Teil 2: Renoprotektive Wirkungen von Mangiferin: Pharmakologische Fortschritte und Zukunftsperspektiven

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4. Pharmakologische Wirkungen von Mangiferin auf Nierenerkrankungen

Das pharmakologische Potenzial von Mangiferin gegenüber mehreren plausiblen Faktoren wie zoxidativen Stress, Entzündung, Fibrose, und andere damit verbundene PathologienNierenerkrankungensind in diesem Abschnitt zusammengefasst (Abbildungen 2-4 und Tabellen 1 und 2).

4.1. Auswirkungen von Mangiferin auf renalen oxidativen Stress

Oxidativer Stress entsteht in den Zellen aufgrund eines Ungleichgewichts zwischen der Produktion und Akkumulation von ROS und der anschließenden Unfähigkeit, diese reaktiven Produkte zu entgiften (Abbildung 2)[40-42]. ROS wird in den Zellen während des normalen Stoffwechselprozesses erzeugt. Obwohl ein optimaler ROS-Spiegel den Zellstoffwechsel durch Zell-zu-Zell-Wechselwirkungen unterstützt, können erhöhte ROS extreme Schäden an Zellen und Geweben verursachen [43]. Der antioxidative Abwehrmechanismus der Zellen in Kombination mit einer exogenen Quelle von Antioxidantien ist der Schlüssel zur Minimierung der durch oxidativen Stress verursachten Schäden. Mangiferin, die natürliche bioaktive Verbindung, hat bereits nachgewiesene antioxidative Eigenschaften. Es kann ein angemessenes Gleichgewicht zwischen ROS und Antioxidantien aufrechterhalten, indem es den Gehalt an intrazellulärem ROS reduziert. Es erhöht die antioxidativen Aktivitäten im Nierengewebe und stabilisiert anschließend die Aktivitäten der Superoxiddismutase (SOD), verringert die Harnsäuresynthese und verbessert die antioxidativen Wirkungen bei Mäusen und Ratten (Tabelle 1).

Cisplatin (cis-Diamindichloroplatin II) ist ein Krebsmedikament, das gegen verschiedene Krebsarten wirkt, indem es die intrazellulären ROS-Spiegel erhöht, was zu oxidativem Stress führt, und die antioxidativen Enzymaktivitäten in den Nierenepithelzellen (NKE) reduziert [20]. Wichtig ist, dass die Behandlung mit Mangiferin die Nieren-ROS-Spiegel, den oxidativen Stressmarker, insbesondere MDA, reduziert und die antioxidativen Enzymaktivitäten verstärkt, für die SOD, Katalase, Glutathion-S-Transferase (GST), Glutathionperoxidase (GPx) und Glutathionreduktase (GR) verantwortlich sind der Abbau von ROS im Nierengewebe sowohl in vitro (NKE-Zellen) [20] als auch in vivo (Mäuse und Ratten) [20,21].

Mehrere andere Medikamente/chemische Verbindungen verursachen oxidative Schäden, indem sie die ROS-Werte erhöhen. Streptozotocin (STZ), eine bekannte giftige Substanz, bildet ROS und MDA, was zur Induktion von oxidativem Stress und zur Verringerung des Gehalts an Antioxidantien führt [44]. Interessanterweise erhöhte Mangiferin die antioxidativen Enzyme sowie reduzierte ROS und MDA bei STZ-induzierten diabetischen Mäusen und Ratten [7,22-27].InDiabetesspielen das fortgeschrittene Glykationsendprodukt (AGE) und Xanthinoxidase eine wichtige Rolle bei der Induktion von ROS; Die Behandlung mit Mangiferin unterdrückte jedoch die AGE-Erzeugung und hemmte die Aktivitäten der Xanthinoxidase [22], was darauf hindeutet, dass Mangiferin das Potenzial hat, die ROS-Spiegel bei Diabetikern zu senken.

