Teil 2: Diffusions-Magnetresonanztomographie prognostiziert den Rückgang der Nierenfunktion bei chronischer Nierenerkrankung und bei Patienten mit einem Nieren-Allotransplantat

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ERGEBNISSE

Merkmale der Studienpopulation

Von August 2013 bis Oktober 2018 schlossen wir 197 CKD-Patienten, hauptsächlich Weiße (90 Prozent) und Männer (68 Prozent), mit einem Durchschnittsalter von 54 (± 14) Jahren ein, die sich aus klinischen Gründen einer Nierenbiopsie unterzogen. Von den 197 Patienten waren 154 (78 Prozent) Nierentransplantatpatienten und 43 (22 Prozent) native Nierenpatienten (Abbildung 1 und ergänzende Abbildung S1).

Baseline-Charakteristika sind in Tabelle 3 dargestellt. Biopsie-Indikationen wurden von dem für die Patienten zuständigen Nephrologen vorgenommen, sofern klinisch gerechtfertigt und unabhängig von dieser Studie. Für EingeboreneNierenerkrankungwaren die meisten Indikationen anormale Urinmikroskopie und Proteinurie und/oder akut oder chronischNierenfunktionsstörung. Bei Allotransplantat-Patienten waren Biopsie-Indikationen Routinebiopsien (nach 1 Jahr nach dem Steroidentzug), die Erhöhung der Kreatininspiegel und das Auftreten von Proteinurie oder de novo spenderspezifischen Antikörpern. MRT wurde innerhalb von 1 Woche nach der Biopsie durchgeführt. △ADC war bei 188 der insgesamt 197 Patienten verfügbar.

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Univariable und multivariable Analyse von Prädiktoren für den Rückgang der Nierenfunktion

In this cohort, the median follow-up time from the biopsy was 2.2 years (interquartile range,1.1-3.7 years). Diagnosis of the rapid decline of renal function was defined as eGFR decline>30 ml/min pro 1,73 m² oder Beginn der Dialyse während der Nachsorge Bei 54 pa-up trat eine rasche Abnahme der Nierenfunktion auf.

Patienten nach einer medianen Zeit von 1,1 Jahren (Interquartilsabstand, 0,9-2,1 Jahre). Die mediane Nachbeobachtungszeit bei Patienten mit nicht rasch abnehmender Nierenfunktion betrug 2,9 Jahre (Quartilsabstand, 1,{{10}},0 Jahre). Während der Nachbeobachtung starben 11 Patienten, darunter 5 Patienten, bei denen vor ihrem Tod eine rasche Verschlechterung der Nierenfunktion festgestellt wurde. Die 6 verbleibenden Patienten wurden basierend auf der letzten verfügbaren eGFR als nicht rasch abnehmende Nierenfunktions-Responder betrachtet.

Anerkannte klinische Prädiktoren für den schnellen Rückgang der Nierenfunktion, wie Geschlecht, Alter, eGFR und Proteinurie, wurden in eine Cox-Überlebensanalyse aufgenommen. Durch univariate Analyse wurden eGFR zu Studienbeginn und Proteinurie mit dem raschen Rückgang der Nierenfunktion in Verbindung gebracht (Tabelle 4 und ergänzende Abbildung S2). Darüber hinaus wurde ein negativer △ADC durch eine univariate Analyse mit dem raschen Rückgang der Nierenfunktion in Verbindung gebracht (HR, 5,4; 95 Prozent-KI, 2,29-12,58; P<0.001; table4="" and="" figure="" 2).="" this="" result="" was="" confirmed="" in="" both="" kidney="" allograft="" patients="" (hr,3.88;95%="" ci,1.81-10.9;p="0.003)and" ckd="" patients="" (hr,4.7;95%="" ci,1.45-15.5;p="0.01;Supplementary" table="" s1).a="" decrease="" of="" △adc="" was="" more="" associated(hr,="" 5.4="" ys.="" 0.70)to="" rapid="" decline="" of="" renal="" function="" than="" cortex="" adc（cortex="" adc="">1735 and ≤1891 × 10~6mm²/s∶HR,0.70;95% CI,0.37-1.33;P= 0.273;cortex ADC>1891 ×10~mm²/s∶ HR,0.39;95 % CI,0.19-0.78;

P=0.008). In Abbildung 3 werden 2 repräsentative Beispiele gezeigt: 2 Patienten mit einem Kreatininwert von 110 bis 120 μmol/L Kreatinin und ohne Proteinurie zu Studienbeginn. Patient 1 zeigte einen positiven △ADC und hatte eine gute Entwicklung nach 3 Jahren Follow-up (Kreatininspiegel von 119 μmol/l), während Patient 2 einen negativen △ADC und einen Anstieg des Kreatinins auf 178 μmol/l nach 4 Jahren aufwies nachverfolgen. Daher kann unser Tool Patienten mit einer schlechteren Prognose trotz ähnlicher klinischer Ausgangscharakteristika identifizieren.

Durch multivariable Analyse wurden ein negativer △ADC, eine niedrige eGFR und eine hohe Proteinurie unabhängig voneinander mit dem raschen Rückgang der Nierenfunktion in Verbindung gebracht (Tabelle 5). Die HR war am höchsten für einen negativen Basislinien-△ADC. In einer anderen multivariablen Analyse war der absolute Cortex-ADC-Wert nicht mit dem schnellen Rückgang der Nierenfunktion verbunden (Ergänzungstabelle S2).

Die zusammengesetzte Punktzahl reichte von {{0}} bis 3,5 (Ergänzungstabelle S3). Je höher der Score, desto höher das Risiko einer Nierenfunktionsminderung: von 6,6 Prozent bei einem Score von 0 bis 74,5 Prozent bei einem Score von 3 (Abbildung 4a).

Wir bestimmen 3 Risikostufen basierend auf dem zusammengesetzten Score-Wert. Werte von<0.80 correspond="" to="" a="" 3-year="" risk=""><20%(low-risk category),="" values="" between="" 0.81="" and="" 2.00="" correspond="" to="" risk="" between="" 20%="" and="" 50%(intermediate-risk="" category),="" and="" values="" of="">2.00 entsprechen einem Risiko von größer oder gleich 50 Prozent (Kategorie mit hohem Risiko). In diesen Kategorien stimmt das beobachtete 3--jährige Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (Abbildung 5a) mit überein das prognostizierte Risiko basierend auf den zusammengesetzten Score-Werten (Abbildung 5b).

The relationship between each component of the composite score and the 3-year free decline survival is shown in Figures 4b through d. The risk estimation based on proteinuria only increases importantly when proteinuria increases from 0 to 3 g/24 h but remains around 60% for proteinuria values >3 g/24 h (Abbildung 4d). eGFR zeigte ebenfalls einen Schwelleneffekt bei ≈45 ml/min pro 1,73 m*. Nur unser kombinierter Risiko-Score zeigte eine weitgehend lineare Beziehung zum tatsächlichen Überleben.

Proteinurie ist ein wichtiger prädiktiver Faktor für die CNI-Prognose. Um den potenziellen Wert unseres zusammengesetzten Scores besser zu bestimmen, haben wir seine Leistung im Vergleich zu Proteinurie untersucht. Berücksichtigt man nur den Vorhersagewert der Proteinurie, haben Patienten mit weniger als {{0}},17 g/24 h ein geringes Progressionsrisiko von 20 Prozent . In dieser Untergruppe variierte △ADC jedoch stark zwischen den Patienten (AADC: von -184 bis 296 × 10- Grad mm2/s). Daher schwankte trotz geringer Proteinurie auch der zusammengesetzte Score erheblich: von 0 bis 2,50 (entsprechend einem 3--Jahres-Risiko basierend auf zusammengesetzten Scores von 6,6 Prozent bzw. 51,8 Prozent). So führt die Risikobewertung anhand der Proteinurie und anhand des Composite Scores bei einigen Patienten zu unterschiedlichen Risikoeinstufungen. Von den 95 Patienten, die durch Proteinurie als niedriges Risiko eingestuft wurden, wurden 50 Prozent durch den zusammengesetzten Score als mittleres Risiko eingestuft und 43 Prozent wurden immer noch als niedriges Risiko und 2 Prozent als hohes Risiko eingestuft. Der Überlebensunterschied zwischen diesen 2 Patientengruppen wurde als statistisch signifikant bestätigt (Log-Rank-Test, P= 0.04).

Um weiter zu bestimmen, ob der zusammengesetzte Score die Leistung zur Vorhersage eines schnellen Rückgangs der Nierenfunktion im Vergleich zu Proteinurie allein erhöhte, verglichen wir das beobachtete Überleben mit dem durch Proteinurie oder den zusammengesetzten Score vorhergesagten Überleben. Wie in Abbildung 6 gezeigt, lag das beobachtete Überleben näher an dem durch den zusammengesetzten Score vorhergesagten Überleben als an dem durch Proteinurie vorhergesagten Überleben. Bei Patienten mit niedrigem Risiko nach 3 Jahren prognostiziert die Proteinurie ein Risiko von 14,2 Prozent und der zusammengesetzte Score sagt ein Risiko von 9,4 Prozent bei einem beobachteten Risiko von 7,5 Prozent voraus . Nach 4 Jahren prognostiziert Proteinurie ein Risiko von 20,53 Prozent, der zusammengesetzte Score ein Risiko von 9,4 Prozent und das beobachtete Risiko 7,5 Prozent. Bei Patienten mit mittlerem Risiko nach 3 Jahren prognostiziert Proteinurie ein Risiko von 14,2 Prozent und der zusammengesetzte Score prognostiziert Risiko von 24,7 Prozent für ein beobachtetes Risiko von 24,5 Prozent. Nach 4 Jahren sagt Proteinurie ein Risiko von 19,9 Prozent voraus, der zusammengesetzte Score sagt ein Risiko von 33,5 Prozent voraus und das beobachtete Risiko beträgt 37 Prozent.

Wie in früheren Studien beschrieben, korrelierte △ADC mit IF (r=-0,56; P<0.001; supplementary="" figure="" s3).="" if="" was="" associated="" with="" rapid="" decline="" in="" renal="" function(fibrosis="">25%and≤50%:HR,1.95;95% CI,1.05-3.64; P=0.035;fibrosis >50 Prozent: HR, 7,82; 95 Prozent KI, 3, 90-15, 69; P<0.001).adding fibrosis="" to="" the="" multivariable="" analysis="" did="" not="" improve="" the="" prediction="" of="" the="" model="" (supplementary="" table="">

DISKUSSION

In einer gemischten Population von 197 Patienten, darunter 154 Nierentransplantatpatienten und 43 Patienten mit CKD, die über 5 Jahre (Median von 2,2 Jahren) nachbeobachtet wurden, war ein negativer △ADC-Wert prädiktiv für ein schlechteres Nierenergebnis. Dieser prädiktive Wert wurde sowohl bei Patienten mit nativer Nierenerkrankung als auch bei Empfängern von Nierentransplantaten beobachtet und war unabhängig von Alter, Geschlecht, eGFR und Proteinurie zu Studienbeginn.

Unsere Ergebnisse stehen in offensichtlichem Widerspruch zu der jüngsten Studie von Sugiyama et al. Sie beobachteten keine Korrelation der eGFR-Abnahme mit kortikalen ADC über 5 Jahre in einem monozentrischen, longitudinalen, retrospektiven Beobachtungsdesign von 91 Patienten. Das CKD-Stadium der Patienten konnte den Unterschied nicht erklären, da die Ausgangs-eGFR nahe beieinander lag (eGFR 53,8 ± 24 ml/min pro 1,73 m² in unserer Studie vs. 49,2 ± 28,9 ml/min pro 1,73 m² in der Studie von Sugiyama et al.） Die Einbeziehung von sowohl nativen als auchNierentransplantationEmpfänger in unserer Studie konnten den Unterschied nicht erklären, da unsere Ergebnisse in der Untergruppe der Patienten mit nativen Nieren immer noch gültig sind. Wichtige methodische Unterschiede zwischen beiden Studien können die unterschiedlichen Ergebnisse erklären. Erstens, die Studie von Sugiyama et al. wurde auf einem 1,5--T-MR-System durchgeführt, während unsere Studie auf einem 3--T-MR-System durchgeführt wurde, das mit den stärksten auf dem Markt erhältlichen klinischen Gradienten ausgestattet war. Die Stärke des statischen Magnetfelds und der Gradienten ist allgemein als Schlüsselfaktor bei der Verbesserung der Diffusions-MRI anerkannt. Darüber hinaus verwendeten wir eine RESOLVE-Diffusionssequenz, die auf einer segmentierten Akquisition basiert, und nicht den Single-Shot-Ansatz von Sugiyama et al., entsprechend der besten Gesamtleistung dieser Sequenz für Prostata und Nieren. Die RESOLVE-Sequenz ermöglicht eine viel kürzere Bildgebung.“ Echozug mit reduzierte Signalunschärfe aufgrund des T2*-Abfalls und ergibt eine bessere Korrelation von ADC und Nierenfibrose als herkömmliche Einzelschuss-Echoplanar-MR-Sequenzen.1 Schließlich ermöglicht die verbesserte Bildqualität der RESOLVE-Diffusionssequenz eine kombinierte ADC-Messung aus beiden Cortex und Medulla (nämlich die kortikomedulläre ADC-Differenz△ADCD), die einige erweiterte interindividuelle ADC-Variationen korrigiert, die für absolute ADC-Werte bekannt sind.Wir haben zuvor gezeigt, dass △ADC reproduzierbar und besser mit IF bei CKD-Patienten assoziiert war als kortikale ADC allein.3,4 In der vorliegenden Studie übertraf △ADC ADC auch bei der Vorhersage der Entwicklung der Nierenfunktion und war robuster in multivariablem Vergleich e-Analyse. Daher glauben wir, dass die in unserer Studie verwendeten technischen Verbesserungen die Haupterklärung für die unterschiedlichen Ergebnisse aus der Studie von Sugiyama et al. Die jüngste Studie von Srivastava et al., die ebenfalls an einem 3-T-MR-System durchgeführt wurde, bestätigte einen Zusammenhang zwischen eGFR-Abnahme und kortikalem ADC und unterstützt unsere Ergebnisse. In ihrer Studie hob Albuminurie den prädiktiven Wert des kortikalen ADC auf. Ähnliche Ergebnisse wurden in unserer Studie mit ADC, aber nicht mit AADC beobachtet, das ein unabhängiger Prädiktor für die Entwicklung der Nierenfunktion blieb. Diese Beobachtungen erfordern eine bessere Vereinheitlichung von Diffusions-MRT-Techniken, um eine optimale Verwendung dieser Technik im klinischen Umfeld mit der systematischen Verwendung der kortikomedullären Differenz zur Messung von ADC zu ermöglichen.

Histologisch ist IF der Parameter, der die beste Assoziation zur Nierenfunktion aufweist und den größten prädiktiven Wert für die Entwicklung der Nierenfunktion hat.1 Da ADC und AADC Surrogate für IF sind, ist es nicht überraschend, dass sie auch die Entwicklung der Nierenfunktion vorhersagen. Die Korrektur für IF verringerte leicht den unabhängigen Vorhersagewert von ΔADC (von 4,69 auf 4,32), hob ihn jedoch nicht auf. Dieses Ergebnis legt nahe, dass die Diffusions-MRT auch von anderen Faktoren als IF abhängt. Es kann betroffen sein vonEntzündungB. und Nierendurchblutung sowie andere unbekannte Parameter. Es kann auch darauf hindeuten, dass sich die MRT-Bewertung von IF von der durch Biopsie durchgeführten unterscheidet, wenn die größte Probe des Kortex verwendet wird, die mit MRT analysiert wird. △ADC ist daher ein guter Prädiktor für die Entwicklung der Nierenfunktion, da es die Wirkungen mehrerer Parameter kumulieren kann, die am Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung beteiligt sind, wie zum Beispiel Kapillarverdünnung, Perfusion und Fibrose.

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Blutsauerstoffspiegel-abhängige (BOLD)-MRT auch die Entwicklung des Blutsauerstoffspiegels vorhersagen könnteNierenkrankheitin nativen Nieren. Angesichts unserer Beobachtungen wäre der Wert der BOLD-MRT für die Prognosebeurteilung bei Empfängern von Nieren-Allotransplantaten wertvoll. Darüber hinaus wäre der Mehrwert der multiparametrischen MRT für die Nierenprognose von Interesse.

Eine Einschränkung unserer Studie ist ihr monozentrisches Design. Eine weitere Einschränkung ist das Follow-up im Median von 2,5 Jahren und nicht 5 Jahren, aber wir haben eine gemischte Population von Patienten (CKD- und Nieren-Allotransplantat-Patienten) eingeschlossen, und die Anzahl der eingeschlossenen Patienten ist hoch. Wir verwendeten nur eine MRT-Modalität; Die multiparametrische MRT könnte für weitere Studien von Interesse sein. Wir verwenden eine monoexponentielle Anpassung für die Analyse unserer Daten, da unsere vorherige Studie eine bessere Korrelation von AADC als Diffusionskoeffizienten (AD) zeigte, die aus inkohärenter Intravoxel-Bewegung erhalten wurden. Darüber hinaus kann △ADC direkt aus den Siemens-ADC-Karten der RESOLVE-Sequenz gemessen werden und könnte daher die Reproduzierbarkeit unserer Ergebnisse durch andere Gruppen verbessern. Die Auswertung fortgeschrittenerer Diffusionsmodelle anhand unserer Daten könnte jedoch für weitere Studien von Interesse sein. Die letzte Einschränkung besteht darin, dass wir aufgrund des Designs unserer Studie weniger Patienten mit Notfallbiopsien und akuter Nierenschädigung eingeschlossen haben.

Insgesamt zeigen wir hier, dass AADC das Nierenergebnis unabhängig von biochemischen Parametern vorhersagt. Auch bei Patienten, bei denen eine Biopsie schwierig oder nicht indiziert ist, kann die Diffusions-MRT hilfreich sein, um die individuelle Nierenprognose besser einschätzen zu können. Wir haben gezeigt, dass der Baseline-AADC unabhängig von biochemischen Parametern, einschließlich eGFR, die schlechteste Entwicklung vorhersagte. Wir schlagen vor, dass AADC zusätzlich zu biochemischen Parametern verwendet werden könnte, um das individuelle Ergebnis vorherzusagen und die Nachsorge bestimmter Patienten mit Nierenerkrankungen bei nativen und allogenen Nieren zuzuschneiden.