Teil Ⅰ:Hyaluronsäure, ein zweischneidiges Schwert bei Nierenerkrankungen

Abstrakt

Im Laufe der Jahre hat sich Hyaluronsäure (HA) zu einem wichtigen Molekül in nephrologischen und urologischen Studien entwickelt, die sich mit der Organisation der extrazellulären Matrix (ECM), Entzündungen, Geweberegeneration und der Viruswahrnehmung befassen. In dieser Zeit haben viele die komplexe zweischneidige Natur des Moleküls bemerkt, das manchmal profibrotische Ereignisse und manchmal antifibrotische Ereignisse fördert. Auf diese Unterschiede können unterschiedliche HA-Molekulargewichte zurückgeführt werden, obwohl sich die meisten Studien noch nicht auf diese Feinheit konzentriert haben. Im Fall der Niere wird HA während der anfänglichen Reaktionsphase einer Verletzung induziert und anschließend im Verlauf der Krankheitsprogression bei AKI, CKD und diabetischer Nephropathie verringert. Diese und andere Nierenerkrankungen zwingen Patienten, insbesondere pädiatrische Patienten, zur Dialyse, Operation und schließlich zur Organtransplantation. Um die aktuelle Literatur für Forscher und pädiatrische Nephrologen zusammenzufassen, zielt dieser Artikel darauf ab, die paradoxe Rolle von HA bei mehreren Nierenerkrankungen zu verdeutlichen, indem das Molekulargewicht von HA hervorgehoben wird.

Schlüsselwörter

Akute Nierenschädigung (AKI); Chronische Nierenerkrankung (CKD); Diabetische Nephropathie; Hyaluronsäure (HA); IgA-Nephropathie; Nierenkrebs; Nierenfibrose; Obstruktive Uropathie; Vesikoureteraler Reflux (VUR);Cistanche-Vorteile.

Einführung

Obwohl die Ursachen einer Nierenschädigung vielfältig sind, führen die meisten zu Nierenversagen, das sich hauptsächlich in einer Fibrose äußert [1]. Zwischen 1995 und 2010 stieg allein in den Vereinigten Staaten die Inzidenz chronischer Nierenerkrankungen im Stadium 5 im Kindesalter (ckd5) von 14,6 auf 15,7 Fälle pro Million Einwohner und die Prävalenz von 71 auf 89 Fälle pro Million Einwohner. Zusammengenommen stellen diese Zahlen eine erhebliche gesundheitliche und psychosoziale Belastung für junge Patienten und ihre Familien dar. Die Entschlüsselung, wie Nierenschäden die Fibrogenese fördern, ist für die Entwicklung innovativer Therapien zur Vorbeugung von Nierenversagen von entscheidender Bedeutung.

Hyaluronsäure (HA), ein Glykosaminoglykan, das häufig bei den meisten Wirbeltieren vorkommt, hat vielfältige Strukturen und Funktionen und wird zunehmend an der Pathogenese von Fibrose beteiligt. Einerseits wurde gezeigt, dass HA entzündliche und profibrotische Reaktionen vermittelt [3]; Andererseits haben ha-Varianten mit hohem Molekulargewicht (HMW-HA) entzündungshemmende und antifibrotische Wirkungen [4,5]. Daher kann das Verständnis, wie HA-Varianten mit unterschiedlichem Molekulargewicht (MW) Signale übertragen, die zu regenerativen oder fibrotischen Reaktionen führen, dazu beitragen, die klinische und wirtschaftliche Belastung durch Nierenerkrankungen zu bekämpfen.

Der folgende Abschnitt befasst sich mit dem aktuellen Verständnis von HA bei nierenbedingten Erkrankungen und diskutiert gleichzeitig seine pathophysiologische Rolle als Mediator oder Zytoprotektion bei diesen Erkrankungen.

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Hyaluronsäure und ihre biologischen und physiologischen Eigenschaften

Hyaluronsäure (HA) ist ein nicht sulfatiertes Glykosaminoglykan (GAG), das aus sich linear wiederholenden [Glucuronid- 1,3- n-Acetylglucosamin- 1,4-]-Resten ohne Kern besteht Protein [6]. Jede Disaccharideinheit der HA-Kette enthält eine Carboxylgruppe, die dem Polysaccharid insgesamt eine negative Ladung verleiht und es ihm ermöglicht, als Reservoir innerhalb der extrazellulären Matrix (ECM) zu fungieren, um für Hydratation sowie strukturelle und mechanische Unterstützung zu sorgen [7]. Obwohl die meisten Studien den Zusammenhang zwischen HA-Menge und pathologischen Befunden betont haben, haben nur wenige die Bedeutung der HA-Molekülmasse und -Struktur berücksichtigt [8].