Mangiferin reduziert den Schaden von Antioxidantien bei Lipopolysaccharid (LPS)-induzierter Sepsis, wodurch die Sepsis-assoziierte Organschädigung wiederhergestellt wird [28] und antioxidative Biomarker in Mäusenierenzellen erhöht werden [29]. Außerdem wurde auch berichtet, dass Mangiferin die intrazellulären MDA-Spiegel reduziert, indem es als effektiver ROS-Fänger wirkt. Konsistent verbesserte Mangiferin den oxidativen Stress in Tiermodellen mit verschiedenen ROS-Induktoren, nämlich Harnsäure, Osteopontin, tert-Butylhydroperoxid (tBHP) und D(plus)galactosamin (DGal)[30-35] sowie in verschiedenen Nierenzellen [37-39], wie in den Tabellen 1 und 2 kurz beschrieben. Zusammenfassend deuten all diese Daten aus In-vivo- und In-vitro-Studien darauf hin, dass Mangiferin ein wirksames therapeutisches Mittel zur Bekämpfung von oxidativem Stress bei Nierenerkrankungen sein könnte.

4.2.Wirkungen von Mangiferin auf Nierenentzündung

Nierenentzündungwird durch mehrere Faktoren initiiert, einschließlich immunvermittelterentzündlichMediatoren und eine nachfolgende Nierenfunktionsstörung oder Nephrotoxizität (Abbildung 3)[45-49]. Darüber hinaus löst eine erhöhte Harnsäure eine Nierenentzündung durch den Signalweg der c-Jun-N-terminalen Kinasen (JNK) und die Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomäne (NOD), Leucin-reiche Wiederholung (LRR) und das Pyrin-Domänen enthaltende Protein (NLRP) aus. 3Entzündungsasom. Das NLRP3-Inflammasom stimuliert die Produktion und Ausscheidung der entzündungsfördernden Zytokine Interleukin-1 (IL-1) und L-18 und fördert so Nierenverletzungen und -erkrankungen bei Mäusen wie die hyperurikämische Nephropathie (HN) [30] . In Verbindung damit zeigten neuere Studien die entzündungshemmenden Wirkungen von Mangiferin in Nierengeweben und -zellen (Tabellen 1 und 2). Mechanistisch zeigt Mangiferin seine entzündungshemmende Wirkung, indem es die Aktivierung sowohl des JNK-Signalwegs als auch des NLRP3-Inflammasoms hemmt und die Harnsäure minimiert [29]. Es wurde auch gezeigt, dass die Behandlung mit Mangiferin die glomerulären und tubulären Strukturen der Nieren bei Mäusen bewahrt [30]. Cisplatin zeigt eine Nephrotoxizität in der Leber mit schädlichen Wirkungen auf das Nierengewebe. Cisplatin-Exposition eskaliert proinflammatorische Zytokine (Tumor-Nekrose-Faktor-; TNF-, IL{-1}, IL-6, IL{-10) und Kernfaktor-kappa (NF-kB) in der Kernfraktion von das Nierengewebe bei Ratten und Mäusen; Die Behandlung mit Mangiferin schwächte jedoch den Spiegel all dieser Zytokine ab [20,21].

Studien zeigten, dass High Mobility Group Box 1 (HMGB1), ein Protein, das an Toll-like-Rezeptoren (TLR) bindet, NF-kB-Entzündungssignalwege aktiviert und die Freisetzung von Entzündungsfaktoren induziert; daher trägt es zu einem Entzündungssturm bei mit LPS behandelten Mäusen bei, und interessanterweise verhinderte Mangiferin die Aktivierung dieses Signalwegs [28]. Darüber hinaus verringerte die gleichzeitige Verabreichung von Mangiferin die durch Cisplatin ausgelöste Nephrotoxizität in vitro und in vivo, indem die Kerntranslokation von NF-kB und proinflammatorischen Zytokinen verhindert wurde. Das Blockieren des NF-kB-Signalwegs durch Mangiferin besiegt den NF-kB-Kaskadenweg der Entzündung bei Ratten und Mäusen [20,21]. Im Gegensatz dazu wurden die durch tBHP ausgelöste Entzündung[34] sowie die STZ-induzierte diabetische Nephropathie (DN)[7,22-27] durch Mangiferin gebessert. Darüber hinaus fördert DGal die Entzündung, indem es bei Ratten NF-KB und TNF im Nierengewebe auslöst, und Osteopontin (OPN), ein entzündungsförderndes Zytokin, unterstützt die entzündliche Genexpression. Mangiferin erhält die Nierenfunktion angemessen gegen das NLRP3-Inflammasom [33] und verringert die Entzündung, indem es DGal [35] und OPN [33] blockiert. Bei diabetischer Nephropathie erzeugt hohe Glukose eine Entzündungsreaktion, die durch die Aktivierung des NF-kB-Signalwegs, TNF- und I-1 im Nierengewebe diabetischer Ratten gekennzeichnet ist, und Mangiferin konnte die Entzündungslast bei DN[ 39].

Darüber hinaus hemmt Mangiferin renale Ischämie-Reperfusionsschäden durch Blockieren von Entzündungsmitteln [36] und erhält die Nierenfunktion gegen Cadmium-induzierten eukaryotischen Zelltod über die NF-kB-Signalwege [38]. Alle Daten deuten darauf hin, dass Mangiferin Entzündungen in den Nieren bekämpfen kann.

4.3. Wirkungen von Mangiferin auf Nierenfibrose

Eine anhaltende Akkumulation von extrazellulärer Matrix (ECM) im Nierengewebe verursacht Nierenfibrose. ROS hilft, die Akkumulation von ECM zu intensivieren, indem es den transformierenden Wachstumsfaktor (TGF) - 1 induziert, was in den In-vivo-Mausmodellen offensichtlich ist [7, 50-52]. Zelluläres ROS führt auch zur Aktivierung fibrotischer Faktoren wie Fibronectin (FN), Aktin der glatten Muskulatur ( -SMA) und Kollagen I (ColI) (Abbildung 4). FN ist ein nicht-kollagenes Glykoprotein, das in ECM und Basalmembran vorhanden ist, das die Zelladhäsion unterstützt und die Zellpolarität, -differenzierung und -vergrößerung reguliert, und Mangiferin verhindert die Aktivierung von FN7. Der aktive Proteinkinase-C-beta(PKC)-Weg trägt zur Nierenfibrose bei Hyperurikämie-geboosterten Mäusen bei [30]. PKC ist eine Familie von Enzym-Threoninkinasen zusammen mit 12 Isoformen. Die Aktivierung von PKC-Isoformen verstärkt den vasoendothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), was zu Col IV-Ablagerung und mesangialem Wachstum bei Ratten führt [23]. OPN ist als ECM-Protein bekannt und eine pro-fibrotische Adhäsionsverbindung, die tubulointerstitielle Fibrose bei Nierenerkrankungen induziert. OPN kann als Mediator für fibrotische Veränderungen im Zusammenhang mit Glomerulosklerose und interstitieller Fibrose wirken, jedoch schwächte die Behandlung mit Mangiferin die Entwicklung dieser pathologischen Veränderungen in den Nieren ab [33].

Mangiferin könnte als neues Therapeutikum gegen chronische fibrotische Nierenerkrankungen wie HIN und DN wirken [32]. Die Behandlung mit Mangiferin hemmt die Expression von FN bei hyperurikämischer Nephropathie bei Mäusen [30]. Beweise zeigen, dass die Verabreichung von Mangiferin wirksam antifibrotische Wirkungen gegen interstitielle Nierenfibrose zeigt, indem sie die TGF- 1--induzierte Erhöhung von Col L, FN und -SMA verringert und die glomeruläre ECM-Entwicklung, Akkumulation, Verringerung der glomerulären Basalmembrandicke, wie z sowie mesangiales Zellwachstum in STZ, initiierten diabetischen Mäusen [7]. Zusammengenommen könnte Mangiferin eine potenzielle therapeutische Option werden, um die fibrotischen Veränderungen in den Nieren zu hemmen.

4.4.Wirkungen von Mangiferin gegen andere Nierenpathologien

ROS aktiviert Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPK)-Wege zusammen mit INK, p38-Kinasen und extrazellulären Signal-regulierten Kinasen (ERK), indem es zellulären Stress bei Ratten induziert [7]. Der nachgeschaltete Weg von MAPK umfasst drei essentielle Serinkinaseproteine, darunter JNK, ERK1/2 und p38. Diese Proteine ​​unterstützen die Apoptose und den Zelltod. Wichtig ist, dass die Behandlung mit Mangiferin die ROS-Erzeugung reduzierte und anschließend den MAPK-Weg veränderte [21]. Im Gegensatz dazu sind proapoptotische (Bax, Bad, etc.) und antiapoptotische (Bcl-2, Bcl-xl) Proteine ​​in STZ-überzeugten diabetischen Ratten in Apoptose verwickelt, die durch Mangiferin-Behandlung abgeschwächt wird [22]. TNF- aktiviert Caspase 8, während Caspase 8 und 3 eine bedeutende Rolle spielen, um den programmierten Zelltod sicherzustellen, der Apoptose ist. Auch die Phosphorylierung des JNK-Proteins führt Apoptose aus und die Behandlung mit Mangiferin verhindert erfolgreich die Apoptose im Nierengewebe [22]. DGal, eine toxische Komponente, reguliert Caspase 3/9 hoch und verändert die reziproke Regulation von Proteinen der Bcl-2-Familie, und diese Proteine ​​steuern die Permeabilisierung von Mitochondrien der äußeren Membran. Bax- und Bad-Proteine ​​initiieren die Apoptose, setzen Cytochrom c in das Cytosol frei und aktivieren allmählich die pro-apoptotische Caspase-Kaskade. Die antiapoptotischen Proteine ​​Bcl-2 und Bcl-xL unterdrücken Bax- und Bak-Oligomere [35]. AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), eine Serin-Proteinkinase, die auf zellulären Stress reagiert, wird aktiviert, wenn die zelluläre Energie unzureichend ist, wodurch die Aktivität des Säugetier-Targets des Rapamycin-Komplexes (mTOR) gehemmt und die Autophagie erhöht wird. Autophagie bezieht sich auf den Abbau, der mit der Beseitigung verletzter Proteine ​​und Organellen verbunden ist, die durch die Aktivierung des Unc-51--ähnlichen Kinase 1 (ULK1)-Komplexes eingeleitet wird. Der ULK1-Komplex wird durch mTOR-Aktivitäten verhindert. Die AMPK-Phosphorylierung verringert die mTOR-Phosphorylierung und zeigt eine nephroprotektive Wirkung durch Regulierung von MAPK. Es wurde nachgewiesen, dass die Behandlung mit Mangiferin positive Auswirkungen auf diese molekularen Maschinentypen hat [24]. Darüber hinaus übt die Vorbehandlung mit Mangiferin bei Ratten mit Hyperurikämie eine urikosurische Wirkung aus, die mit einer Behinderung der Urat-Reabsorption durch Herunterregulierung der mRNA- und Proteinexpression von Urat-Transportern in Nierenzellen verbunden ist [32]. Es schädigt auch apoptotische Proteine ​​wie p53 und Nrf-2--verwandte Signalkaskaden und reduziert die Caspase- und mitochondriale Dysfunktion [20,22]. Darüber hinaus stellt es das veränderte Bax/Bcl-2-Verhältnis wieder her, indem es die mitochondriale Dysfunktion reduziert, Cytochrom C aus den Mitochondrien in das Zytoplasma freisetzt[30] und die Bax-Proteine ​​in DGal-entdeckten Ratten verringert [35]. Mangiferin übt vorteilhafte Wirkungen auf diese verschiedenen molekularen Kaskaden aus.

