verfügbar wird und die Funktionalität von Häm-haltigen Enzymen beeinträchtigt wird, wodurch die Bildung oxidativer Nebenprodukte blockiert wird [47]. Andererseits scheint NO die Produktion von HO-1 in Mesangialzellen [48] und in renalen tubulären Epithelzellen [49] hochzuregulieren, was auf komplizierte regulatorische Wechselwirkungen zwischen den beiden Systemen (iNOS und HO-1) schließen lässt. ) und Unterstützung des Potenzials von HO-1 als Ziel für innovative zukünftige Therapiestrategien [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4,7 mg/dL) zu Beginn der Erkrankung sind schädlich für das Nierenüberleben, was die Notwendigkeit einer gezielteren und wirksameren Behandlung der Erkrankung unterstreicht [51].

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HO-1 und Lupusnephritis

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine komplexe multisystemische Autoimmunerkrankung unbekannter Ätiologie, die überwiegend junge Frauen betrifft. Aufgrund der Wechselwirkungen zwischen genetischen, epigenetischen, ethnischen, immunregulatorischen und umweltbedingten Faktoren gibt es ein breites Spektrum klinischer Manifestationen und involvierter Pathogenese [52]. Lupusnephritis (LN) tritt bei etwa 20–40 Prozent der Patienten mit SLE auf und bleibt trotz Fortschritten in der Diagnose und Behandlung der Hauptrisikofaktor für erhöhte Morbidität und Mortalität [53].

Die LN-Pathogenese ist durch vielfältige Wechselwirkungen zwischen aktivierten Immunzellen (extra- und intrarenal), die Produktion von Autoantikörpern und die Freisetzung von Entzündungsmediatoren gekennzeichnet. Die Ablagerung von Immunkomplexen (ICs) aktiviert die Komplementkaskade in den Glomeruli oder im intratubulären Raum, was zu einer Gewebeentzündung führt [54].

Fortschritte wurden bei der Entschlüsselung der Rolle angeborener und adaptiver Immunzellen (insbesondere Neutrophile, Monozyten/Makrophagen sowie T- und B-Zellen) bei der Pathogenese von SLE erzielt [54]. Insbesondere die Rolle von Monozyten/Makrophagen bei der SLE-Pathogenese wurde umfassend untersucht, ihre genaue entzündliche Rolle bleibt jedoch aufgrund ihrer Beteiligung an mehreren Ebenen der Krankheitsentwicklung (Phagozytose, Rekrutierung anderer Immunzellen, Zytokinsekretion, Gewebereparatur usw.) ungewiss. und Fibrose) [55].

Monozyten von Patienten mit SLE zeigten – unabhängig von der Krankheitsaktivität – deutlich reduzierte HO-1-Spiegel im Vergleich zu denen gesunder Kontrollpersonen, was darauf hindeutet, dass diese niedrige HO-1-Expression und -Wirkung zu einer veränderten Monozytenfunktion bei SLE beitragen könnte Lupusnephritis. [13]. Kishimoto et al. hat auch gezeigt, dass glomeruläre M2--ähnliche Makrophagen von LN-Patienten ein geringeres Maß an HO-1-Expression aufweisen. Diese Studie zeigte, dass ein transkriptioneller HO-1-Repressor namens Bach-1 durch Interferon Typ I induziert werden kann. Bach-1-defiziente MRL/lpr-Mäuse zeigten eine hohe HO-1-Expression in den Nieren mit verbesserten klinischen Biomarkern und unveränderten Anti-dsDNA-Antikörperspiegeln [56]. Daher schlägt Bach-1 ein potenzielles therapeutisches Ziel vor, das die M2--ähnliche Makrophagenfunktion wiederherstellen könnte, die mit einer erhöhten HO-1-Expression und -Aktivität verbunden ist [56].

Weitere Studien an LN-Patienten von Cuisine et al. bestätigen eine niedrige HO-1-Expression in proinflammatorischen Monozyten und aktivierten Neutrophilen mit unausgeglichener Funktion, wie erhöhter Phagozytose und ROS-Produktion [57]. Interessanterweise scheint Kobaltprotoporphyrin (Co-PP) die HO-1-Expression zu induzieren, was zu einer anschließenden Modifikation der phagozytischen Aktivität von LN-Monozyten auf ein ähnliches Niveau wie bei gesunden Kontrollpersonen führt. Daher können wir spekulieren, dass die beeinträchtigte LN-Monozyten- und Neutrophilenaktivität teilweise durch verringerte HO-1-Spiegel erklärt werden könnte [57]. Allerdings sind weitere Studien erforderlich, um diese Hypothese zu bestätigen.

Bei LN sind die primären Ereignisse die Produktion von Autoantikörpern und die glomeruläre Ablagerung von Immunkomplexen (ICs), die die Komplementkaskade und Immunzellen aktivieren, die FC-Rezeptoren (FC Rs) tragen [58]. Dendritische Zellen, T-Helferzellen, B-Zellen und Plasmazellen tragen alle zu einer unregelmäßigen polyklonalen Autoimmunität bei, die durch Zell-zu-Zell-Interaktionen, Immuntoleranz und apoptotische Mechanismen vermittelt wird [58]. Tolerogene dendritische Zellen (tolDCs), die auf die Unterdrückung der Immunantwort spezialisiert sind, könnten eine vielversprechende Strategie bei der SLE-Behandlung sein [59]. Funes et al. untersuchten die therapeutische Wirkung von TolDCs, die mit dem HO-1-Induktor CoPP sowie mit Dexamethason und Rosiglitazon in zwei SLE-Mausmodellen erzeugt wurden [60]. Die Erzeugung von tolDCs unter Verwendung der oben genannten Wirkstoffe zeigte in vitro ein effizientes tolerogenes Profil, verbesserte jedoch nicht die Schwere oder das Fortschreiten der LN, obwohl sie andere Krankheitssymptome wie Hautläsionen linderte [60]. In einer anderen Studie mit SLE-Mäusen schwächte die Verabreichung von Hämin, dem natürlichen HO-1-Substrat und -Induktor, das Fortschreiten der Krankheit ab. Es wurde eine deutliche Verringerung der Proteinurie und der glomerulären Immunkomplexablagerung sowie eine gleichzeitige Verringerung der induzierbaren NOS-Expression in Niere und Milz beobachtet [61]. Darüber hinaus wurde auch eine Reduzierung der Autoantikörper festgestellt. Diese Ergebnisse belegen eine doppelte, entzündungshemmende und immunmodulatorische Rolle der HO-1-Induktion und unterstreichen ihr Potenzial als neues therapeutisches Ziel bei LN [61].

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Darüber hinaus kann die Verabreichung von CO (ein durch HO-1 katalysiertes Produkt des Hämabbaus) die Autoimmunität abschwächen und die Manifestation einer klinischen Krankheit bei Mäusen mit Fc-RIIb-Mangel verhindern, was ein weiteres SLE-Modell darstellt [62]. Zu den Auswirkungen der CO-Exposition bei SLE-Mäusen gehörten eine verminderte Aktivierung von B220 plus CD3 plus CD4-T-Zellen in Lunge und Nieren sowie niedrige Autoantikörperspiegel [63].

Bei Patienten mit SLE betrifft LN beide Geschlechter gleichermaßen, ist bei Kindern und Männern schwerwiegender und bei älteren Erwachsenen weniger schwerwiegend. Ungefähr 10 Prozent der Patienten mit LN entwickeln eine terminale Niereninsuffizienz [64], dies hängt jedoch von der Krankheitsklassifizierung gemäß histologischer Beurteilung ab. Das Risiko für terminale Niereninsuffizienz über einen Zeitraum von 15 Jahren lag bei LN der Klasse IV bei bis zu 44 Prozent [65]. SLE-Patienten haben im Vergleich zu Patienten ohne Nephritis eine kürzere Lebenserwartung und eine standardisierte Sterblichkeitsrate von 6 bis 6,8 im Vergleich zu 2,4 bei Lupus ohne Nierenmanifestationen [66]. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wird ein Anstieg dieses Verhältnisses auf 14 und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz auf 63 berichtet [67]. Wenn jedoch durch die Behandlung eine LN-Remission erreicht wird, verdoppelt sich die 10-Jahresüberlebensrate auf 95 Prozent [68].