Synthese, Abbau und Hemmung von Hyaluronan

Trotz der einfachen Kernstruktur von HA werden die biologischen Prozesse seiner Synthese und seines Abbaus streng kontrolliert, um seine Struktur und biologische Funktion zu regulieren. HA-Synthase (HAS) produziert HA und Hyaluronidase (HYAL) baut HA ab, die zusammen den HA-Grundspiegel und das Molekulargewicht von HA regulieren. Historisch wurde angenommen, dass HA mit hohem Molekulargewicht (HMW) (> 2000 kDa) ausschließlich durch HAS1 und 2 synthetisiert wird und HA mit niedrigem Molekulargewicht (LMW) hauptsächlich durch HAS3 synthetisiert wird [9]. Itano et al. berichteten, dass alle drei Has-Enzyme zur Synthese von HMW-HA beitragen, wobei insbesondere Has2 HA-Varianten mit mehr als 2000 kDa produziert [10].

Funktionell weisen HAS 1-3-Proteine ​​während der Entwicklung ein einzigartiges Expressionsprofil auf. Eine Gruppe untersuchte die Expression aller drei HA-Synthasen im Stadium der Mausembryogenese und zeigte, dass jede Synthase in Bezug auf Organ, Zeitpunkt und Konzentration unterschiedlich exprimiert wird (Tabelle 1) [11]. Wie hier beobachtet, wird Has1-3 am embryonalen (E) Tag 9 exprimiert, Has2-Knockout-Mäuse zeigen jedoch embryonale Letalität. Im Gegensatz dazu zeigten Has1- und Has3-Knockouts sowie Has1/3-Doppel-Knockouts solche Anomalien nicht [12]. Diese Studien legen nahe, dass HAS2 eine Schlüsselrolle bei der Embryogenese spielt.

Tabelle 1: Expressionsprofile von HAS 1 - 3-Genen während der Entwicklung des Mausembryos. („Plus“-Markierungen geben die relative Konzentration jedes Moleküls an.) Alle drei Has-Synthasen waren zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Embryonalentwicklung in den angegebenen Organen vorhanden. Zu den Hauptergebnissen gehört die höchste Expression aller drei Has-Synthasen im Herzen bei E9 und die höchste Expression in der Haut im Vergleich zu anderen Organen von E11 bis mindestens E17. Bei E17 erfolgte die erste Beobachtung von HAS1-3 in der Niere und im Glaskörper.

HAS1 synthetisiert physiologisch weniger HA als HAS2 und HAS3, seine Aktivität steigt jedoch bei pathologischen Ereignissen an. Zur Unterstützung dieser Beobachtungen werden die Funktionen von HAS1 wie folgt zusammengefasst: (1) Von HAS1 synthetisiertes HA zieht mehr Leukozyten an; (2) Die Aktivierung von Has1 wird vorzugsweise durch Entzündungsreaktionen induziert. und (3) bei Krebs werden HAS1-Proteinisoformen in voller Länge und alternativ gespleißte Proteine ​​beobachtet [13]. Weitere Studien sind erforderlich, um die einzigartige Funktion der HA-Synthase zu bestimmen, insbesondere im Zusammenhang mit Verletzungen oder Krankheiten.

Katabole HA-Enzyme, insbesondere HYALs 1 und HYALs 2, spalten HMW-HA zu LMW-HA und Oligosacchariden [14,15], deren Fehlen zu Organstörungen in der Niere [16], dem Herzen [17] und der Lunge führt [ 18]. Im Gegensatz dazu wurde bei Hyal3-Knockout-Mäusen keine Akkumulation von HA beobachtet [15], was darauf hindeutet, dass Hyal1 und Hyal2 den Verlust von Hyal3 kompensieren könnten. Im nächsten Abschnitt werden wir die paradoxen Funktionen von HA aufgrund seiner MW-Variation und komplexen Bindungsmechanismen diskutieren.

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Wie das Molekulargewicht mit der HA-Funktion zusammenhängt

Der zweischneidige Ansatz dieser Übersicht ergibt sich aus der Tatsache, dass HA sowohl entzündungsfördernde als auch entzündungshemmende/fibrotische Reaktionen beeinflussen kann. Studien haben dieses Paradoxon in Einklang gebracht, indem sie HA entweder als entzündungsförderndes/fibrotisches LMW-HA oder als entzündungshemmendes/fibrotisches HMW-HA klassifizierten [10,19,20]. Der Literatur zufolge beträgt die Größe von Oligosacchariden 1,7-6,1 kDa [21], wobei LMW-HA eine Größe von <120 kDa hat [22] und HMW-HA eine Größe von >900 kDa [23].