Ein Mangiferin-Aglycon-Derivat J99745 wurde in einer In-vitro-Studie als potenter Xanthinoxidase (XOD)-Inhibitor verwendet. J99745 übt eine Urat-senkende Wirkung aus, indem es die XOD-Aktivität und die Expression des renalen Urat-Transporters 1 (URAT1) hemmt [31].

5. Biosynthese und Bioverfügbarkeit von Mangiferin

Obwohl Mangiferin als Therapeutikum gegen Nierenerkrankungen wirkt, minimieren die geringe Bioverfügbarkeit, die kürzere Halbwertszeit, die schlechte Löslichkeit und die schnelle Entfernung aus dem Körper die Wirksamkeit von Mangiferin und schränken die Wirkung als wirksames Therapeutikum ein [53]. Mangiferin-Nanopartikel wurden kürzlich verbessert, um die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Mangiferin zu verbessern. Hydriertes Soja-Phosphatidylcholin (HSPC), ein Phospholipid-Trägersystem für Phytomoleküle, hilft bei der Verabreichung von Medikamenten. Bhattacharyya et al.[53] demon-- begann, dass die Komplexierung mit Phospholipid die Bioverfügbarkeit und Bioaktivität dieser sekundären Pflanzenstoffe verbessert. Luftteile und Rhizome von Anemarrhena asphodeloides enthalten Mangiferin und Mangiferin. Inoue und Fujita [54] demonstrierten Mangiferin und seine Isoform ist die Mangiferin-Biosynthese in Anemarrhena asphodeloides durch einen retrobiosynthetischen Prozess. Die Biosynthese von Mangiferin hängt auch mit Flavonoiden zusammen. Studien erklärten, dass extrahierte Benzophenon-C-Glycosyltransferase aus M. indica (MiCGT) effektiv eine C-Glucosylierung verursachte, was ein alternativer Ansatz für die Biosynthese von Mangiferin sein könnte [55]. Um die Bioverfügbarkeit von Mangiferin zu verbessern, wären daher zukünftige Untersuchungen wichtig, um einige strukturelle Veränderungen zu integrieren, um es als wirksame therapeutische Option, insbesondere bei Nierenerkrankungen, zu etablieren.

6. Pharmakologische Fortschritte bei der Arzneimittelentwicklung auf Mangiferin-Basis

Da Mangiferin das Potenzial hat, ein Arzneimittelkandidat gegen Nierenerkrankungen zu sein, wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um eine Beziehung zwischen multipotenten Arzneimitteln auf Mangiferinbasis herzustellen und ihre potenziellen Angriffspunkte zu charakterisieren. Mangiferin zeigt aufgrund seiner schlechten Löslichkeit eine begrenzte Bioverfügbarkeit. Verschiedene Mangiferin enthaltende Nanopartikel wurden entwickelt, um die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Mangiferin zu verbessern. Nanopartikel sind angereichert mit Aktivität zum Abfangen freier Radikale, Lipidperoxidation, Aktivität zur Hemmung der Proteinoxidation und synergistischer Wirkung mit antioxidativen Enzymen der Phase Ⅱ wie Katalasen und Peroxidasen [37]. Phospholipidkomplex-beladene selbstorganisierte phagosomale weiche Nanopartikel, die Mangiferin enthalten, zeigten eine verbesserte Löslichkeit, Ex-vivo-Permeabilität, orale Bioverfügbarkeit und ein antioxidatives Potenzial von Mangiferin [56]. Die Vorbehandlung mit den Mangiferin-Chitosan-Nanopartikeln (MCNs) verhindert ausschließlich die Induktion der NaF-induzierten Zytotoxizität und hält das Niveau der intrazellulären antioxidativen Enzyme in NKE-Zellen aufrecht. Diese Nanopartikel können in der Lebensmittel- und Pharmaindustrie als Therapeutikum zur Vorbeugung von durch oxidativen Stress verursachten Nierenerkrankungen eingesetzt werden [37]. Keine berichtete Toxizität von Mangiferin-konjugierten Goldnanopartikeln (AuNP) deutete auch auf ihre zukünftige Verwendung als Arzneimittelabgabesystem und andere verwandte medizinische Anwendungen bei Nierenerkrankungen hin [57]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Mangiferin-beladene Nanopartikel gegen verschiedene andere Erkrankungen wirksam sind. Mangiferin-Alginat-gepfropftes N-succinyliertes Chitosan (NSC)-Nanokonjugat senkte nachweislich Blutzucker, Gesamtcholesterin und Triglyceride bei Diabetes-vermittelter Hyperlipidämie bei Ratten [58]. Mangiferin-funktionalisierte Goldnanopartikel (MGF-AuNPs) zeigten eine immunmodulatorische Intervention gegen Prostatakrebs [59]. Mit Mangiferin beladene Chitosan-Silica-Hybridgerüste haben sich bei der Knochenregeneration als vielversprechend erwiesen [60]. Auch die Verwendung von Mangiferin-integrierten Polymersystemen als neues potenzielles Antikrebsmittel wurde überprüft [61]. All diese Beweise weisen auf das therapeutische Potenzial von mit Mangiferin beladenen Nanopartikeln bei verschiedenen Krankheiten, einschließlich Nierenerkrankungen, hin (Tabelle 3).

7. Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen

Angesichts der zunehmenden Häufigkeit von Nierenkomplikationen und der Einschränkung bestehender Therapeutika erforschen Forscher weiterhin alternative Therapien. Verschiedene Naturstoffe mit renoprotektiver Wirkung können eine mögliche Alternative sein. Die Beiträge zur Literatur, die in dieser Übersicht hervorgehoben werden, haben nahegelegt, dass Mangiferin bei der Abschwächung von Nierenentzündungen, der Verbesserung der Nierenfibrose und der Reparatur von Gewebeschäden, die durch verschiedene Toxine, Medikamente und Infektionen verursacht wurden, wirksam ist. Die entzündungshemmenden, antioxidativen, antiapoptotischen und antifibrotischen Wirkungen werden hauptsächlich auf die renoprotektiven Wirkungen von Mangiferin zurückgeführt. Diese Informationen deuten ferner darauf hin, dass Mangiferin als vielversprechendes therapeutisches Mittel für Nierenerkrankungen entwickelt werden könnte.

Obwohl das renoprotektive Potenzial von Mangiferin durch eine beträchtliche Anzahl experimenteller Studien gestützt wurde, stammen diese Beweise hauptsächlich aus vorklinischen Studien, und daher sind Studien am Menschen gerechtfertigt, um seine klinische Anwendung zu bestätigen. Da die klinische Verwendung von Mangiferin aufgrund seiner schlechten Bioverfügbarkeit begrenzt ist, können Ansätze wie die Modifikation seiner Struktur ohne Behinderung der biologischen Aktivität seine Bioverfügbarkeit verbessern. Strategien zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit werden derzeit ebenfalls untersucht, einschließlich der Nanopartikel-gesteuerten Zielabgabe. Darüber hinaus ist die Sicherheit der Verwendung von Mangiferin als Therapeutikum nicht eindeutig erwiesen. Integrierte experimentelle und bioinformatische Ansätze sind unerlässlich, um alle oben genannten Probleme anzugehen. Die Aussichten und Grenzen der klinischen Anwendung von Mangiferin, die in diesem Review aufgezeigt werden, werden sicherlich zukünftige Forschung zur Entwicklung von Mangiferin-basierten Therapeutika für Patienten mit Nierenerkrankungen inspirieren.