Obwohl Nephritis durch klinische Symptome und Labormarker gekennzeichnet sein kann, ist zur Bestätigung, Unterklassifizierung, Prognose und Behandlungsoptionen eine Nierenbiopsie erforderlich. Der Grad und die Art der glomerulären Beteiligung korrelieren direkt mit dem klinischen Erscheinungsbild und leiten Behandlungsentscheidungen. LN wird derzeit nach dem System der International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) klassifiziert, das auf der glomerulären Histologie unter Verwendung von Licht- und Immunfluoreszenzmikroskopie basiert [69]. Die Behandlungsempfehlungen basieren auf der ISN/RPS-Biopsieklassifizierung. Alle Patienten mit SLE sollten mit Hydroxychloroquin oder einem gleichwertigen Malariamittel behandelt werden, sofern keine Kontraindikation besteht. Im Allgemeinen ist eine immunsuppressive Therapie extrarenaler Lupus-Manifestationen bei LN der Klassen I und II ausreichend. Eine Kombination aus hochdosierten Kortikosteroiden und einem Immunsuppressivum wird hauptsächlich bei Patienten mit aktivem fokal proliferativen LN (Klassen IIIA und IIIA/C), aktivem diffusen proliferativen LN (Klassen IVA und IVA/C) oder membranösem Lupus (Klasse V) eingesetzt. Die Behandlung von fokalem oder diffusem LN erfolgt in zwei Phasen. Die Initial- oder Induktionstherapie mit einem entzündungshemmenden und immunsuppressiven Mittel, die akute lebens- oder organbedrohende Erkrankungen behandelt, und die langfristige immunsuppressive Behandlung, die Rückfälle verhindert und Remissionen festigt. Gemäß den neuesten Leitlinien für die Behandlung von Lupusnephritis sollten Patienten mit aktivem LN der Klasse III oder IV, mit oder ohne membranöse Komponente, zunächst mit Glukokortikoiden plus entweder einem niedrig dosierten intravenösen Cyclophosphamid oder einem Mycophenolsäureanalogon (MPAA) behandelt werden. . Ein alternatives immunsuppressives Regime, das einen Calcineurin-Inhibitor (CNI) (normalerweise Tacrolimus oder Ciclosporin) mit reduzierter MPAA-Dosis und Glukokortikoiden umfasst, ist Patienten vorbehalten, die MPAA in Standarddosis nicht vertragen oder für Cyclophosphamid-basierte Therapien nicht geeignet sind. Auch B-Lymphozyten-abzielende Biologika spielen bei der Behandlung von LN eine immer wichtigere Rolle. Belimumab kann zur Standardtherapie bei der Behandlung von aktivem LN hinzugefügt werden, und Rituximab kann bei Patienten mit anhaltender Krankheitsaktivität oder wiederholten Krankheitsschüben in Betracht gezogen werden. Die Erhaltungstherapie würde auf einem MPAA-Regime oder Azathioprin basieren. Glukokortikoide sollten auf die niedrigstmögliche Dosis reduziert werden [18].

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HO-1 und akutes Nierenversagen (AKI)

AKI, gekennzeichnet durch einen schnellen Anstieg des Serumkreatinins und/oder eine Abnahme der Urinausscheidung, kommt häufig bei kritisch kranken Patienten vor und ist mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden. Die Pathophysiologie von AKI ist komplex und umfasst die Aktivierung und Wechselwirkung zwischen mehreren Signalwegen, einschließlich Entzündungen und oxidativem Stress. HO-1 reguliert oxidativen Stress, Autophagie und Entzündungen. Darüber hinaus steuert es den Zellzyklusverlauf direkt und indirekt [70]. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die HO-1-Expression in Monozyten/Makrophagen von Vorteil sein kann, da sie nachweislich die Entzündungsreaktion bei AKI lindert [13]. Es wurde gezeigt, dass HO-1--exprimierende Makrophagen eine Tendenz zu einer Polarisierung des M2-Phänotyps besitzen, die zur Hochregulierung der Expression entzündungshemmender Zytokine (IL-10) und zur Unterdrückung der Sekretion proinflammatorischer Zytokine (TNF) beiträgt. und Expression reparativer Gene, die für die Gewebewiederherstellung nach AKI von Vorteil sind [71,72]. Darüber hinaus können die zytoprotektiven Wirkungen von HO-1, die den Nebenprodukten des Hämabbaus zugeschrieben werden, auch modulierende Wirkungen auf AKI haben [73]. Es wurde gezeigt, dass CO über die Herunterregulierung von IL-2 eine starke antiproliferative Wirkung auf T-Zellen hat, was Entzündungen verringert [74]. Die zytoprotektiven Eigenschaften von HO-1 wurden erstmals in der Niere in einem Modell der Häm-Protein-induzierten AKI identifiziert [75]. Verschiedene Studien haben das große Potenzial der HO-1-Induktion sowohl pharmakologisch als auch genetisch zur Regulierung von Immunantworten gegen AKI bestätigt [71]. Allerdings sind gut etablierte Modi für die HO-1-Hochregulierung im Hinblick auf Toleranz und Wirksamkeit unerlässlich, um die Umsetzung seines therapeutischen Potenzials in wirksame Patiententherapien für AKI zu initiieren.

HO-1 bei renaler Ischämie/Reperfusionsverletzung (IRI)

IRI ist ein pathologischer Zustand, der durch eine anfängliche Einschränkung der Blutversorgung eines Organs und eine anschließende Wiederherstellung der Durchblutung und Reoxygenierung gekennzeichnet ist [76]. Es beinhaltet die Aktivierung von Zelltodprogrammen, endothelialer Dysfunktion, transkriptioneller Neuprogrammierung und Aktivierung des Immunsystems [77]. IRI ist eine der häufigsten Ursachen für AKI. Das derzeitige Wissen über die Rolle von HO-1 bei IRI-induzierten Nierenerkrankungen basiert größtenteils auf Erfahrungen mit Tiermodellen für Nierenerkrankungen. Die chemische Hemmung der HO-2- und HO-1-Aktivität in der gesunden Niere führt zu einer verringerten Markdurchblutung und unterstützt so die Rolle von HO-1 bei der Aufrechterhaltung der Markdurchblutung unter physiologischen Bedingungen. Eine Verringerung des IRI-Schweregrades durch HO-1 wurde auch durch die Verwendung chemischer HO-1-Induktoren nachgewiesen [78]. Die genauen zugrunde liegenden Mechanismen, durch die HO-1 seine Schutzwirkung gegen IRI ausübt, sind jedoch noch unbekannt. In einem Versuch, die molekularen Mechanismen der zytoprotektiven Wirkung von HO-1 bei IRI aufzuklären, verwendete eine frühere Studie ein Mausmodell von IRI bei HO-1 plus /−-Mäusen und maß dann die Blutharnstoffspiegel Stickstoff (BUN) und Serumkreatinin (SCr). Darüber hinaus untersuchte diese Studie den Schweregrad histologischer Veränderungen sowie die Proteinexpressionsniveaus von HO-1 und des vaskulären Zelladhäsionsmoleküls 1 (VCAM-1), die Expression von Entzündungsfaktoren und die Auswirkungen von VCAM{{17 }} Blockade. Diese Studie berichtete über erhöhte Werte der VCAM-1-Expression in HO- 1 plus /−-Mäusen während der IRI und eine Zunahme des Ausmaßes der Schädigung des Nierengewebes und der Aktivierung der Entzündungsreaktion [79]. Eine andere Studie importierte ein experimentelles Modell wiederholter IR-Episoden im Abstand von 10-Tagen und stellte fest, dass es einen langfristigen Nierenschutz induzierte, der mit einer HO-1-Überexpression und einem Anstieg der M2-Makrophagen einherging. Die oben genannte Studie untersuchte den Übergang zwischen AKI und CKD und umfasste die AKI-Induktion über eine einzelne bilaterale IR-Episode (1IR) oder drei IR-Episoden, die durch Intervalle von 10-Tagen (3IR) von leicht (20 Minuten) oder schwer (45) getrennt waren min) Ischämie [80].

IRI spielt auch bei Nierentransplantationen eine wichtige Rolle und beeinflusst die verzögerte Nierenfunktion nach der Transplantation. Die schützende Rolle von HO-1 bei IRI-vermittelten Verletzungen während einer Nierentransplantation wurde in einer aktuellen Studie gezeigt, die ein myeloisch eingeschränktes Mausmodell der Deletion von HO-1 (HO-1M- verwendete). KO). IRI bei den HO-1M-KO-Mäusen führte 24 Stunden nach der Reperfusion zu erheblichen histologischen Nierenschäden, entzündungsfördernden Reaktionen und oxidativem Stress. Eine Untersuchung der Tiere zu einem späteren Zeitpunkt von sieben Tagen ergab, dass die HO-1M-KO-Mäuse eine beeinträchtigte tubuläre Reparatur und eine erhöhte Nierenfibrose aufwiesen [81]. Darüber hinaus zeigte dieselbe Studie, dass Hämin die HO-1-Induktion bei WT-Mäusen vermittelte, was zu einer HO-1-Hochregulation innerhalb der CD11b plus F4/80lo-Untergruppe der renalen myeloischen Zellen führte [81]. Die Ergebnisse unterstützten das zunehmende Potenzial von HO-1 als Ziel therapeutischer Strategien im Bereich der Nierentransplantation.

HO-1-Polymorphismen und Nierenerkrankungen

Wie bereits erwähnt, besteht ein direkter Zusammenhang zwischen kurzen (GT)n-Wiederholungen und einer höheren Induktionsrate von HO-1 und dem Fortschreiten der IgA-Nephropathie [10]. Der HO-1-Genotyp ist ein Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung der IgA-Nephropathie zum Zeitpunkt der Diagnose, was ein starker Prädiktor für die Mortalität ist [10]. Eine weitere Studie untersuchte den (GT)n-Short-Repeat-Genotyp, der die Induktion von HO-1 bei Nierentransplantationen und der Abstoßung von Allotransplantaten fördert. Die Studie ergab, dass die vorteilhafte Wirkung des HO-1-Genotyps dem Spender-Genotyp und nicht dem Empfänger zugeschrieben wurde, wenn ein Allotransplantat einer längeren kalten Ischämie ausgesetzt war. Darüber hinaus führten Allotransplantate von L-Spendern zu mehr Abstoßungen, wohingegen Nieren, die das S-Allel freilegten, weniger anfällig für Verletzungen waren, was zu einer geringeren Abstoßungsrate von Allotransplantaten führte [82].

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Klinische Anwendungen

Die Manipulation der HO-1-Expression/-Aktivität für mögliche therapeutische Strategien wurde bereits untersucht. HO-1 kann durch eine Vielzahl natürlich vorkommender und chemisch synthetisierter Verbindungen aktiviert werden. Die am häufigsten verwendeten HO-1-Induktoren/Induktoren sind Metalloporphyrine (MPs). Dabei handelt es sich allesamt um Häm-Analoga, die sich hauptsächlich im Metallanteil der Porphyrinstruktur unterscheiden. Es wurde jedoch berichtet, dass zahlreiche andere natürlich vorkommende Verbindungen HO-1 induzieren, darunter Curcumin, Resveratrol, Quercetin, Carnosinsäure, Carnosol und Anthocyanin [83]. Sowohl MPs als auch alle anderen natürlich vorkommenden Verbindungen wurden für ihre Verwendung bei der Behandlung verschiedener immunvermittelter Krankheiten vorgeschlagen, darunter Nierenerkrankungen [84] sowie anderer immunvermittelter Krankheiten wie Multiple Sklerose ( MS), Typ-1-Diabetes, rheumatoide Arthritis, Lupus und entzündliche Darmerkrankungen [83]. Das therapeutische Potenzial von HO-1 wurde auch in anderen Studien hervorgehoben, die den möglichen Einsatz von MPs bei nicht immunvermittelten Formen der Erkrankung, wie etwa der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung, vorgeschlagen haben [85]. Schließlich hat die Manipulation der HO-Reaktion auch die Erforschung möglicher therapeutischer Strategien durch die Verabreichung von CO-Freisetzung über CO-Releasing-Moleküle (CORM) in präklinischen Modellen von Typ-1-Diabetes [86] und bei MS ermöglicht [87,88]. sowie in Modellen der Autoimmunhepatitis [89].

Schlussfolgerungen

Neben seiner etablierten Rolle als starkes Antioxidans und antiapoptotisches Enzym wird HO-1 mittlerweile auch als wichtiger Modulator verschiedener Immunwege und -reaktionen anerkannt. Darüber hinaus macht es seine erhöhte Induzierbarkeit durch mehrere verschiedene Arten von Induktoren zu einem äußerst interessanten Ziel für neuartige Therapiestrategien gegen immunvermittelte Krankheiten, einschließlich Nierenerkrankungen. Weitere Forschung ist erforderlich, um die genauen Mechanismen der Immunmodulation bei Nierenerkrankungen zu entschlüsseln, was die Umsetzung in innovative Behandlungsstrategien gegen immunvermittelte Nierenerkrankungen ermöglichen wird.

Verweise

40. Kant, S.; Kronbichler, A.; Sharma, P.; Geetha, D. Fortschritte beim Verständnis der Pathogenese und Behandlung immunvermittelter Nierenerkrankungen: Ein Überblick. Bin. J. Nierendis. Aus. J. Natl. Niere gefunden. 2022, 79, 582–600. [CrossRef] [PubMed]

41. Segelmark, M.; Hallmark, T. Antiglomeruläre Basalmembranerkrankung: Ein Update zu Untergruppen, Pathogenese und Therapien. Nephrol. Wählen. Transplantation. Aus. Publ. EUR. Wählen. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2019, 34, 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay, RW Glomerulonephritis, induziert bei Schafen durch Injektionen heterologer glomerulärer Basalmembran und Freunds komplettem Adjuvans. J. Exp. Med. 1962, 116, 253–272. [CrossRef] [PubMed]

43. Ryan, JJ; Reynolds, J.; Morgan, VA; Pusey, CD Expression und Charakterisierung von rekombinantem Ratten-Alpha 3(IV)NC1 und seine Verwendung bei der Induktion experimenteller Autoimmunglomerulonephritis. Nephrol. Wählen. Transplantation. Aus. Publ. EUR. Wählen. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2001, 16, 253–261. [CrossRef]

44. Otten, MA; Groeneveld, TW; Flierman, R.; Rastaldi, Abgeordneter; Trouw, LA; Faber-Krol, MC; Visser, A.; Essers, MC; Claassens, J.; Verbeek, JS; et al. Sowohl Komplement- als auch IgG-fc-Rezeptoren sind für die Entwicklung einer abgeschwächten antiglomerulären Basalmembrannephritis bei Mäusen erforderlich. J. Immunol. 2009, 183, 3980–3988. [CrossRef] [PubMed]

45. Sogabe, H.; Nangaku, M.; Ishibashi, Y.; Wada, T.; Fujita, T.; Sun, X.; Miwa, T.; Madaio, Abgeordneter; Song, WC Erhöhte Anfälligkeit von Mäusen mit Mangel an Zerfallsbeschleunigungsfaktor für antiglomeruläre Basalmembran-Glomerulonephritis. J. Immunol. 2001, 167, 2791–2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cattell, V.; Largen, P.; de Heer, E.; Cook, T. Glomeruli synthetisieren Nitrit bei aktiver Heymann-Nephritis; Die Quelle sind infiltrierende Makrophagen. Niere Int. 1991, 40, 847–851. [CrossRef] [PubMed]

47. Datta, PK; Koukouritaki, SB; Hopp, KA; Lianos, EA Die Induktion von Hämoxygenase-1 schwächt die induzierbare Expression der Stickoxidsynthase und die Proteinurie bei Glomerulonephritis. Marmelade. Soc. Nephrol. JASN 1999, 10, 2540–2550. [CrossRef]

48. Datta, PK; Lianos, EA Stickstoffmonoxid induziert die Hämoxygenase-1-Genexpression in Mesangialzellen. Niere Int. 1999, 55, 1734–1739. [CrossRef]

49. Liang, M.; Croatt, AJ; Nath, KA Mechanismen, die der Induktion von Hämoxygenase-1 durch Stickstoffmonoxid in renalen tubulären Epithelzellen zugrunde liegen. Bin. J. Physiol. Ren. Physiol. 2000, 279, F728–F735. [CrossRef]

50. Datta, PK; Gross, EJ; Lianos, EA Wechselwirkungen zwischen induzierbarer Stickoxidsynthase und Hämoxygenase-1 bei Glomerulonephritis. Niere Int. 2002, 61, 847–850. [CrossRef] [PubMed]

51. Sanchez-Agesta, M.; Rabasco, C.; Soler, MJ; Shabaka, A.; Canllavi, E.; Fernandez, SJ; Cazorla, JM; Lopez-Rubio, E.; Romera, A.; Barroso, S.; et al. Antiglomeruläre Basalmembran-Glomerulonephritis: Eine Studie im wirklichen Leben. Vorderseite. Med. 2022, 9, 889185. [CrossRef]

52. Zucchi, D.; Elefante, E.; Schiliro, D.; Signorini, V.; Trentin, F.; Bortoluzzi, A.; Tani, C. Ein Jahresrückblick 2022: Systemischer Lupus erythematodes. Klin. Exp. Rheumatol. 2022, 40, 4–14. [CrossRef]

53. Ocampo-Piraquive, V.; Nieto-Aristizabal, I.; Canas, Kalifornien; Tobon, GJ Mortalität bei systemischem Lupus erythematodes: Ursachen, Prädiktoren und Interventionen. Experte Rev. Clin. Immunol. 2018, 14, 1043–1053. [CrossRef]

54. Frangou, E.; Georgakis, S.; Bertsias, G. Update zu den zellulären und molekularen Aspekten von Lupusnephritis. Klin. Immunol. 2020, 216, 108445. [CrossRef]

55. Maria, NI; Davidson, A. Nierenmakrophagen und dendritische Zellen bei SLE-Nephritis. Curr. Rheumatol. Rep. 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. Kishimoto, D.; Kirino, Y.; Tamura, M.; Takeno, M.; Kunishita, Y.; Takase-Minegishi, K.; Nakano, H.; Kato, I.; Nagahama, K.; Yoshimi, R.; et al. Dysregulierte Hämoxygenase-1(niedrig) M2-ähnliche Makrophagen verstärken Lupusnephritis über Bach1, das durch Typ-I-Interferone induziert wird. Arthritis Res. Dort. 2018, 20, 64. [CrossRef] [PubMed]

57. Cuitino, L.; Obreque, J.; Gajardo-Meneses, P.; Villarroel, A.; Crisostomo, N.; San Francisco, IF; Valenzuela, RA; Mendez, Allgemeinmediziner; Llanos, C. Häm-Oxygenase-1 ist in zirkulierenden Monozyten verringert und wird mit einer beeinträchtigten Phagozytose und ROS-Produktion bei Lupusnephritis in Verbindung gebracht. Vorderseite. Immunol. 2019, 10, 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. Lech, M.; Anders, HJ Die Pathogenese der Lupusnephritis. Marmelade. Soc. Nephrol. JASN 2013, 24, 1357–1366. [CrossRef]

59. Funes, SC; Manrique de Lara, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Mackern-Oberti, JP; Escobar-Vera, J.; Kalergis, AM Immun-Checkpoints und die Regulierung von Tolerogenität in dendritischen Zellen: Auswirkungen auf Autoimmunität und Immuntherapie. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 359–368. [CrossRef]

60. Funes, SC; Rios, M.; Gomez-Santander, F.; Fernandez-Fierro, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Rivera-Perez, D.; Pulgar-Sepulveda, R.; Jara, EL; Rebolledo-Zelada, D.; Villarroel, A.; et al. Der tolerogene dendritische Zelltransfer lindert systemischen Lupus erythematodes bei Mäusen. Immunologie 2019, 158, 322–339. [CrossRef]

61. Takeda, Y.; Takano, M.; Iwasaki, M.; Kobayashi, H.; Kirino, Y.; Ueda, A.; Nagahama, K.; Aoki, ich.; Ishigatsubo, Y. Die chemische Induktion von HO-1 unterdrückt Lupusnephritis durch Reduzierung der lokalen iNOS-Expression und Synthese von Anti-dsDNA-Antikörpern. Klin. Exp. Immunol. 2004, 138, 237–244. [CrossRef]

62. Mackern-Oberti, JP; Llanos, C.; Carreno, LJ; Riquelme, SA; Jacobelli, SH; Anegon, I.; Kalergis, AM Kohlenmonoxid-Exposition verbessert die Immunfunktion bei zu Lupus neigenden Mäusen. Immunologie 2013, 140, 123–132. [CrossRef]

63. Mackern-Oberti, JP; Obreque, J.; Mendez, Allgemeinmediziner; Llanos, C.; Kalergis, AM Kohlenmonoxid hemmt die T-Zell-Aktivierung in Zielorganen bei systemischem Lupus erythematodes. Klin. Exp. Immunol. 2015, 182, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanly, JG; O'Keeffe, AG; Su, L.; Urowitz, MB; Romero-Diaz, J.; Gordon, C.; Bae, SC; Bernatsky, S.; Clarke, AE; Wallace, DJ; et al. Häufigkeit und Ergebnis von Lupusnephritis: Ergebnisse einer internationalen Kohortenstudie zu Beginn. Rheumatologie 2016, 55, 252–262. [CrossRef]

65. Tektonidou, MG; Dasgupta, A.; Ward, MM Risiko einer Nierenerkrankung im Endstadium bei Patienten mit Lupusnephritis, 1971-2015: Eine systematische Überprüfung und Bayes'sche Metaanalyse. Arthritis Rheumatol. 2016, 68, 1432–1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Yap, DY; Tang, CS; Ma, MK; Lam, MF; Chan, TM Überlebensanalyse und Todesursachen bei Patienten mit Lupusnephritis. Nephrol. Wählen. Transplantation. Aus. Publ. EUR. Wählen. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2012, 27, 3248–3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Mok, CC; Kwok, RC; Yip, PS Einfluss einer Nierenerkrankung auf die standardisierte Sterblichkeitsrate und Lebenserwartung von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes. Arthritis Rheum. 2013, 65, 2154–2160. [CrossRef]

68. Chen, YE; Korbet, SM; Katz, RS; Schwartz, MM; Lewis, EJ; Kollaborative Studiengruppe. Wert einer vollständigen oder teilweisen Remission bei schwerer Lupusnephritis. Klin. Marmelade. Soc. Nephrol. CJASN 2008, 3, 46–53. [CrossRef]

69. Bajema, IM; Wilhelmus, S.; Alpers, CE; Bruijn, JA; Colvin, RB; Koch, HT; D'Agati, VD; Ferrario, F.; Haas, M.; Jennette, JC; et al. Überarbeitung der Klassifikation der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society für Lupusnephritis: Klarstellung der Definitionen und geänderte Aktivitäts- und Chronizitätsindizes der National Institutes of Health. Niere Int. 2018, 93, 789–796. [CrossRef]

70. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Hämoxygenase 1 als therapeutisches Ziel bei akuten Nierenverletzungen. Bin. J. Nierendis. Aus. J. Natl. Niere gefunden. 2017, 69, 531–545. [CrossRef]

71. Hull, TD; Kamal, AI; Boddu, R.; Bolisetty, S.; Guo, L.; Tischer, CC; Rangarajan, S.; Chen, B.; Curtis, LM; George, JF; et al. Hämoxygenase-1 reguliert den myeloischen Zellhandel bei AKI. Marmelade. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 2139–2151. [CrossRef]

72. Ferenbach, DA; Ramdas, V.; Spencer, N.; Marson, L.; Anegon, I.; Hughes, J.; Kluth, DC Makrophagen, die Hämoxygenase-1 exprimieren, verbessern die Nierenfunktion bei Ischämie-/Reperfusionsschäden. Mol. Dort. Marmelade. Soc. Gene Ther. 2010, 18, 1706–1713. [CrossRef]

73. Kwong, AM; Luke, PPW; Bhattacharjee, RN Kohlenmonoxid-Schutzmechanismus gegen Nierenischämie und Reperfusionsschäden. Biochem. Pharmakol. 2022, 202, 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. Lied, R.; Mahidhara, RS; Zhou, Z.; Hoffmann, RA; Seol, DW; Flavell, RA; Billiar, TR; Otterbein, LE; Choi, AM Kohlenmonoxid hemmt die T-Lymphozyten-Proliferation über einen Caspase-abhängigen Weg. J. Immunol. 2004, 172, 1220–1226. [CrossRef]

75. Nath, KA Hämoxygenase-1 und akute Nierenschädigung. Curr. Meinung. Nephrol. Hypertoniker. 2014, 23, 17–24. [CrossRef]

76. Eltzschig, HK; Eckle, T. Ischämie und Reperfusion – vom Mechanismus zur Translation. Nat. Med. 2011, 17, 1391–1401. [CrossRef]

77. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Update zum Ischämie-Reperfusionsschaden bei Nierentransplantation: Pathogenese und Behandlung. Welt J. Transplantation. 2015, 5, 52–67. [CrossRef]

78. Ferenbach, DA; Kluth, DC; Hughes, J. Hämeoxygenase-1 und renale Ischämie-Reperfusionsschädigung. Nephron. Exp. Nephrol. 2010, 115, e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. Er, Y.; Li, H.; Yao, J.; Zhong, H.; Kuang, Y.; Li, X.; Bian, W. HO-1-Knockdown reguliert die Expression von VCAM-1 hoch, um die Rekrutierung von Neutrophilen während einer renalen Ischämie-Reperfusionsverletzung zu induzieren. Int. J. Mol. Med. 2021, 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo, JA; Pérez-Villalva, R.; Sánchez-Navarro, A.; Marquina, B.; Rodríguez-Iturbe, B.; Bobadilla, NA Wiederholte Episoden von Ischämie/Reperfusion induzieren Häm-Oxygenase-1 (HO-1) und entzündungshemmende Reaktionen und schützen vor chronischer Nierenerkrankung. Int. J. Mol. Wissenschaft. 2022, 23, 14573. [CrossRef]

81. Rossi, M.; Thierry, A.; Delbauve, S.; Preyat, N.; Soares, Abgeordneter; Roumeguere, T.; Leo, O.; Flamand, V.; Le Moine, A.; Hougardy, JM Spezifische Expression von Hämoxygenase-1 durch myeloische Zellen moduliert Nierenischämie-Reperfusionsschäden. Wissenschaft. Rep. 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. Baan, C.; Peeters, A.; Lemos, F.; Uitterlinden, A.; Doxiadis, I.; Claas, F.; Ijzermans, J.; Roodnat, J.; Weimar, W. Grundlegende Rolle von HO-1 beim Selbstschutz von Nieren-Allotransplantaten. Bin. J. Transplantation. Aus. Marmelade. Soc. Transplantation. Bin. Soc. Transpl. Surg. 2004, 4, 811–818. [CrossRef]

83. Funes, SC; Rios, M.; Fernandez-Fierro, A.; Covian, C.; Bueno, SM; Riedel, CA; Mackern-Oberti, JP; Kalergis, AM Natürlich gewonnene Häm-Oxygenase-1-Induktoren und ihre therapeutische Anwendung bei immunvermittelten Krankheiten. Vorderseite. Immunol. 2020, 11, 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. Detsika, MG; Duann, P.; Atsaves, V.; Papalois, A.; Lianos, EA Hämoxygenase 1 reguliert die Expression des glomerulären Zerfalls-beschleunigenden Faktors hoch und minimiert Komplementablagerungen und -verletzungen. Bin. J. Pathol. 2016, 186, 2833–2845. [CrossRef]

85. Stec, DE; Hinds, TD, Jr. Naturstoff-Häm-Oxygenase-Induktoren zur Behandlung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung. Int. J. Mol. Wissenschaft. 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. Nikolic, I.; Saksida, T.; Mangano, K.; Vujicic, M.; Stojanovic, I.; Nicoletti, F.; Stosic-Grujicic, S. Die pharmakologische Anwendung von Kohlenmonoxid verbessert die inselgesteuerte Autoimmunität bei Mäusen durch entzündungshemmende und antiapoptotische Wirkungen. Diabetologia 2014, 57, 980–990. [CrossRef]

87. Fagone, P.; Mangano, K.; Quattrocchi, C.; Motterlini, R.; Di Marco, R.; Magro, G.; Penacho, N.; Romao, CC; Nicoletti, F. Prävention klinischer und histologischer Anzeichen einer durch Proteolipidprotein (PLP) induzierten experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE) bei Mäusen durch das wasserlösliche Kohlenmonoxid freisetzende Molekül (CORM)-A1. Klin. Exp. Immunol. 2011, 163, 368–374. [CrossRef]

88. Chora, AA; Fontoura, P.; Cunha, A.; Pais, TF; Cardoso, S.; Ho, PP; Lee, LY; Sobel, RA; Steinman, L.; Soares, MP Hämoxygenase-1 und Kohlenmonoxid unterdrücken autoimmune Neuroinflammation. J. Clin. Investig. 2007, 117, 438–447. [CrossRef]

89. Mangano, K.; Cavalli, E.; Mammana, S.; Basile, MS; Caltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasov, AG; Magro, G.; Nicoletti, F.; et al. Beteiligung der Nrf2/HO-1/CO-Achse und therapeutische Intervention mit dem CO-freisetzenden Molekül CORM-A1 in einem Mausmodell der Autoimmunhepatitis. J. Zelle. Physiol. 2018, 233, 4156–4165. [CrossRef]

Virginia Athanassiadou 1, Stella Plavoukou 1, Eirini Grapsa 1 und Maria G. Detsika 2,

1. Abteilung für Nephrologie, Medizinische Fakultät, Nationale und Kapodistrias-Universität Athen, Aretaieion-Universitätskrankenhaus, 11528 Athen, Griechenland

2. 1. Abteilung für Intensivmedizin und Lungenheilkunde, GP Livanos und M Simou Laboratories, Evangelismos-Krankenhaus, Nationale und Kapodistrias-Universität Athen, 10675 Athen, Griechenland