HMW-HA (mehr als 900 kDa) ist die vorherrschende Variante, die in gesunden festen Geweben der Art beobachtet wird [24], und HMW-HA nimmt mit der Körperschädigung zu. Wir haben gezeigt, dass die HMW-HA-Synthese durch IL-10 hochreguliert werden kann und die regenerative Reparatur in mehreren Organen verbessert [19,22]. In Tiermodellen [25] wurde außerdem gezeigt, dass HMW-HA die Wundheilung bei Diabetikern verbessert und die Hautintegrität wiederherstellt, die normalerweise durch Fibrose verloren geht. Im Gegensatz dazu erzeugt LMW-HA normalerweise einen entzündungsfördernden Zustand, der zunächst von Vorteil sein kann, da er eine Immunantwort aktiviert, um Krankheitserreger zu beseitigen und eine Infektion nach einer Verletzung zu verhindern [26]. Das Fortbestehen von LMW-HA im Krankheitszustand führt jedoch zu Gewebeschäden und schlechter Remodellierung.

Basierend auf Studien in anderen Organen gingen wir davon aus, dass die Änderung der HA-Verteilung von hohem zu niedrigem Molekulargewicht mit einer Nierenerkrankung verbunden sein würde. Unser Mausmodell der einseitigen Harnleiterobstruktion (UUO) zeigt konsistent einen Anstieg von HMW-HA zu frühen Zeitpunkten nach einer Nierenverletzung, gefolgt von einem Abbau in eine LMW-HA-Fraktion, wie in Abbildung 1 dargestellt [22]. Dieser Übergang weist auf die natürliche Reaktion des Körpers auf Verletzungen hin, bei der eine entzündungsfördernde Umgebung ein notwendiger Schritt für eine Infektion und eine schnelle Heilung ist [27,28]. Bei chronischen Verletzungen ist HMW-HA jedoch erforderlich, um die Regeneration und nicht die fibrotische Heilung zu fördern [22].

Hyaluronan-Rezeptoren

HA fördert vielfältige Interaktionen in geschädigtem Gewebe, indem es gezielt auf Rezeptoren zur Signalübertragung abzielt. Die Dichotomie zwischen den Wirkungen von LMW-HA und HMW-HA hängt teilweise von den Rezeptoren ab, an die sie bevorzugt binden. lMW-HA neigt dazu, TLRs 2/4 zu binden [29], die durch bakterielle Produkte aktiviert und durch Signalübertragung an nachgeschaltete Makrophagen und dendritische Zellen weiter induziert werden [30]. angeborene Immunität. Eine übermäßige Aktivierung von Makrophagen und dendritischen Zellen führt zu einer langsamen chronischen Wundheilung [31]. Im Gegensatz dazu bindet HMW-HA normalerweise CD44 und führt zu einer entzündungshemmenden Reaktion, um die Makrophageninfiltration und Fibrose zu reduzieren [29].

Obwohl CD44 der primäre Rezeptor für HMW-HA ist, ist seine Bindung bemerkenswerterweise nicht exklusiv, so dass die LMW-HA-Signalisierung von Entzündungswegen periodisch über denselben Rezeptor übertragen werden kann. Dies erklärt die Vielfalt der zellulären Reaktionen auf Verletzungen, die von der Schaffung eines entzündungshemmenden Milieus und der Förderung der Inaktivierung von Immunzellen [32,33] bis hin zur Verursachung einer ungünstigen Gewebeumgestaltung reichen [34,35]. Darüber hinaus können selektives RNA-Spleißen und posttranslationale Verarbeitung von CD44-Rezeptormolekülen verschiedene Varianten erzeugen, die die Transduktion von HA-Signalen und anderen Liganden verändern.

Weitere HA-bindende Rezeptoren sind der HA-vermittelte motorische Rezeptor (RHAMM), der lymphatische Endothelzell-Hyaluronan-Rezeptor 1 (LYVE1) und der Hyaluronan-Endozytose-Rezeptor (HARE). Diese Rezeptoren sind in verschiedenen Organen und auf vielen Zelltypen vorhanden und HA kann je nach Rezeptor und entsprechender Lokalisierung in der Zelle unterschiedlich wirken. Beispielsweise fördert die HA-Bindung an LYVE1 die Proliferation von Lymphgewebe [37], während die HA-Bindung an HARE HA in den Lymphknoten internalisiert und beseitigt [38].

