Teil 2: Mögliche Vorteile von Flavonoiden auf das Fortschreiten der Atherosklerose durch ihre Wirkung auf die Erregbarkeit der glatten Gefäßmuskulatur

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3. Flavonoide bei Arteriosklerose

3.1. Allgemeine Konzepte

3.1.1. Klassifikation und Struktur

Flavonoideeine Grundstruktur haben, die aus zwei aromatischen oder Phenylringen, A und B, und einem heterocyclischen Ring C besteht; der letzte Ring wird mit einem Sauerstoffatom gebildet (Abbildung 2). Ihre Grundstruktur enthält 15 Kohlenstoffe, die als C6-C3-C6 [12,102] abgekürzt werden können, und sie können mehr als einen Substituenten haben, der unterschiedliche Verbindungen bildet, da die Grundstruktur des Flavonoids Modifikationen erleiden kann. Diese Modifikationen umfassen die Erhöhung oder Verringerung der Anzahl von Hydroxylgruppen, Flavonoidkern oder Hydroxylgruppenmethylierung, ortho-Hydroxylgruppenmethylierung, Dimerisierung, die Bildung von Bisulfaten und Hydroxylgruppenglykosylierung zur Herstellung von Flavonoid-O-Glykosiden oder die Glykosylierung von Flavonoidkernen um Flavonoide C-Glykoside zu produzieren. Die meisten von ihnen gehören zu den folgenden Gruppen: Chalkone, Aurone, Flavanole, Catechine, Flavone, Flavonole, Flavanone, Isoflavone und Anthocyanidine. Einige Merkmale, um sie aufgrund ihrer Struktur zu unterscheiden, z. B. Isoflavone, haben den B-Ring in Position 3 des Cring [103] (Tabelle 3).

3.1.2. Nahrungsquelle und Absorption von Flavonoiden

Anthocyanidine kommen häufig in Pflanzenfarbstoffen vor, während Flavanole in Früchten und Tee, Flavonole in Gemüse und Früchten, Flavanone in Zitrusfrüchten, Flavone in Gemüse, Isoflavone in Hülsenfrüchten, Chalkone in Gemüse und Früchten und Aurone in Blütenpflanzen enthalten sind. Ihre physiologischen Wirkungen hängen jedoch von ihrer Bioverfügbarkeit ab, beginnend mit dem Resorptionsprozess. Im Allgemeinen nehmen wir höhere Mengen an Anthocyanen, Flavonolen, Flavan-3-olen und Flavanonen zu uns. Die natürliche Form vonFlavonoidein Pflanzen ist Glykoside. Wir konsumieren sie als -Glykoside, mit Ausnahme von Katechinen. EnzVmes hydrolysieren diese Verbindungen im Bürstensaum von Epithelzellen des Dünndarms. Die freigesetzten Aglykone sind lipophil und können Membranen durch passive Diffusion in Zellen ohne die Hilfe von Transportern passieren; die Permeabilitätsgrade hängen jedoch von der Größe und Hydrophobizität ab. Bevor sie in den Blutkreislauf gelangen, werden sie durch Enzyme metabolisiert und in Sulfat, Glucuronid und/oder methylierte Metaboliten umgewandelt. Die Absorption erfolgt für die meisten von ihnen im Dünndarm (Tabelle 3). Wenn sie nicht absorbiert werden, wandern sie in distale Darmabschnitte, wo eine Interaktion mit der Mikrobiota und die Produktion anderer Metaboliten stattfindet [104,105]. Aurone wurden für die Farbstoff- und Arzneimittelentwicklung verwendet; ihre vorhergesagte Absorption im Darm wird durch in silico pharmakokinetische ADMET-Parameter nachgewiesen [106].

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3.1.3. Antioxidative Mechanismen von Flavonoiden

Die charakteristische Flavonoidstruktur verleiht ihnen antioxidative Eigenschaften. In einigen Fällen bekämpfen sie zwei Ziele gleichzeitig; Beispielsweise wurde beobachtet, dass eine Hemmung der Cholesterin-LDL-Oxidation [110,111] und der Thrombozytenaggregation mit nur einer Verbindung auftreten kann [112]. In anderen Fällen hemmen sie Oxidasen, dh Lipoxygenase und Cyclooxygenase[113,114], oder bilden eine Übergangsmetall-Chelatisierung von Eisen oder Kupfer[115], wodurch die Metallblutspiegel reguliert werden [116].

Die Aufnahme von Flavonoiden in einer gesunden Ernährung ist höher als bei anderen Antioxidantien wie Vitamin C oder E und Carotin[117]. Einige Flavonoide haben eine große Fähigkeit, auf freie Radikale einzuwirken, indem sie sie durch Elektronenabgabe und Wasserstoffübertragung neutralisieren; dies ist bei Quercetin und Myricetin der Fall, da sie ortho-Hydroxylgruppen in Ring B an Position C3' und C4' oder C4' und C5' aufweisen (Abbildung 3). Diese Eigenschaft verleiht ihnen zusammen mit der Flavonolstruktur eine bessere antioxidative Kapazität [118].

Ein weiterer antioxidativer Mechanismus ist für jedes C3-OH- oder C5-OH-Flavon durch Elektronenabgabe möglich, wobei eine tautomere Form in vivo durch Hemmung von prooxidativen Enzymen als Antioxidans wirken kann (Abbildung 4) [119] .

Eisenionenchelatoren verhindern die Bindung von Eisen an Bestandteile der Membran und verhindern die Ausfällung von Fe(OH)3; Dieser Prozess vermeidet die Bildung von Hydroxylradikalen oder Peroxiden (Abbildung 5) [120].

Es wurden einige Anforderungen an Flavonoide beschrieben, die die Fähigkeit haben müssen, einige Oxidasen zu hemmen, wie die OH-Gruppe mindestens an C7 oder ein zusätzliches OH an C5, einschließlich einer Doppelbindung zwischen C2 und C3 im Benzopyronring. Die Catecholgruppe im B-Ring könnte vorhanden sein, um eine hemmende Wirkung auf Xanthinoxidase zu haben (Abbildung 6). Dieses Enzym katalysiert die Oxidation von Xanthin und Hypoxanthin zu Harnsäure [121-123]; dies kann als Grundlage zur Synthese von Inhibitoren für dieses Enzym verwendet werden.

Flavonoide können Lipoxygenasen hemmen, wenn sie strukturelle Spezifikationen wie eine Doppelbindung zwischen C2 und C3, eine Carbonylgruppe in C4 und eine Catecholgruppe im B-Ring erfüllen (OH in C4' ist grundlegend, in Kombination mit OH in C3' oder C5). .Ein Überschuss an OH-Gruppen senkt die lipophile Affinität von Flavonoiden (Abbildung 7)[124].

Es ist bekannt, dass Aglykone Lipide schützen können, da Flavonoide ohne Glykosidgruppen weniger wasserlöslich und reaktiver sind und Lipiden näher sein können als Glykosylflavonoide. Sie können an einer Lipoxygenase-Reaktion teilnehmen, indem sie im letzten Schritt der Reaktion mit einem Elektron Wasserstoff abgeben, um ein stabiles Lipid zu erhalten, das zuvor oxidiert wurde (Abbildung 8) [125,126].

3.2.Wirkung von Flavonoiden bei Arteriosklerose

Der Verzehr von Flavonoiden im Rahmen einer normalen Ernährung wurde mit einer Verringerung der Risikofaktoren für Atherosklerose in Verbindung gebracht, was wahrscheinlich auf ihre antioxidativen und vasoaktiven Eigenschaften zurückzuführen ist[127]. Die vorteilhaften Wirkungen beziehen sich auf die Gefäßgesundheit, einschließlich der Hemmung der LDL-Oxidation [128], der Thrombozytenaggregationshemmung [129], der Verringerung der atherosklerotischen Läsion [130], der Senkung des Blutdrucks [131], der besseren Endothelfunktion [132] und Verbesserung der Funktionen der vaskulären glatten Muskulatur [133]. Wirkungen auf VSMC könnten mit der Aktivitätsmodulation von Ionenkanälen zusammenhängen, da die Wirkung in den meisten Fällen eine Vasodilatation ausübt. Die Wirkung von Apigenin oder Diokletian auf Kaliumkanäle reduziert deren Aktivität und bewirkt eine Vasorelaxation. Andere Flavonoide bewirken eine vollständige Vasorelaxation, zum Beispiel Flavone und Flavanone wie Acacetin, Chrysin, Apigenin, Hesperetin, Pinocembrin, Luteolin, 4'-Hydroxyflavanon, 5-Hydroxyflavon, 5-Methoxyflavon, {{12} }Hydroxyflavanon und 7-Hydroxyflavon; Teilrelaxation wird bei Quercetin, Quercitrin, Hesperidin und Rhoifolin beobachtet; und einige von ihnen erzeugen keine Entspannung, wie Quercetagetin und Baicalein [134].

Die Anti-Atherosklerose-Wirkung wurde hauptsächlich in zwei Hauptgruppen von Flavonoiden untersucht: Flavonole und Flavan-3-ole, da sie die am häufigsten vorkommenden Verbindungen in der menschlichen Ernährung sind. Sie sind auch strukturell ähnlich; beide enthalten eine Hydroxylgruppe an C3; Flavonole enthalten jedoch eine Carbonylgruppe an C4 und eine Doppelbindung zwischen C2 und C3 des heterocyclischen Rings, während Flavan-3-ole dies nicht tun. Ihre Wirkung wurde in vielen biologischen Aktivitäten mit den folgenden Ergebnissen untersucht: LDL-Oxidation wurde ex vivo reduziert, unter Verwendung von Quercetin und Glabridin [93,94], Serum-LDL-Oxidation in apoE-/-Mäusen wurde durch Myricitrin-Behandlung reduziert [91], Aorten-ROS wurde mit Kaempferol [92] reduziert und die Plasmafettkonzentration wurde mit Quercetin reduziert [135].

Flavonoide nehmen aboxidativen Stressdurch Abfangen freier Radikale und reaktiver Sauerstoffspezies [136], Herunterregulieren von Cyclooxygenasen und Lipoxygenasen [137-139], Hochregulieren von zellulären Antioxidantien [140] und VerbessernAntiphlogistikum[141]. Beim Fortschreiten der Atherosklerose können Flavonoide die Thrombusbildung verhindern und den Lipid- und Glukosestoffwechsel verbessern [142-144].

Wenn wir Flavonoide konsumieren, wandeln wir sie in Glykoside oder Aglykone um. Agly-Cones sind fettlöslicher und können mit Zellmembranen interagieren als Glykosid-Flavonoide[145,146]. Diese Eigenschaft hilft ihnen, mit Ionenkanälen in Kontakt zu sein.

3.3. Wirkung von Flavonoiden in den Ionenkanälen von VSMC

Ionenkanäle auf der Plasmamembran von VSMC werden durch Flavonoide beeinflusst. Die Modulation hängt davon ab, welches Flavonoid auf sie einwirkt. Das Membranpotential glatter Muskelzellen wird direkt durch die Bewegung von Calciumionen aus dem extrazellulären Kompartiment in den zytoplasmatischen Raum und indirekt durch die Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum und den Mitochondrien moduliert, wie wir bereits erwähnt haben [86].

Richtige Mengen an diätetischen Flavonoiden beeinflussen die Entwicklung vonHerz-Kreislauf-Erkrankungendurch Schützen der Bioaktivität von endothelialem Stickoxid. Flavonoide greifen auch in die Signalkaskaden von Entzündungen ein. Sie können die Überproduktion von NO und ihre schädlichen Folgen verhindern. In gesunden Geweben können Flavonoide die Aktivität der endothelialen Stickoxidsynthase (Enos) erhöhen, die für die Vasodilatation erforderlich ist. Bei oxidativem Stress und entzündlichen Zuständen hemmen Flavonoide den NFkB-Weg, um dies zu verhindernEntzündung. Flavonoide reduzieren die Peroxynitrit- und Superoxidspiegel und verhindern die Überexpression von ROS-erzeugenden Enzymen [147].

Fusiet al. (2017) untersuchten durch Docking-Analyse die Wechselwirkung zwischen Flavonoiden und der lc-Untereinheit des Cav1.2-Kanals. Sie analysierten zwei Gruppen von Flavonoiden; die erste Gruppe hemmte Calciumströme: Scutellarein, Morin, 5-Hydroxyflavon, Trihydroxyflavon, (±)-Naringenin, Daidzein, Genistein, Chrysin, Resokaempferol, Galangin und Baicalein, und die zweite Gruppe stimulierte Calciumströme: Myricetin, Quercetin, Isorhamnetin, Luteolin, Apigenin, Kämpferol und Tamarixetin. Diese Studie zeigte Unterschiede zwischen Flavonoid-Wechselwirkungen; Epigallocatechingallat beeinflusst die Cav1.2-Ströme auf Endothel-unabhängige Weise, während Epicatechingallat sie nicht beeinflusst. Hesperetin und Kardamom blockieren die Cav1.2-Kanäle und erhöhen die Kv-Ströme, was zu einer Vasorelaxation führt. Gleichzeitig bewirkt Kaempferol 3-O-(6'-trans-p-Coumaroyl)- -D-Glucopyranosid(Salidrosid) eine teilweise Hemmung der Cav1.2-Kanäle in der glatten Gefäßmuskulatur [148].

Weitere mögliche Mechanismen, die Atherosklerose beeinflussen, sind die Wirkung von Flavonoiden auf Ionenkanäle zur Blutdruckregulation. Marunaka (2017) berichtet über eine Quercetin-Aktivität außerhalb des Gefäßgewebes, die Na plus -K plus -2 Cl-Cotransporter 1 (NKCC1) stimuliert und die zytosolische Cl-Konzentration in Lungenendothelzellen reguliert. Die erhöhte Chloridkonzentration reguliert die Expression von epithelialen Na*-Kanälen herunter und kontrolliert das Blutvolumen durch Nat-Reabsorption mit einer daraus resultierenden Senkung des Blutdrucks [149].

Kürzlich haben Fusi et al. (2020) untersuchten die vorteilhaften Wirkungen von Flavonoiden auf das Herz-Kreislauf-System, wobei der Schwerpunkt auf der Untersuchung von Kaliumkanälen durch Docking-Analyse lag. Sie beschreiben Flavonoid-Kanal-Wechselwirkungen auf molekularer Ebene und verknüpfen sie mit experimentellen Beweisen. Sie beobachteten, dass die wichtigsten gefäßerweiternden Wirkungen mit der Öffnung von K-Kanälen verbunden sind. In einigen Experimenten ist die Wirkung dosisabhängig; Beispielsweise senkt Baicalin in täglichen Dosen von 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht den Blutdruck in einem Experiment mit hypertensiven Ratten aufgrund einer ATP-abhängigen K plus (KATp)-Aktivierung [150].

4. Wirkungen von Flavonoiden auf Atherosklerose durch Modulation von Ionenkanälen in der VSMC-Aktivität

Flavonoide können Wirkungen auf verschiedene Ionenkanäle in VSMC ausüben und Veränderungen im Fortschreiten der Atherosklerose hervorrufen. Effekte können die Ionenkanalaktivität modulieren und Änderungen in Ionenströmen und Gefäßtonus bewirken. Mehrere Flavonoide hemmen Kalziumströme und bewirken eine Vasorelaxation; dies ist der Fall bei Genistein, Phloretin und Biochanin-A, die über einen Endothel-unabhängigen Mechanismus wirken; dieser Mechanismus betrifft keine ATP-sensitiven Kaliumkanäle, kann aber andere Kanäle betreffen[151]. Scutellarin entspannt Rattenaortenringe in dosisabhängiger Form durch Hemmung von Calciumströmen; dieser Prozess ist unabhängig von spannungsabhängigen Calciumkanälen, was die Beteiligung anderer Calciumkanäle an der Vermittlung des Calciumeinstroms während der Kontraktion demonstriert. Zu den Kandidaten für diese Wirkung gehören unter anderem nichtselektive Kationenkanäle, rezeptorgesteuerte Calciumkanäle (ROCCs) und speichergesteuerte Calciumkanäle (SOCCs). Aufgrund dieser Wirkung wird Scutellarin zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen oder arteriosklerosebedingtem Bluthochdruck eingesetzt [152]. Andere biologische Aktivitäten im Zusammenhang mit entspannenden Flavonoidwirkungen sind die Thrombozytenaggregationshemmung und die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen[153]. Daidzein, Genistein, Apigenin und trans-Resveratrol hemmen SOCCs und hemmen die Thrombozytenaggregation und Thrombusbildung, mit einer Wirkung, die mit Second Messenger verwandt ist [154].

Epigallocatechin aus grünem Tee kann auf zwei Ebenen wirken: Erstens, indem es den Kalziumeinstrom erhöht, um eine Endothel-unabhängige Vasokonstriktion zu erzeugen, und zweitens, indem es spannungsgesteuerte Kalziumkanäle hemmt, um eine Vasodilatation zu induzieren. Langfristige Behandlungen mit 200 mg/kg/Tag Epigallocatechin reduzieren signifikant den systolischen Blutdruck bei Ratten mit spontaner Hypertonie; bei normotensiven Ratten wurden Wirkungen bei einer Dosis von 25-100 mg/kg/Tag gezeigt[155,156]. （一）-Epigallocatechin-3--Gallat und （-）-Epicatechin-3--Gallat reduzieren die Aktivität der Karp-Kanäle bei niedrigen Konzentrationen, aber höhere Konzentrationen hemmen den Kanal vollständig [157]. Quercetin ist ein Flavonoid, das Ca2+-Kanäle vom L-Typ in VSMCs aktiviert; jedoch sind Quercetin-induzierte vasorelaxierende Mechanismen relevanter als die Erhöhung des Ca2-Einstroms. Andererseits wirkt Rutin, die glykosidische Form von Quercetin, aufgrund seiner geringeren Fettlöslichkeit nur während der endothelabhängigen Relaxation [158]. Quercetin verringert die Zelloberflächenexpression vonvaskulärZelladhäsionsmoleküle und reduziert die Lipidperoxidation [109]. Die signifikanten Quercetin-Effekte werden in Widerstandsarterien im Vergleich zu leitenden Arterien beobachtet [107].

Die Aktivierung von Calcium-aktivierten Kaliumkanälen ist ein Schlüsselmechanismus bei der Flavonoid-induzierten Vasorelaxation. Kaempferol aktiviert BKCa-Kanäle von Endothelzellen, was zu einer Membranhyperpolarisation führt, und dieser Mechanismus trägt zur Vasodilatation bei[159], während Puerarin BKCa-Kanäle auf glatten Muskelzellen aktiviert, was zu einer Vasodilatation führt [160]. Diokletian erzeugt bei normalen Ratten eine Hypotonie, die durch die Öffnung der KCa-Kanäle verursacht wird [161. Saponaraet al. (2006) zeigten, dass Naringenin BKCa-Kanäle aktiviert und Aortenringe erweitert [162]. Die gleichen Ergebnisse wurden mit Quercetin, Puerarin, Epigallocatechin und Proanthocyanidinen durch Ionenkanalaktivierung, Hyperpolarisation und Vasorelaxation erzielt [162-164]. Der Beitrag von BKCa-Agonisten bei Arteriosklerose besteht darin, den Blutdruck zu senken und andere kardiovaskuläre Symptome zu verbessern [160].

Genistein hemmt den Kv-Strom mit der langsamen Erholung von spannungsgesteuerten Kaliumkanälen [165]. Die Aktivierung von Kaliumkanälen zeigt gefäßerweiternde Wirkungen. Tilianin erzeugt eine Vasorelaxation, die aufgrund einer Öffnung dieser Kaliumkanäle erzeugt werden kann [166]. Kolaviron, Amentoflavon, Pinocembrin, Luteolin und Kardamom wirken über zwei Wirkungen: erstens durch Verringerung der Calciumströme und zweitens durch Erhöhung der Kaliumströme, die beide die Vasodilatation erhöhen [167-171].

Calderoneet al. (2004) untersuchten die Endothel-unabhängige vasorelaxierende Wirkung von Flavonoiden, vermittelt durch Kaliumkanäle. Ihre Ergebnisse zeigten, dass zwei Flavonoide fast völlig unwirksam waren: Baicalein und Quercetagetin. Quercetin, Quercitrin, Rhoifolin und Hesperidin hatten teilweise vasorelaxierende Wirkungen, während der Rest volle vasorelaxierende Wirkungen zeigte, wie Acacetin, Apigenin, Chrysin, Hesperetin, Luteolin, Pinocembrin, 4'-Hydroxyflavanon, 5-Hydroxyflavon, {{ 5}}Methoxyflavon, 6-Hydroxyflavanon und 7-Hydroxyflavon, die alle zu den Flavanon- und Flavongruppen gehören. Die Studie kam zu dem Schluss, dass eine Beziehung zwischen der Flavonoidstruktur und Kalzium-aktivierten Kaliumkanälen mit hoher Leitfähigkeit besteht. Es scheint, dass das Vorhandensein der C5-OH-Gruppe für die Interaktion und auch für die Beteiligung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen notwendig ist [134].

Andererseits verhindert Acacetin Vorhofflimmern, hemmt ultraschnelle verzögerte Gleichrichter-Kaliumströme und blockiert den Acetylcholin-aktivierten Kaliumstrom, wodurch eine Verlängerung des Aktionspotentials und der effektiven Refraktärzeit erreicht wird, wodurch Vorhofflimmern verhindert wird [172]. Studien haben gezeigt, dass Isoliquiritigenin Atherosklerose hemmt, indem es die Expression des TRPC5-Kanals in VSMCs blockiert. Dieser speicherbetriebene Kanal aktiviert die Transkription von Early-Response-Genen, um sich zu vermehren und zu migrieren [108].

Tabelle 4 beschreibt die Wirkungen von Flavonoiden auf Ionenkanäle und ihre Auswirkung auf das Fortschreiten der Atherosklerose; Abbildung 9 zeigt die Lokalisierung von Ionenkanälen, die die Wirkung von Flavonoiden zusammenfassen.

Endothelzellen, Atrium-Glattmuskelzellen und vaskuläre Glattmuskelzellen sind dargestellt. Kanäle werden durch Flavonoide gehemmt (rote Linie) oder stimuliert (grüner Pfeil), was zu unterschiedlichen Effekten während des Fortschreitens der Atherosklerose führt. IKur: ultraschneller verzögerter Gleichrichter K plus Ströme; IK: Kaliumströme; ICa: Calciumströme; Kv1.5: spannungsabhängiger Kaliumkanal; BKCa: Calcium-aktivierter Kaliumkanal mit hoher Leitfähigkeit; Karp: ATP-aktivierter Kaliumkanal; Cav1.2: spannungsabhängiger Calciumkanal; SKCa: Kaliumkanal mit kleiner Leitfähigkeit; KCa: Calcium-aktivierter Kaliumkanal; TRPC5: transienter Rezeptorpotentialkanonischer 5-Kanal.

5. Zukunftsperspektiven in der Behandlung

Die schädlichen Wirkungen von Oxidantien sind seit Jahrzehnten bekannt, und viele pathogene Mechanismen wurden bei zahlreichen Krankheiten identifiziert. Der Fall der Arteriosklerose ist ein typisches Beispiel, da ohne die Oxidation von Lipiden kein Fortschreiten der Krankheit stattfinden würde, wie hier ausführlich dargestellt wurde. Unter oxidativen Stressbedingungen sind Lipide jedoch nicht die einzigen betroffenen Moleküle. Die Rolle anderer veränderter molekularer Strukturen muss für das richtige Verständnis der Physiopathologie und das zukünftige Arzneimitteldesign berücksichtigt werden. Mit dieser Übersicht haben wir versucht, die Rolle spannungsgesteuerter Ionenkanäle in VSMCs hervorzuheben. Die Regulierung des Membranpotentials ist transzendent für die Muskelfunktion und hängt von der richtigen Funktion jeder Ionenleitfähigkeit ab. Es gibt noch viele unbeantwortete Fragen zur spezifischen Rolle der oxidierten Kanäle während des Ausbruchs und der Entwicklung von Arteriosklerose. Die Entschlüsselung spezifischer pathogener Mechanismen jedes Kanaltyps wird neue therapeutische Ziele eröffnen, die kardiovaskuläre Komplikationen verhindern könnten. Hier haben wir die wichtigsten Ionenkanäle gezeigt, die von Oxidation betroffen sind; weitere Anstrengungen sind erforderlich, um zu beschreiben, wie und wann ihre Fehlfunktion die Krankheitsentwicklung beeinflusst.

Andererseits erweitern die wohltuenden Wirkungen von Lebensmitteln unsere Möglichkeiten, neue natürliche Verbindungen zu finden, die in verschiedenen Stadien der Arteriosklerose eingesetzt werden können. Obwohl die antioxidativen, antithrombotischen, entzündungshemmenden und gefäßerweiternden Mechanismen von Flavonoiden bekannt sind, muss der Umfang ihrer Vorteile auf neue molekulare Ziele ausgedehnt werden, die normalerweise nicht berücksichtigt werden. Wie in Tabelle 4 gezeigt, wurden die Wirkungen von Flavonoiden auf Ionenkanäle ausführlich beschrieben; Der Zusammenhang zwischen ihrer funktionellen Wiederherstellung und der Verbesserung der Krankheit muss jedoch im Detail angegangen werden.

Die antioxidativen Mechanismen von Flavonoiden gelten als Teil der medizinischen Chemie; es ist notwendig, ihre strukturelle und funktionelle Beziehung und die Rolle der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik für ihre Wirkung zu vertiefen [173]. Die Nanotechnologie könnte in Kürze eine Schlüsselrolle spielen, um die Bioverfügbarkeit der Verbindungen zu verbessern. Zukünftige Arbeiten mit Hilfe von netzwerkpharmakologischen Ansätzen werden erforderlich sein, um signifikante Angriffspunkte bei der Behandlung von Atherosklerose zu finden. Im Fall von Quercetin, einem der am besten untersuchten Flavonoide, identifizierte eine kürzlich durchgeführte netzwerkpharmakologische Studie 47 mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Zusammenhang stehende Ziele und 12 Signalwege der Kyoto-Enzyklopädie der Gene und Genome, die möglicherweise sogar synergistische therapeutische Wirkungen aufweisen. Studien wie die Docking-Analyse werden die genauen Mechanismen aufdecken, durch die Flavonoide mit spezifischen Lipiden und Proteinzielen interagieren [174]. Unsere Arbeit zeigt, wie Ernährungs- und traditionelle Medizin mit ausgefeilten bioinformatischen Ansätzen kombiniert werden können, um spezifische molekulare Ziele von Naturstoffen mit hoher Präzision aufzuzeigen, um die Arzneimittelentwicklung zu unterstützen.

6. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend haben Flavonoide direkte oder indirekte Wirkungen auf Ionenkanäle und die Funktion der glatten Gefäßmuskulatur; sie sind gefäßerweiternde Verbindungen,Antioxidantien, reduzieren peroxidative Reaktionen, hemmen die Blutplättchenaggregation und verringern die Thromboseneigung.

Unter diesen Aktivitäten haben sie die antioxidative Kapazität, um LDL zu schützen, reaktive Sauerstoffspezies zu reduzieren und Enzyme zu oxidieren, ihre Aktivität, Metallionen einzufangen, und die endogene antioxidative Kapazität zu verstärken. Die Kombination dieser Maßnahmen, die Arbeit an verschiedenen Zielen, einschließlich Ionenkanälen, beeinflusst die Entwicklung von Atherosklerose in signifikanter Weise und verbessert die Funktion der vaskulären glatten Muskulatur.

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