Teil 2: Flavonoide als vielversprechende antivirale Wirkstoffe gegen die SARS-CoV-2-Infektion: Eine mechanistische Übersicht

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3. Diskussion

Flavonoideals eine Klasse sicherer und reichlich vorhandener Phytobestandteile haben viel Aufmerksamkeit hinsichtlich ihrer wohltuenden Wirkung auf sich gezogenCOVID-19, und es wurden mehrere Versuche unternommen, die Struktur-Wirkungs-Beziehung dieser Verbindungen gegen SARS-CoV-2-Proteine ​​zu bewerten [115,116]. Dieses Papier überprüft das PotenzialVirostatikumMechanismen von Flavonoiden basierend auf den In-vitro- und In-vivo-Studien an verschiedenenVirendie denselben pathogenen Mechanismen folgen wie SARS-CoV-2, einschließlich HIV, Influenzavirus, Ebolavirus, SARS und MERS. Verfügbare Daten zu allen Virus- und Wirtszielen wurden in diese Studie eingeschlossen. Die Abbildungen 1 und 2 geben einen Überblick über die direkten und indirekten Wirkungsmechanismen von Flavonoiden.

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Unter den direkten antiviralen Mechanismen ist die Hemmung viraler Proteasen die am häufigsten berichtete Eigenschaft von Flavonoiden. Aufgrund der hohen Ähnlichkeit von SARS-CoV-2-Proteasen mit denen von SARS, Flavonoide mit hemmender Wirkung auf diese Enzyme, wie Isoliquiritigenin, Kaempferol und seine Derivate,Quercetinund seine Derivate, Theaflavine, Flavonoide, abgeleitet von Angelica keiskei (Miq.) Koidz. und Broussonetia papyrifera(L.)L'Her.ex Vent. können als Kandidaten für zukünftige antivirale Bewertungen gegen SARS-CoV in Betracht gezogen werden-2 (Tabelle 1). Andererseits scheint die Modulation entzündlicher Wirtsreaktionen auf Virusinfektionen durch die Flavonoide der wichtigste Mechanismus zu sein, durch den die Komplikationen einer Virusinfektion gehandhabt werden. Baicalin und Baicalein, Biochanin A, Cirsimaritin, Gallocatechin-7-gallat und Hesperidin sind Flavonoide mit modulierenden Wirkungen sowohl auf TNF- als auch auf ILs und können daher schwere Erkrankungen aufgrund einer Fehlfunktion des Wirtsimmunsystems wie Zytokinsturm regulieren.

Theaflavine, Quercetin, Luteolin, Myricetin, Kämpferol, Catechine, Hesperidin und Baicalin waren laut aktueller Literatur die vielversprechendsten Flavonoide gegen die oben genannten Viren. In Bezug auf die pflanzlichen Flavonoidquellen waren Camellia sinensis (L.) Kuntze (Tee) und Scutellaria baicalensis Georgi (Schädelkappe) die am besten untersuchten Pflanzen. Grüner Tee ist eine reiche Quelle von Katechinen, während schwarzer Tee hauptsächlich Theaflavine enthält. Flavonoide aus beiden Teesorten haben direkte antivirale Eigenschaften gezeigt. Da Tee ein beliebtes Getränk in der menschlichen Ernährung ist, kann er als sichere diätetische Intervention für COVID-19-Patienten mit leichten bis mittelschweren Symptomen vorgeschlagen werden. Aufgrund seines akzeptablen Sicherheitsprofils kann Tee auch als geeigneter Kandidat für Untersuchungen in zukünftigen klinischen Studien eingeführt werden. Helmkraut ist eine Heilpflanze, die hauptsächlich in der chinesischen Medizin verwendet wird und die natürliche Quelle von Baicalin, Baicalein, Pyroxylin A und Wogonin ist. Diese Flavonoide haben signifikante Wirkungen auf die Immunantwort infizierter Zellen und Tiere über die Modulation von IFNs, endogenen antioxidativen Abwehrmechanismen und Entzündungsreaktionen sowie direkte antivirale Eigenschaften gezeigt.

Bei einigen der in dieser Studie untersuchten Flavonoide, wie z. B. Cirsimaritin, wurde gezeigt, dass sie diese habenantivirale Aktivitäthöher als chemisch synthetisierte Standardmedikamente wie Ribavirin [59]. Es sollte erwähnt werden, dass die Ergebnisse von antiviralen In-vitro-Studien nicht unbedingt die gleiche Potenz und Wirksamkeit im klinischen Umfeld garantieren; Sie können jedoch als Screening-Methode betrachtet werden, um die wirksamsten Verbindungen aus zahlreichen Kandidaten für weitere in vivo- und mechanistische Bewertungen auszuwählen. Wie bereits erwähnt, wurde Oseltamivir, ein Anti-Influenza-Mittel, unter Verwendung von Shikiminsäure, einer aus Pflanzen gewonnenen Verbindung, entwickelt und synthetisiert; Daher können die in dieser Übersicht vorgestellten Flavonoide als molekulare Rückgrate für das Design und die Entwicklung neuartiger halbsynthetischer Arzneimittel mit besserer Bioverfügbarkeit und klinischer Wirksamkeit verwendet werden.

Obwohl Hunderte von Flavonoiden durch virtuelle Screenings gegen SARS-CoV-2 bewertet wurden, sind die experimentellen Beweise für die antivirale In-vitro- oder In-vivo-Wirkung dieser Verbindungen gegen genau diesen Virustyp begrenzt. Unter den in unserem Review enthaltenen Flavonoiden wurden nur vier Verbindungen, darunter Baicalin, Baicalein, Quercetin und Isorhamnetin, experimentell in SARS-CoV-2--infizierten Zellen oder Tieren untersucht.

Frühere In-silico-Studien und molekulare Analysen verschiedener CoVs zeigten die potenziellen antiviralen Wirkungen von Phytochemikalien in verschiedenen Stadien der viralen Biogenese, einschließlich der Bindung an ACE2, Oberflächenganglioside, RdRp, virales Spike-Protein und virale Protease in Wirtszellen, und ebneten den Weg dafür weitere klinische und experimentelle Studien [9,117-123]. Dennoch sollte berücksichtigt werden, dass eine akzeptable antivirale Aktivität in virtuellen Screenings nicht unbedingt eine antivirale Aktivität in vivo garantiert, weshalb eine Übersicht über Flavonoide mit antiviralen Eigenschaften in experimentellen Studien ein weiterer Schritt zur Auswahl natürlicher antiviraler Wirkstoffe ist. Andererseits wurden einige der Mechanismen, die für antivirale Flavonoide in virtuellen Screenings vorgeschlagen wurden, nicht tierexperimentell evaluiert. Die in diesem Übersichtsartikel diskutierten In-vitro- und In-vivo-Beweise bieten zusammen mit den Ergebnissen virtueller Screenings einen besseren Überblick über die geeigneten Verbindungen für weitere Untersuchungen.

Darüber hinaus gibt es einige kürzlich veröffentlichte Übersichtsartikel, die sich auf die Wirkung von Flavonoiden auf ein bestimmtes Ziel (z. B. ACE-2) oder die klinische Manifestation (Zytokinstürme oder Lungenverletzung) von SARS-CoV konzentrieren{{3} } Infektion [124-127]. Solche Gesichtspunkte können einen Schwerpunkt auf die Entwicklung natürlicher Arzneimittel gegen ein bestimmtes virales Ziel setzen; Wir bevorzugten jedoch in unserer Studie einen allgemeineren Ansatz. Wir betrachteten keine Einschränkung für antivirale/symptomlindernde Mechanismen von Flavonoiden, und alle experimentellen Beweise für Flavonoide bei den oben genannten Viren wurden eingeschlossen.

Abschließend,Flavonoidekönnen als vielversprechende aus Pflanzen gewonnene Verbindungen betrachtet werdenSARS-CoV-2-Infektionüber direkte antivirale Eigenschaften oder das Management der Immunantwort des Wirts auf eine Virusinfektion. Zukünftige experimentelle mechanistische und klinische Studien sind erforderlich, um die Rolle dieser Verbindungen bei der Primär- und Sekundärprävention einer SARS-CoV-2-Infektion weiter zu klären.

4. Materialien und Methoden

Elektronische Datenbanken, einschließlich PubMed, Scopus und Web of Science, wurden von Anfang an bis April 2021 mit der folgenden Formel durchsucht: (COVID-19 ODER SARS ODER MERS ODER Corona ODER HIV ODER Ebola ODER Influenza (Titel/Abstract)) UND (Pflanze ODER Extrakt ODER Kraut ODER Phytochemikalie ODER Flavonoid (alle Felder). Als ergänzende Suche werden die Namen beliebter Flavonoide, einschließlich Catechin, Quercetin, Rutin, Hesperidin, Hesperetin, Naringenin, Naringin, Baicalin, Bailee In und Epigallocatechingallat( EGCG) wurden ebenfalls einzeln durchsucht, um alle verwandten Artikel zu sammeln. Nach dem Ausschluss von Duplikaten wurden die primär gefundenen Ergebnisse von zwei unabhängigen Ermittlern anhand des Titels und des Abstracts gesichtet. Ausgewählte Artikel wurden dann anhand ihres Volltexts überprüft. Einschlusskriterien waren beliebig Vitro- oder In-vivo-Studie, in der die antivirale Wirkung und Wirkungsweise eines Flavonoids untersucht wurden Studien zu anderen sekundären Pflanzenstoffen als Flavonoiden, antivirale Bewertungen von Flavonoiden ohne Klärung der Mechanismen und Studien mit nicht-englischen Volltexten wurden von unserer Überprüfung ausgeschlossen. In-silico-Studien wurden ausgeschlossen, sofern sie nicht mit einem In-vitro-/In-vivo-Experiment gekoppelt waren. Wir haben auch keine antiviralen Mechanismen wie die Hemmung von Hämagglutinin und Neuraminidase des Influenzavirus diskutiert, da diese Proteine ​​nicht gemeinsam mit SARS-CoV-2 sind und nicht auf dieses Virus extrapoliert werden können. Die im Abschlussartikel enthaltenen Studien sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

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