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Hyaluronan-bindende Proteine

Es ist bekannt, dass HA mit einer Vielzahl von Proteinen vernetzt, darunter Alpha-Trypsin-Interinhibitor (II), Tending, TSG-6, Pentraxin und TSP-1 [9]. II fördert die Bildung einer perizellulären Matrix um Fibroblasten und unterstützt die Stabilität von HMWHA [39], was beides mit einer narbenlosen Wundheilung verbunden ist [19]. Proteoglykane, darunter Biglycan, Versican, Aggrecan und Neurocan, stellen ein einzigartiges ECM-Molekül dar, das mit HA interagiert, um die Entwicklung und Reaktion auf Krankheiten zu steuern [40].

Wie bereits erwähnt, spielt HA eine vielfältige Rolle, da seine MW-Varianten und Auxin-Wechselwirkungen die nachgeschalteten Signalwege und das Fortschreiten der Krankheit bestimmen. Die Mechanismen, durch die HA die Nierenentzündung und -fibrose fördert, werden in den folgenden Abschnitten speziell erörtert

Hyaluronan in der Niere

In den letzten 15 Jahren wurde beobachtet, dass HA unterschiedliche Wirkungen bei Nierenschäden und -erkrankungen hervorruft, was größtenteils vom untersuchten Modell abhängt, aber weitgehend von seinem MW beeinflusst wird. Beispielsweise haben Ito et al. zeigten, dass die Bindung von HMW-HA an CD44 die Migration proximaler tubulärer Zellen (PTC) in vitro über die MAPK-Aktivierung fördert [41]. Obwohl ihre Daten die Annahme stützen, dass die zelluläre Reaktion auf Verletzungen durch Veränderungen in HA-MW-Varianten gesteuert wird [42-44], ist der Mechanismus, wie HA MW Nierenschäden beeinflusst, unklar. Wir werden diese Wissenslücke schließen, indem wir in den folgenden Abschnitten die vielfältigen Funktionen von HA bei der Pathogenese der häufigsten Nierenerkrankungen untersuchen.

Mögliche Mechanismen von HA bei Nierenschäden und -erkrankungen

Als wichtiger HA-Rezeptor wurde CD44 in verschiedenen Krankheitsstudien weitgehend nachgeahmt, in denen homologe Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen zu einer verstärkten Narbenbildung führen. Eine solche Studie zeigte, dass die CD44-Expression in den verletzten Nieren normaler Mäuse erhöht war und dass CD44-KO-Mäuse eine erhöhte tubuläre Schädigung und Apoptose erlitten, aber die Nierenfibrose nach UUO verringerten [59]. Die Entwicklung einer fibrotischen glomerulären Erkrankung wird seit langem mit CD44-plus-glomerulären Zellen in Verbindung gebracht [60], da Zellen wie Makrophagen rekrutiert werden können, die die Heilung nach der Verletzung fördern. Eine andere Studie ergab, dass Hyal2 in Kombination mit der CD44-Isoform CD44v7/8 das knochenmorphogenetische Protein -7 (BMP7) vermittelt und die Differenzierung von Myofibroblasten und seine Fähigkeit, Fibrose voranzutreiben, reguliert [61].

In ähnlicher Weise vermittelt TLR2 eine signifikante Entzündungsreaktion nach einer Nierenverletzung, und im TLR2-Knockout-Mausmodell führt eine Ischämie-/Reperfusionsverletzung (I/R) zu einer Verringerung der Leukozyten, Chemokine und Zytokine an der Verletzungsstelle. Die Nierenschädigung war bei TLR2-Knockout-Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen geringer. Das HA-bindende Protein Biglycan induziert über TLR2/4 eine Entzündung, rekrutiert proinflammatorische Th1- und Th17-Subpopulationen und führt letztendlich zu Nierenfibrose [62-65]. Im Gegensatz dazu zeigte eine Hyaluronidase-Studie, dass das Fehlen von Hyals 1 und 2 die Entzündung und das Aktin der glatten Muskulatur (a-SMA) in einem Mausmodell für I/R-Verletzungen verstärkte. Dies unterstreicht die Rolle von Hyals 1 und 2 bei der Verhinderung einer übermäßigen HA-Ansammlung, um Entzündungen und Fibrose zu reduzieren [66].

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Aditya Kaul¹, Kavya L. Singampalli^1,2,3, Umang M. Parikh¹, Ling Yu¹, Sundeep G. Keswani¹, Xinyi Wang¹

1. Labor für regenerative Gewebereparatur, Abteilung für Kinderchirurgie, Abteilung für Chirurgie, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA

2. Ausbildungsprogramm für medizinische Wissenschaftler, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA

3. Abteilung für Bioingenieurwesen, Rice University, Houston 77030, TX, USAgram, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA