Was sind die wirksamen Inhibitoren zur Behandlung von Krebs und Fibrose?---Teil 2

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Kleinmolekulare Inhibitoren des epithelial-mesenchymalen Übergangs zur Behandlung von Krebs und Fibrose

Ya-Long Feng¹| Dan‐Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Jan Guo^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Abstrakt

GewebeFibrose undKrebsbeide führen weltweit zu hoher Morbidität und Mortalität; daher werden wirksame therapeutische Strategien dringend benötigt. Weil Arzneimittelresistenzen in fibrotischem Gewebe weit verbreitet sind undKrebs, ist die Entwicklung einer Strategie zur Entdeckung neuer Ziele für eine gezielte medikamentöse Intervention für eine wirksame Behandlung von notwendigFibroseundKrebs. Obwohl viele Faktoren dazu führenFibroseundKrebs, pathophysiologische Analyse hat gezeigt, dass GewebeFibroseundKrebseinen gemeinsamen Prozess teilenepithelial-mesenchymalÜbergang (EMT). EMT ist mit vielen Mediatoren assoziiert, darunter Transkriptionsfaktoren (Schnecke, Zinkfinger-E-Box-bindendes Protein und Signaltransducer und Aktivator der Transkription 3), Signalwege (Transforming Growth Factor-1, RAC-Serin/Threonin-Protein). Kinase, Wnt, Kernfaktor-kappa B, Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor, Notch und RAS), RNA-bindende Proteine ​​(ESRP1 und ESRP2) und microRNAs. Daher können Medikamente, die auf EMT abzielen, eine vielversprechende Therapie gegen beide seinFibroseund Tumore. Eine große Anzahl von Verbindungen, die synthetisiert oder von Naturstoffen abgeleitet sind, und ihre Derivate unterdrücken die EMT, indem sie auf diese Mediatoren abzielenFibroseund Krebs. Durch die Ausrichtung auf EMT zeigten diese Verbindungen Antikrebswirkungen bei mehreren Krebsarten, und einige von ihnen zeigten auch antifibrotische Wirkungen. DeswegenMedikamente, die auf EMT abzielen, haben nicht nur antifibrotische undAntikrebsWirkungen, sondern üben auch wirksame therapeutische Wirkungen auf mehrere Organe ausFibrose und Krebs, die eine wirksame Therapie gegen bietetFibroseundKrebs. Zusammengenommen liefern die in diesem Review hervorgehobenen Ergebnisse neue Konzepte für die Entdeckung neuer antifibrotischer und Antitumor-Medikamente.

SCHLÜSSELWÖRTER:Krebs, epithelial-mesenchymalÜberleitung,Fibrose, Naturprodukt, kleines Molekül, Transkriptionsfaktor, Tumor

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2.2.4|Akt-Signalweg

Akt (auch bekannt als Proteinkinase B oder Rac) ist eine Serin/Threonin‐spezifische Proteinkinase, die eine Schlüsselrolle bei verschiedenen zellulären Aktivitäten spielt. Viele zelluläre Signale werden über den Akt-Signalweg übertragen, und Akt ist in Zusammenarbeit mit anderen Proteinen an der EMT beteiligt. Beispielsweise ist das dreiteilige Motiv enthaltende 14 ein Onkogen, das die EMT und die Metastasierung von menschlichem Magenkrebs reguliert, indem es die Akt‐Signalgebung aktiviert.168 Muscarinische M3‐Acetylcholinrezeptoren regulierten die EMT, die perineurale Invasion und die Metastasierung beim Cholangiokarzinom über den Akt‐Weg.169 Canopy‐Homolog 2 förderte die EMT über die Aktivierung des Akt/GSK3-Signalwegs bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs.170 Der Akt-Signalweg vermittelte die zigaretteninduzierte EMT bei Lungenkrebs.171 Darüber hinaus förderte Akt auch die EMT-Kooperation mit miRNAs. MiR-944 hemmte die EMT und die Metastasierung von Magenkrebs über den Metastasen-assoziierten Dickdarmkrebs 1 (MACC1)/Met/Akt-Signalweg.172 MiR-1296 hemmte die EMT und die Metastasierung von hepatozellulärem Karzinom über die Serin/Threonin-Proteinkinase 1 /PI3K/Akt-Signalweg.173 Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass Akt eine Schlüsselrolle bei der zellulären EMT-Signalübertragung spielt und dass das Targeting von Akt ein wirksamer Behandlungsansatz sein könnteFibroseundTumore(Tabelle 1).

Simvastatin ist ein 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Hemmer, der ursprünglich zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt wurde. Kürzlich wurde berichtet, dass Simvastatin bei mehreren Krebsarten eine therapeutische Wirkung hat. Die Verabreichung von Simvastatin unterdrückte die EMT über den Phosphatase- und Tensin-Homolog (PTEN)/PI3K/Akt-Weg in EC9706-R-Zellen, was auf eine neue therapeutische Funktion für Simvastatin bei Krebs hindeutet.34 Trichostatin A, ein Histon-Deacetylase-Inhibitor, ist ein antimykotisches Antibiotikum. Zusätzlich zu seinen antibiotischen Eigenschaften linderte Trichostatin A die EMT bei Bleomycin-induzierten Lungenschäden bei Mäusen durch Hemmung des Akt-Signalwegs. Ubenimex hemmt mehrere Proteasen, darunter Arginylaminopeptidase, Leukotrien-A4-Hydrolase, Alanylaminopeptidase und Leucyl/Cysteinylaminopeptidase, eine verwendete Membrandipeptidase zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie und Lymphödemen. Ubenimex milderte die erworbene Resistenz gegen Sorafenib (ein Erstlinien-Antikrebsmittel) beim Nierenzellkarzinom durch Unterdrückung des Akt-Signalwegs.

Luteolin ist in Pflanzen weit verbreitet und hat entzündungshemmende, antioxidative, antimikrobielle und antitumorale Eigenschaften gezeigt. Luteolin schwächte TGF‐1‐induzierte EMT ab, indem es den PI3K/Akt/NF‐κB‐Snail‐Weg in Lungenkrebszellen vermittelte37 (Abbildung 2). Darüber hinaus dämpfte Luteolin das Fortschreiten von Magenkrebs, indem es die EMT über den Notch-Signalweg umkehrte.38 Darüber hinaus unterdrückte Luteolin auch die Metastasierung von dreifach negativem Brustkrebs, indem es die EMT durch die Herunterregulierung von ‐Catenin blockierte.174 Darüber hinaus unterdrückte Luteolin die EMT durch Herabregulierung der Expression des auf zyklisches AMP reagierenden Element-bindenden Proteins 1175 in Darmkrebszellen.176 Insgesamt zeigte Luteolin über verschiedene Signalwege therapeutische Wirkungen sowohl bei Gewebefibrose als auch bei Tumoren und könnte ein vielversprechender Kandidat dafür seinBehandlung von Fibrose und Tumoren.

‐Mangostin, das aus der Fruchthülle der Mangostanfrucht gewonnen wird, hat nachweislich verschiedene zelluläre Funktionen, wie z. ‐Mangostin unterdrückte die Lebensfähigkeit und EMT durch Herunterregulieren des PI3K/Akt-Signalwegs bei Bauchspeicheldrüsenkrebs.89 Icaritin, ein hydrolytisches Produkt von Icariin, das aus Mitgliedern der Gattung Epimedium isoliert wird, induzierte die Transdifferenzierung embryonaler Stammzellen in Kardiomyozyten, verhinderte Steroid‐ assoziierte Osteonekrose und stimulierte die neuronale Differenzierung.36 Icaritin hemmte die Invasion und EMT, indem es auf den PTEN/Akt/HIF-1-Signalweg abzielte

2.2.5|PPAR-Signalweg

PPAR gehört zur Superfamilie der nukleären Hormonrezeptoren und besteht aus drei Isoformen, einschließlich PPAR, PPAR/δ und PPAR. PPAR spielte eine wesentliche Rolle bei der Regulation der zellulären Differenzierung und Entwicklung,12|FENG ET AL. Stoffwechsel und Tumorentstehung; insbesondere übte PPAR eine schützende Rolle bei der Entwicklung von ausFibroseund Tumore. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Aktivierung von PPAR die Herzfibrose abschwächte, die durch die Herunterregulierung von EMT und des TGF‐/ERK‐Signalwegs vermittelt wurde.177 Außerdem förderte die Überexpression von miR‐130b die EMT in Gliomzellen und humanem hepatozellulärem Karzinom und PPAR wurde als funktionelles Ziel von miR‐130b identifiziert, das invers mit PPAR korreliert war.178 Darüber hinaus wurde berichtet, dass der PPAR‐Agonist Pioglitazon fibrotische Veränderungen in primären retinalen Pigmentepithelzellen von Affen unterdrückte, indem er den TGF‐Signalweg hemmte.179 Insgesamt legen diese Ergebnisse nahe, dass PPAR ein therapeutisches Ziel sein könntegegen Fibrose und Tumore(Tabelle 1).

Evodiamin aus Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth. übt entzündungshemmende, fettleibige, angstlösende, antiallergische und krebshemmende Wirkungen aus. Evodiamin unterdrückte TGF-1-induzierte EMT in NRK-52E-Zellen über den PPAR-Signalweg.53 Darüber hinaus ist Curcumin eine aktive Komponente von Curcuma longa L., die antioxidativ, antibakteriell, antimykotisch, antiviral, entzündungshemmend, antiproliferativ und antioxidativ wirkt antikarzinogene Eigenschaften. Curcumin hatte eine antifibrotische Wirkung bei Darmfibrose und verhinderte die EMT über den PPAR-Signalweg.

2.2.6|Notch-Signalweg

Als hochkonserviertes Zellsignalsystem ist der Notch-Signalweg in großem Umfang an der Zellproliferation und -differenzierung während der embryonalen und adulten Entwicklung beteiligt. Umfangreiche Studien haben gezeigt, dass der Notch-Signalweg auch für die EMT bei der Tumorgenese und Fibrogenese entscheidend ist. Die Überexpression von Notch1‐induzierter EMT in PC‐3‐Zellen und Claudin‐1 trugen zur EMT über den Notch‐Signalweg in menschlichen Bronchialepithelzellen bei.180,181 Außerdem erzeugten Notch und TGF‐1 eine reziproke positive Regelschleife und regulierten kooperativ EMT in epithelialen Eierstockkrebszellen, was neue Einblicke in den Mechanismus der EMT lieferte.182 Darüber hinaus verstärkte die durch Hypoxie induzierte miR‐34a‐Herunterregulierung die EMT über den Notch‐Signalweg in tubulären Epithelzellen, was darauf hinwies, dass der Notch‐Signalweg für die EMT während der Fibrose entscheidend ist .66 Diese Fälle legen nahe, dass ein gezielter Eingriff in den Notch-Signalweg eine wirksame Strategie sein könnteBehandlung von Krebs und Fibrose.

DAPT, ein ‐Sekretase‐Inhibitor, verringerte die Expression von Snail und Vimentin und erhöhte die E‐Cadherin‐Expression in zwei oralen Plattenepithelkarzinom‐Zelllinien, Tca8113 und CAL27, was darauf hindeutet, dass die gezielte Hemmung des Notch‐Signalwegs eine neue therapeutische Strategie sein könnte behandelnKrebs.183,184 Ein weiterer ‐Secretase‐Inhibitor, RO4929097, hemmte nicht nur EMT, Invasion und Metastasierung im GebärmutterhalsKrebsHeLa- und CaSki-Zellen übten aber auch signifikante therapeutische Wirkungen bei Patienten mit rezidivierendem malignen Gliom, Zervix- und Dickdarm ausKrebsund fortgeschrittenen soliden Tumoren in klinischen Studien.67,185,186 3,6‐Dihydroxyflavon ist allgegenwärtig in Gemüse und Obst und blockiert die EMT in Brustkrebszellen durch Unterdrückung des Notch-Signalwegs.47 Darüber hinaus hemmte Luteolin die EMT bei Magenkrebs durch die Notch-Signalweg.38 Darüber hinaus ist Emodin eine bioaktive Hauptkomponente von Polygonumcuspidatum, das EMT in Alveolarepithelzellen über den Notch-Signalweg unterdrückt. Daher ist es eine vielversprechende Perspektive bei der Behandlung von Lungenfibrose.96 Darüber hinaus wurde Berberin aus Berberis vulgaris isoliert und kehrte die EMT um, indem es den Notch/Snail-Signalweg bei Mäusen mit diabetischer Nephropathie blockierte.

2.2.7|RAS-Signalweg

Der RAS-Signalweg reguliert nicht nur den Blutdruck und den Flüssigkeitshaushalt, sondern ist auch an vielen Krankheiten beteiligt, u. aKrebsundFibrose. Kürzlich aufkommende Beweise deuten darauf hin, dass der RAS-Signalweg eine Schlüsselrolle bei der EMT spieltFibroseund Tumorentstehung. Angiotensin II förderte die EMT durch die Wechselwirkung zwischen hämatopoetischen Stammzellen und der aus Stromazellen stammenden Faktor-1/CXR4-Achse beim intrahepatischen Cholangiokarzinom.187 Darüber hinaus induzierte die Überexpression des Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptors EMT und förderte die Tumorentstehung in der menschlichen BrustKrebsZellen und die Stummschaltung des Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptors unterdrückte EMT, die durch hohe Glukose durch Inaktivierung des mTOR/p70s6k-Signalwegs im menschlichen proximalen tubulären Epithel induziert wurde HK-2FENG ET AL.|13-Zelllinie.188,189 Basierend auf diesen Ergebnissen wurde vorgeschlagen, dass die Unterdrückung von RAS eine wirksame Therapie zur Behandlung von Krebs und Krebs sein könnteFibrose. Losartan ist ein AT1R-Antagonist, der die Nierenfunktion verbessertFibrosedurch Unterdrückung von EMT bei Ratten mit Hyperglykämie. 68Obwohl viele RAS-Hemmer vorteilhafte Wirkungen bei Tumoren und Fibrose zeigten, wurde von wenigen berichtet, dass sie die EMT bei den hemmenBehandlung von Krebs und Fibrose.

2.3|Targeting von miRNA-Signalwegen durch kleine Moleküle

MiRNAs sind endogene kleine nichtkodierende RNAs (19–25 Nukleotide), die an die 3′-untranslatierte Region von Boten-RNAs binden, um die Genexpression zu regulieren. Kürzlich wurde festgestellt, dass viele miRNAs EMTin fördern oder unterdrückenFibroseund Tumore. Beispielsweise regulierten miRNA‐497/Wnt3a/c‐Jun das Wachstum und die EMT, und miR‐497 diente als Tumorsuppressor in Gliomzellen.192 Darüber hinaus hemmte miR‐205 das Tumorwachstum, die Invasion und die EMT, indem es auf Semaphorin 4C in hepatozellulären Zellen abzielte Karzinom.193 Darüber hinaus induzierte die Hochregulierung von miR‐183‐5p Apoptose und hemmte EMT, Proliferation, Invasion und Migration durch die Herunterregulierung von Ezrin im menschlichen EndometriumKrebsZellen.194 Insgesamt wird EMT durch viele miRNAs gehemmt, einschließlich miR-145, miR-497, miR-145-5p, miR-138, miR-200a, miR-200b, miR-655, miR-30-5p und miR-32.195-201 Darüber hinaus wird EMT auch von vielen miRNAs gefördert, darunter miR-221, miR-222, miR-214-3p und miR-181a.

Die Flavonoide Rhamnetin aus Gewürznelken, Beeren und Cirsiliol aus Cirsium lineare (Thunb.)Sch.-Bip. zeigte entzündungshemmende und antitumorale Eigenschaften. Sowohl Rhamnetin als auch Cirsiliol induzierten eine Radiosensibilisierung und hemmten EMT durch miR-34a/Notch1-Signalisierung in nicht-kleinzelliger LungeKrebsZellen.40 Quercetin linderte TGF‐1‐induzierte Fibrose in HK‐2‐Zellen durch Herunterregulieren der miR‐21‐Expression und Hochregulieren der PTEN‐ und TIMP‐Metallopeptidase‐Inhibitor‐3 (TIMP3)‐Expression.45 Sophocarpin aus Sophora alopecuroides L. hemmte die Tumorprogression und kehrte EMT durch Targeting um miR-21 in Kopf und HalsKrebs.51 Darüber hinaus übte Sophocarpin eine tiefgreifende Antitumorwirkung durch Hemmung der durch TGF- induzierten EMT aus. .52 Zerumbone von Zingiber Zerumbet (L.) Smith wies aufAntiphlogistikumundKrebsEigenschaften. Kürzlich wurde berichtet, dass Zerum-Knochen den ‐Catenin-Weg über miR-200c hemmt, um EMT zu blockieren undKrebsStammzellen.26 Darüber hinaus regulierte Nikotin FGFR3 und RB1 hoch und förderte die EMT durch die Herunterregulierung von miR-99b und miR-192 in nicht-kleinzelligen Lungenkrebszellen.50 Darüber hinaus verringerte Ostiole die EMT-vermittelte Metastasierung durch Hemmung von miR-23a-3p .93 Darüber hinaus hemmte Resveratrol die Proliferation, Invasion und EMT über die Hochregulierung von miR-200c in HCT-116-Darmkrebszellen.

2.4|Targeting von RNA-Spleißprotein-Signalwegen durch kleine Moleküle

RNA‐bindende Proteine ​​wie das RNA‐bindende Fox‐Protein 2 (Rbfox2), das epitheliale Splicing‐Regulatorprotein 1 (ESRP1) und ESRP2 kontrollieren das Spleißen vieler Gentranskripte und spleißen naszierende RNAs an funktionell und strukturell unterschiedliche miRNAs, um den Prozess der EMT zu regulieren . Beispielsweise hemmte Bleomycin die ESRP1-Expression, was zu einem verstärkten alternativen Spleißen von FGFR2 zu seiner mesenchymalen Isoform IIIc führte, was EMT in der Lunge induzierteFibrose.205Außerdem trug überexprimiertes ESRP1 zur EMT in den Eierstöcken beiKrebs, wodurch eine zellspezifische Variante von CD44 und ein proteinaktiviertes Homolog induziert wurden.206 Darüber hinaus wurde Rbfox2 während der EMT hochreguliert, und die Depletion von Rbfox2 unterdrückte die Expression mesenchymaler Markergene.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass kleine Moleküle die Expression von RNA‐bindenden Proteinen regulieren, um EMT zu vermitteln. Zum Beispiel reduzierte Koffein, ein Alkaloid in Tee und Kaffee, die p53-Expression und erhöhte die p53-Expression durch Veränderung der Expression des Serin/Arginin-reichen Spleißfaktors 3, um EMT zu regulieren

2.5|Andere neuartige Mediatoren

Hier stellen wir einige neuartige Mediatoren vor, die zur EMT mit Aussicht auf Behandlung beitragenFibroseund Tumore. N‐Acetylglucosaminyltransferase, die zur Familie der Glycosyltransferasen gehört, spielte eine Schlüsselrolle bei der EMT. Verlust von 14|FENG ET AL. N-Acetylglucosaminyltransferase I induzierte die Zell-Zell-Adhäsion, verringerte die Zellmigration und unterdrückte die Expression von ‐SMA, Vimentin und N-Cadherin, was auf eine Hemmung der EMT hindeutet.208 Darüber hinaus linderte N-Acetylglucosaminyltransferase I die EMT induziert durch TGF-1 in menschlichen MCF-10A-Zellen.

Das Protein Arginin-Methyltransferase 1 (PRMT1) vermittelt viele essentielle Zellfunktionen und spielt eine wichtige Rolle beiKrebsZellvermehrung. Jüngste Studien haben gezeigt, dass PRMT1 ein neuartiger Mediator von EMT ist,KrebsZellmigration und Invasion. Twist1 und E‐Cadherin sind ihre Substrate.210 Diese Befunde deuten stark darauf hin, dass das Targeting der PRMT1‐vermittelten Twist‐Methylierung eine neue Behandlungsstrategie sein könnteFibroseund Tumore.

Histon H2A Typ 2-c (Hist2h2ac) wurde in allen Brüsten exprimiertKrebsund seine Expression wurde durch EGF in der Zellsubpopulation CD24 plus /CD29hi/DC44hi induziert. Hist2h2ac-Silencing hemmte die EGF-induzierte ZEB1-Expression und die Herunterregulierung von E-Cadherin, was darauf hindeutet, dass Hist2h2ac ein neuer Regulator der EMT in der Brust istKrebs.

EGF-like repeat and discoidin I-like domain-based protein 3 (EDIL3) induzierte EMT und förderte die Migration, Invasion und Angiogenese des hepatozellulären Karzinoms in vitro.212 Darüber hinaus induzierte die Überexpression von EDIL3 die Aktivierung von ERK- und TGF-Signalgebung und die Die Deletion von EDIL3 unterdrückte EMT in Linsenepithelzellen über den TGF‐Signalweg.213 Darüber hinaus ist die zytoplasmatische Expression des Interleukin‐ähnlichen EMT‐Induktors (ILEI) ein potenzieller Marker für EMT und die Tumorentwicklung im DickdarmKrebs, und die Überexpression von ILEI induzierte die Herunterregulierung von E‐Cadherin und die Hochregulierung von Vimentin.214 Obwohl das Potenzial dieser neuartigen Mediatoren zur Induktion von GewebeFibroseund Tumoren untersucht wurde, hat keine Studie über Verbindungen berichtet, die auf diesen Mediator gegen Fibrose und Tumore abzielen. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass diese neuen Mediatoren eine Schlüsselrolle in der EMT spielen, die in Zukunft neue Ziele für kleine Moleküle in der Antifibrose- und Antitumorforschung bieten wird.

3|ABSCHLIESSENDE BEMERKUNGEN

Beide GewebeFibroseund Tumore führen weltweit zu hoher Morbidität und Mortalität; daher werden wirksame therapeutische Strategien dringend benötigt. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass EMT eine entscheidende Rolle dabei spieltFibroseund Tumoren, was darauf hindeutet, dass Medikamente, die auf EMT abzielen, eine wirksame Therapie gegen Fibrose und Tumore sein können. Obwohl TGF‐1 ein potenter Induktor von EMT ist, werden aufgrund der umstrittenen Rolle von TGF‐1, von dem gezeigt wurde, dass es mehrere vorteilhafte Rollen bei verschiedenen Bioaktivitäten hat, neue Ziele benötigt. Wie oben zusammengefasst, regulieren unzählige Mediatoren, darunter viele Transkriptionsfaktoren (Snail, ZEB und STAT3), Signalwege (NF‐κB, Wnt, Akt und PPAR), RNA‐bindende Proteine ​​(ESRP1 und ESRP2) und miRNAs, EMT . Das Targeting dieser Mediatoren könnte eine neue therapeutische Strategie für die Antifibrose- und Antitumorbehandlung sein.

Viele kleine Moleküle unterdrücken die EMT, indem sie auf diese Mediatoren abzielen, einschließlich kommerzieller Medikamente und Verbindungen, die von Naturprodukten abgeleitet sind. Darüber hinaus haben diese Verbindungen, die auf EMT abzielen, bei mehreren Arten von Krebs Antikrebswirkungen gezeigtKrebs. Luteolin zum Beispiel dämpft nicht nur den MagenKrebssondern zeigte auch eine therapeutische Wirkung in Lungenkrebszellen. Daher kamen wir zu dem Schluss, dass Verbindungen, die auf EMT abzielen und bei einer Krebsart eine Antikrebswirkung ausüben, bei anderen Krebsarten wirksam sein können. Darüber hinaus zielte Curcumin auf EMT ab und zeigte sowohl krebsbekämpfende als auch antifibrotische Eigenschaften, was darauf hindeutet, dass Medikamente, die auf EMT abzielen, sowohl antifibrotische als auch krebsbekämpfende Wirkungen aufweisen können. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass Medikamente, die auf EMT abzielen, nicht nur antifibrotische und krebsbekämpfende Wirkungen haben, sondern auch gegen mehrere Arten von Organen aktiv sindFibroseund Krebs, die bei der Entdeckung therapeutischer Medikamente gegen Fibrose und Krebs helfen können.

Kleine Moleküle sind eine riesige Ressource für bioaktive Leitverbindungen, und es ist wichtig, neue bioaktive Verbindungen effektiv und schnell zu entdecken. Hier haben wir mehrere Methoden zusammengefasst, um die Aussichten von Naturstoffen als Wirkstoffkandidaten zu untersuchen. Erstens wird molekulares Docking verwendet, um die Wechselwirkung zwischen einem Liganden und einem Zielprotein vorherzusagen, und molekulares Docking‐basiertes virtuelles Screening ist hilfreich, um zwischen aktiven und inaktiven Verbindungen zu unterscheiden. Darüber hinaus können während der Lead-Optimierung Änderungen an den Strukturen bekannter Wirkstoffe vor der Synthese durch Berechnungen schnell getestet werden. Daher können Computermethoden die Entdeckung bioaktiver Verbindungen beschleunigen. Zweitens wird die umgekehrte Pharmakokinetik für die Arzneimittelentdeckung aus Naturprodukten mit FENG ET AL.|15definierte klinische Vorteile. Reverse Pharmakokinetik kann verwendet werden, um potenzielle Zielgewebe/-organe/-moleküle zu lenken, und dann werden weitere physiologisch relevante pharmakologische Modelle entwickelt, um bioaktive Verbindungen zu entdecken und ihre entsprechenden Mechanismen aufzudecken.

Es ist erwähnenswert, dass viele Verbindungen eine geringe Löslichkeit aufweisen, was ihre klinische Wirksamkeit begrenzt und ihre klinische Verwendung einschränkt. Glücklicherweise gibt es mehrere Möglichkeiten, die Bioverfügbarkeit zu verbessern, wie z. B. Cokristallisation und die Bildung von Phospholipidkomplexen und Nanoemulsionen.

Schließlich wurden auf der Grundlage der Hypothese, dass Medikamente, die auf EMT abzielen, sowohl antifibrotische als auch Antikrebswirkungen haben, viele wichtige Mediatoren entdeckt, die zur EMT beitragen. Darüber hinaus unterdrücken eine große Anzahl von Verbindungen die EMT in Tumoren undFibroseindem Sie diese Mediatoren ansprechen. Es ist zu hoffen, dass viele neue Arzneimittel in der Zukunft basierend auf den oben erwähnten Mediatoren entworfen und entwickelt werdenBehandlung von Tumoren und Fibrose.

DANKSAGUNGEN

Diese Studie wurde von der National Natural Science Foundation of China unterstützt (Grant Nr. 81673578, 81872985, 81603271).

INTERESSENKONFLIKT

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

AUTORENBEITRÄGE

Alle Autoren waren an der Erstellung und Überarbeitung dieses Manuskripts beteiligt und haben die endgültige Genehmigung zur Einreichung erteilt.

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