Teil 3: Antikrebsaktivität natürlicher und synthetischer Chalkone

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4. Synthetische Derivate von Chalkonen mit Antikrebseigenschaften

Aktivitäten gegen Krebsnatürlicher Chalkone haben zu einem verstärkten Interesse an der Identifizierung neuer synthetischer Chalkone mit krebsbekämpfenden Eigenschaften geführt. Ziele für die Synthese neuer biologisch aktiver Chalkone sind die Identifizierung von Verbindungen mit überlegenen physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften. Um Chalkone mit überlegenen Antikrebseigenschaften zu erhalten, wurden drei Verfahren zur Modulation natürlicher Chalkone verwendet: (1) Modulation der beiden aromatischen Reste (Aldehyd und Acetophenon) von Chalkonen; (2) Ersatz aromatischer Reste durch heteroaromatische Reste; und (3) Erhalten von Hybriden durch Konjugation mit anderen Molekülen mitAntitumorEigenschaften. Unterschiedliche Substituenten an den beiden aromatischen Resten der Chalkone beeinflussen je nach Position dieAntikrebsKapazität durch Interferenz mit verschiedenen biologischen Zielen [158]. Es ist bekannt, dass die biologischen Eigenschaften von Chalkone von der Anwesenheit und Anzahl von Hydroxy- und Methoxygruppen an den beiden aromatischen Untereinheiten abhängen. Beispielsweise hemmen Chalkone mit drei Methoxygruppen im Molekül an den Positionen 3, 4 und 5 des Acetophenons die Transportaktivität von P-Glykoprotein und verhindern das Auftreten von Therapieresistenzen [155,159].

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4.1.XN-Acylderivate

Ausgehend von der Idee, die Veresterung vonFlavonoideeine Möglichkeit darstellt, den hydrophoben Charakter von Verbindungen zu modifizieren, wurde von Zolnierczyk et al. eine Reihe von mono- und diacetylierten Derivaten von XN (Verbindungen 14-20, Tabellen S1 und S2) synthetisiert. Die antiproliferativen Aktivitäten von XN und seinen Derivaten wurden in vitro an HT-29-Zelllinien getestet. Drei Verbindungen aus der Reihe (Verbindungen 14-16) zeigten XN-ähnliche Bioaktivitäten und vier getestete Verbindungen (Verbindungen 17-20) hatten geringere Bioaktivitäten. Aus der erhaltenen Reihe hatte keine Verbindung eine höhere Aktivität als XN [215].

Eine weitere Reihe von XN-Derivaten wurde durch Cyclisierung der Prenylgruppe aus seiner Struktur erhalten. So wurde von Poplonski et al. eine Reihe von sechs cyclischen Chalkonderivaten (Tabellen S1 und S2, Verbindungen 21-26) erhalten. Die antiproliferative Aktivität der erhaltenen Verbindungen wurde an drei menschlichen Zelllinien (MCF-7, PC-3 und HT-27) bewertet. Die Wirksamkeit der XN-Derivate wurde durch das SRB-Verfahren bewertet. Alle erhaltenen Verbindungen zeigten eine moderate/erhöhte Bioaktivität, wobei die anfälligste Zelllinie MCF-7 war. Verbindungen 21 und 23((E)-1-(5-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-) yl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one und(E)-1-(5-hydroxy-7-methoxy -2,2-Dimethylchroman-8-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one) zeigte die besten Ergebnisse Aktivität auf PC-3-Linien, deren Wirkung mit der Aktivität des Standards (cis-Platin) vergleichbar ist [216].

4.2. Chalkonderivate, die eine Diarylethereinheit enthalten

Wanget al. synthetisierten Chalconderivate mit einem Diaryletherrest (Tabellen S1 und S2, Verbindungen 27-42) im Molekül und bewerteten ihre antiproliferative Aktivität an drei Zelllinien (MCF-7, HepG2 und HCT116). Die Ergebnisse zeigen, dass die meisten Verbindungen eine moderate/gute Aktivität auf den drei Zelllinien mit einem IC50-Wert zwischen 3,44 ±0,19 und 8,89±0,42 μM aufweisen. Aus der erhaltenen Reihe ist die am Aldehyd mit 4--Methoxy substituierte Verbindung (Tabellen S1 und S2, Verbindung 28) die aktivste Verbindung (IC50=3.44±0.19, 4.64±0.23 und 6.31±0.27uMon MCF-7, HepG2 bzw. HCT116). Der Ersatz der 4--Methoxygruppe durch 4--Dialkylamino (Tabellen S1 und S2, Verbindung 29) führte zu einer signifikanten Abnahme der Inaktivität. Diese Verbindung ist ein potenter Inhibitor der Tubulin-Polymerisation mit einem Colchicin-ähnlichen Mechanismus. Außerdem hat 4--Methoxychalcon (Verbindung 28) antiproliferative Eigenschaften auf MCF-7-Zellen, indem es den Prozentsatz der Zellen in der G2/M-Phase erhöht. Darüber hinaus induziert das Chalcon die Apoptose von MCF-7-Zellen, wie durch das Annexin V-FITC/PI-Verfahren bestimmt. Docking-Studien zeigen Bindungsenergien von -8,0 kcal/mol für die Bindung der Tubulin-Verbindung 28, in deren Tasche sie eine Y-förmige Konformation annimmt. Die 4--Methoxy- und Trimethoxyphenylgruppen der Verbindungen bilden starke hydrophobe Bindungen mit den Resten Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 und Ala354. Zusätzlich bildet die Phenylgruppe der Verbindungen eine Kationen-Wechselwirkung mit dem Lys254-Rest. Außerdem bildet die Verbindung zwei Wasserstoffbrückenbindungen mit den Resten Asn101 und Ser178. Diese Wechselwirkungen erleichtern die Verankerung von Verbindung 28 an der Tubulin-Bindungsstelle [150,217].

4.3. Chalkonderivate, die eine Sulfonamideinheit enthalten

, -Ungesättigte Derivate von Sulfonamiden (Tabellen S1 und S2, Verbindungen 43-54) wurden von Castano et al. erhalten und physikalisch-chemisch charakterisiert. Aus einer Reihe von Verbindungen hatten die Verbindungen 43, 44, 45 und 50 eine zytotoxische Wirkung bei 10 &mgr;M. Alle Hybridmoleküle waren auf der HTC-116-Zelllinie (-78.33-44.62 Prozent) und U251 (einer Glioblastom-Zelllinie, -4.20-35) aktiv. .40 Prozent ). Die Verbindungen 44 und 50 waren auf den meisten Zelllinien am aktivsten (IC50=0.57-12.4 μM für Verbindung 44 und 1.56-40.1 μM für Verbindung 37). Chalcon 44 hatte die besten Aktivitäten auf K562-Leukämie-Zelllinien (IC50=0,57 μM). Die Verbindung hatte auch eine gute Fähigkeit, HCT-116-Linien (IC50=1.36 μM, LOX IMVI-Melanomlinien (IC50=1.28 μM) und MCF-7 zu hemmen. （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcon-Derivate

Verbindungen, die zwei Chalkone-Untereinheiten im Molekül haben, werden als Bischalkone bezeichnet. Einige Bischalkone sind zytotoxische Mittel auf verschiedene menschliche Zelllinien (A549, DU145, KB (eine keratinbildende Tumorzelllinie), HeLa und KB-VN). Bis-chalcone mit einem Biphenylrest im Molekül sind auf MCF-7-, MDA-MB 231-, HeLa- und HEK-293-Zelllinien (humane embryonale Niere) aktiv. Ausgehend von diesen Prämissen wurde eine Reihe von acht Bischalkonen (Tabellen S1 und S2, Verbindungen 55-62) synthetisiert, deren Antikrebsaktivität an den MCF-7- und Caco2-Zelllinien durch das MTT-Verfahren bewertet wurde. Alle Verbindungen aus der Reihe hatten eine überlegene cis-Platin-Aktivität auf den getesteten Zelllinien. Das mit zwei Fluorgruppen in den Positionen 2 und 5 substituierte Bischalcon (Verbindung 61) hatte die besten IC50-Werte auf den MCF-7-Zelllinien (1,9 μM), was auf eine etwa dreifach bessere Aktivität als die anderen Verbindungen hinweist aus der Serie. Morphologische Veränderungen, die an MCF-7-Zellen nach 24 h durch das Bis-chalcon bestimmt wurden, zeigen eine signifikante Abnahme des Ausmaßes der Zellkonfluenz im Vergleich zu anderen Verbindungen. Für die Caco2-Zelllinien waren die Ergebnisse ähnlich denen für MCF-7. Außerdem hatten die Verbindungen 61 und 62 die höchste Toxizität auf die Zelllinien und die Verbindungen 58 und 59 die niedrigste Aktivität [140].

4.5. Chalkone mit Stickstoff im Molekül

Von Aminochalkonen ist bekannt, dass sie starke zytotoxische Wirkungen haben. Beispielsweise zeigen 2-Aminochalcone mit einem Methylendioxyrest im Molekül eine sehr gute Aktivität auf Zelllinien des menschlichen nasopharyngealen Plattenepithelkarzinoms (KB-VIN). Darüber hinaus weist eine andere Studie darauf hin, dass unsubstituierte 2--Aminochalcone am Aldehyd pro-apoptotische Wirkungen auf 20 apoptotische Marker haben [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-Amino (Verbindung 77). Es wurde auch beobachtet, dass der Einbau einer Nitrogruppe an Position 4 des Aldehyds (Verbindungen 66, 72 und 78) eine verringerte Inaktivität verursachte [220].

Es wurden Serien von Aminochalconen und Nitrochalconen erhalten, um ihre Zytotoxizität zu bewerten. Die Aktivität wurde nach der MTT-Methode an Melanomzelllinien bestimmt. Im Vergleich zu Nitrochalconen haben Aminochalcone (Tabellen S1 und S2, Verbindungen 81-91) den Vorteil einer erhöhten Löslichkeit in biologischen Medien. Es wurde festgestellt, dass die Substitution von Chalkonen durch eine Aminogruppe günstig ist, wobei die Aktivität dieser Verbindungen der von Nitrochalkonen überlegen ist. Die IC50-Werte zeigten, dass das Vorhandensein einer Aminogruppe am Aldehyd eine Erhöhung der Zytotoxizität verursachte und Aminogruppenverbindungen am Acetophenon eine schwächere Aktivität aufwiesen. Beispielsweise hat Verbindung 87 (bei der sich die Aminogruppe am Aldehydrest befindet) eine höhere Cytotoxizität als Verbindung 86 (bei der sich die Aminogruppe am Acetophenonrest befindet). Zusätzlich bestimmt die Zahl der Methoxygruppen am Acetophenon die inhibitorische Potenz dieser Verbindungen. Die erhaltenen Daten zeigen, dass Aminochalcone, die mit zwei oder drei Methoxygruppen substituiert sind, aktiver sind. Bei Chalconen, die an Position 3 des Aldehyds mit einer Aminogruppe substituiert sind (Verbindungen 87 und 90), ist die Zytotoxizität höher als bei aminosubstituierten Verbindungen an Position 4 (Verbindungen 88 und 89). Von den erhaltenen Chalkonen hatte Verbindung 87 (mit einer Aminogruppe an Position 3 des Acetophenons und mit vier Methoxygruppen) die beste Aktivität [221].

Wanget al. erhielten eine Reihe von Aminochalconen (Verbindungen {{0}}, Tabellen S1 und S2), die auf Zelllinien (HTC116 und HepG2) mit der MTT-Methode auf Antikrebsaktivität untersucht wurden. Es wurde festgestellt, dass alle Verbindungen eine gute/mäßige zytotoxische Kapazität haben. Die unsubstituierte Stickstoffverbindung (Verbindung 92) hatte die beste Aktivität (IC50=0.28 ± 0.06 für HCT116 und 0.19 ± 0,04 für HepG2). Die Substitution des Amins durch Alkylgruppen (Verbindungen 93, 94, 96 und 98) verursachte eine signifikante Abnahme der antiproliferativen Aktivität. Am Aminochalcon mit zwei 4-(tert.-Butyl)benzylresten (Verbindung 99) wurde eine deutliche Abnahme der Aktivität beobachtet. Ergebnisse, die aus der in vitro-Bewertung der Tubulin-Hemmkapazität für Verbindung 92 erhalten wurden, zeigen, dass ihr molekulares Ziel Tubulin ist, wobei der IC50-Wert für Aminochalcon 7,1 uM und für Colchicin 9,0 uM beträgt. Es wurde auch beobachtet, dass das Aminochalcon (Verbindung 92) die Fähigkeit hatte, den Anteil von Zellen in der G2/M-Phase zu erhöhen und den Zellzyklus zu blockieren. Docking-Studien für Verbindung 92 zeigen, dass sie an die Bindungsstelle von Colchicin in Tubulin bindet. Das Aminochalcon nimmt in der Tubulintasche eine "L-förmige" Konformation an. Die 4--Methoxynaphthylgruppe des Aminochalcons befindet sich in der hydrophoben Tasche, umgeben von den Resten Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 und Ala354, mit denen sie eine starke hydrophobe Bindung eingeht [222].

Die Modifikation der Aminogruppe in der Struktur von Aminochalcon bestimmt jedes Mal eine Erhöhung der Antikrebsaktivität von Verbindungen [223]. Ausgehend von dieser Prämisse führten wir eine Literaturstudie zur Antitumoraktivität einiger heterocyclischer Chalkone mit Stickstoff im Molekül (Azole) durch.

4.5.1.Azole

Azole (Imidazol, Oxazol, Pyrazol, Tetrazol, Thiazol, 1,2,3-Triazol und 1,2,4-Triazol, Abbildung 8) bilden die wichtigste Klasse von Stickstoffheterocyclen. Azole sind wichtige Pharmakophore für die Identifizierung neuer Antikrebsmittel. Einige Azolderivate (vernarbend, Carboxyamidotriazol und AZD8835) werden klinisch verwendet oder befinden sich in klinischen Studien zur Behandlung verschiedener Krebsarten. Die Hybridisierung von Chalkonen mit Azolen gilt als wichtiger Weg zur Identifizierung neuer Antikrebsmittel [162].

4.5.2. Imidazol

Imidazol (Abbildung 8), ein fünfatomiger Heterocyclus, hat aufgrund der Anwesenheit von zwei Stickstoffatomen eine erhöhte Polarität. Das System hat einen amphoteren Charakter (es kann basische oder saure Eigenschaften haben). Es ist bekannt, dass Imidazol in vielen biologisch aktiven Verbindungen mit Antikrebseigenschaften vorhanden ist [224,225]. Verschiedene substituierte 2--Benzimidazol-Derivate sind auf Zelllinien von Brust-Adenokarzinom, humanem hepatozellulärem Karzinom und humanem Dickdarmkarzinom aktiv [226].

4.6. Iidazol-Chalcon-Derioatices

Oskuei et al. erhielten Imidazolechalcone (Tabellen S1 und S2, Verbindungen 104-121), um ihre Fähigkeit zur Hemmung von Tubulin zu bewerten. Die antiproliferative Aktivität der Verbindungen wurde an vier verschiedenen Krebszelllinien (A549, MCF-7, MCF-7/MX (eine mitoxantronresistente menschliche Brustkrebszelllinie) und HepG2) bewertet. Viele Verbindungen der erhaltenen Reihe zeigten mittlere/hohe antiproliferative Aktivitäten bei mikromolaren Konzentrationen. Im Allgemeinen hatten Imidazol-Chalcone eine höhere Zytotoxizität auf A549-Zelllinien im Vergleich zu den anderen analysierten Zelltypen. Die am Acetophenon mit drei Methoxygruppen substituierte Verbindung (Tabellen S1 und S2, Verbindung 121) hatte die beste Aktivität, was durch das Vorhandensein einer Trimethoxyphenyl-Untereinheit als wichtiger Pharmakophor für potente Tubulin-Inhibitoren (z. B. Combretastatin A4, Abbildung) erklärt werden kann 7). Die erhöhte Zytotoxizität des Imidazolechalcons mit einem Trimethoxyphenylrest (Verbindung 121) war auf seine Wechselwirkung mit Tubulin zurückzuführen. Verbindungen, in denen der Phenylrest am Acetophenon durch einen Naphthylrest ersetzt war (Verbindung 108, Verbindung 117), hatten eine gute Wirksamkeit. Dies lässt sich durch die Fähigkeit dieser Chalkone erklären, aufgrund der erhöhten Lipophilie die Zellmembran zu durchdringen. Diese Verbindungen haben günstige Wechselwirkungen mit aktiven Stellen von Tubulin. Die Anwendung der Tubulin-Polymerisationsmethode zeigte, dass die erhaltenen Imidazolchalcone konzentrationsabhängig die Tubulin-Polymerisation in ähnlicher Weise wie Combretastatin A4 hemmten. Darüber hinaus korrelierte die Zytotoxizität der aktivsten Verbindungen der Reihe mit der Blockade des Zellzyklus in der G2/M-Phase und der Induktion zellulärer Apoptose. Docking-Studien zeigten, dass ein Imidazolechalcon mit drei Methoxygruppen (Verbindung 121) am Acetophenon die beste Fähigkeit hatte, an die Colchicin-Bindungsstelle von Tubulin zu binden. Die Verbindung hat zwei Wechselwirkungen durch Wasserstoffbindungen mit katalytisch aktiven Resten (Ser178 und Ala316) und eine Kation-II-Wechselwirkung mit Asn258. Andere hydrophobe Wechselwirkungen wurden zwischen der Verbindung und den Resten Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 und Leu248 beobachtet. Es wurde festgestellt, dass hydrophobe Wechselwirkungen und Wasserstoffbrückenbindungen zwischen der Verbindung und Tubulin für ihre inhibitorische Wirkung verantwortlich sind [227].

4.6.1. Pyrazol

Pyrazol (Abbildung 8) ist ein wichtiger Bestandteil fünfgliedriger Heterocyclen in Molekülen. Zwei Stickstoffatome befinden sich in benachbarten Positionen. Von diesen ist einer basisch und einer neutral. Zahlreiche Verfahren wurden identifiziert, um Pyrazolderivate zu erhalten, die wichtige Elemente der medizinischen Chemie sind. Studien haben gezeigt, dass einige Pyrazolderivate krebshemmende Eigenschaften haben. Zum Beispiel Pyrazol als Pharmakophor für Antikrebs-Verbindungen wie Ruxolitinib (Blutkrebs), Axitinib (NiereKrebs) und Crizotinib (Lungenkrebs) [228-231].

4.6.2. Pyrazol-Chalcon-Derivate

Eine Reihe von neun Chalkone mit einem Pyrazol im Molekül (Tabellen S1 und S2, Verbindungen 122-130) wurden synthetisiert, um ihr Antikrebspotenzial zu bewerten. Die Zytotoxizität wurde in vitro an A549-Zelllinien unter Verwendung der MTT-Methode bewertet. Die mit einem Trimethoxyphenylrest am Acetophenon (Verbindung 124) substituierte Verbindung war die aktivste, da ihr Antikrebspotential bei makromolekularen Konzentrationen vorhanden war. Die erhaltenen Ergebnisse stimmen mit Daten aus der Literatur überein, die auf pharmakologische Aktivitäten von Pyrazolen mit einem Trimethoxyphenylrest im Molekül hinweisen (Antikrebs, Anti-

antiproliferative und Anti-Tubulin-Eigenschaften). Für die erhaltenen Verbindungen schätzten Docking-Studien Bindungswechselwirkungen zwischen Lys347, Lys356 und Glu354. Die Ergebnisse zeigen das Vorhandensein starker Bindungswechselwirkungen zwischen der Methoxygruppe der Verbindung mit einem Trimethoxyphenylrest am Acetophenon und dem Wasserstoffatom von Lys356, zwischen dem Carbonylsauerstoff mit dem Wasserstoffatom von Lys356 und LYS347 und zwischen dem Wasserstoff von Benzopyron mit dem Atom von Lys4747 [232]. Hawash et al. erhielten hybride Chalconmoleküle mit 1,{{10}}trisubstituierten Pyrazolen (Tabelle S1, Verbindungen 131-172) mit einem Heterocyclus. Die Bioaktivitäten der Derivate wurden für HCT116-, hepatozelluläre (Hub7) und MCF-7-Zelllinien analysiert. Im Allgemeinen hatten Verbindungen, die eine Thienyl-Untereinheit in der 3. Position des Pyrazols hatten (Verbindungen 131-138), eine sehr gute antiproliferative Aktivität. Verbindungen mit Methoxygruppen in den Positionen 3 und 4 oder 2 und 5 des Phenyls auf dem Chalcon (Verbindungen 135, 136, 143, 144, 160 und 170) hatten IC50-Werte von 0,4-3,4 uM auf Hub7, MCF-7, und HCT116-Zellen. Der Ersatz des Thienylrests durch Benzo[d][1,3]dioxo-5-yl(Verbindungen 139-150) führte zu einer signifikanten Verringerung der Zytotoxizität [233].

4.6.3. Tetrazol

Tetrazol, ein ungesättigter Doppelheterocyclus mit fünf Atomen, enthält vier Stickstoffatome und ein Kohlenstoffatom. Biologisch aktive Substanzen mit Tetrazol im Molekül haben eine erhöhte Bioverfügbarkeit, und der Ersatz der Carbonsäure durch Tetrazol bewirkt eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit und eine Verringerung von Nebenwirkungen. Das Tetrazol-Derivat Letrozol wird klinisch zur Behandlung von Tamoxifen-refraktärem Brustkrebs eingesetzt [234].

Tetrazol-Chalcon-Derivate

Monaem et al. erhielten eine Reihe von Tetrazolchalconen (Tabellen S1 und S2, Verbindungen 173-179). Für die erhaltenen Verbindungen wurde die Zytotoxizität durch das MTT-Verfahren an HCT116-, PC3- und MCF-7-Zelllinien und an Vero B (African Green Monkey) bewertetNieren). Die Ergebnisse wurden mit Cisplatin und 5-Fluorouracil verglichen. Viele der erhaltenen Verbindungen hatten eine höhere Aktivität als die Standards auf HCT-116- und PC-3-Zelllinien. Die Cyclisierung von Chalkonen zu den entsprechenden Pyrazolinen führte zu einer Abnahme der Aktivität [235].

4.6.4. Thiazol

Thiazol, ein von Thiosemicarbazid abgeleiteter Heterocyclus, ist in Verbindungen mit antiparasitären, antimykotischen und antiproliferativen Eigenschaften vorhanden. Verbindungen mit 1,3-Triazol-Substituenten in den Positionen 2 und 4 sind Pharmakophore für Tumormittel mit signifikanter Aktivität. Thiazolderivate haben antiproliferative Eigenschaften, die mit der Hemmung von Metalloproteasen, einigen Kinasen und Proteinen der Bdl2-Familie korrelieren [236]. Zwei Heteroatome (Stickstoff und Schwefel) haben Elektronenpaare, die die Fähigkeit haben, Wasserstoffbrückenbindungen mit Aminosäureresten von Rezeptorproteinen zu bilden. Diese Wechselwirkungen sind für die apoptotische Wirkung von Thiazolverbindungen auf Krebszellen verantwortlich. Der Heterocyclus ist ein Pharmakophor für Antikrebsmittel wie Epothilone, Ixabepilon, Bleomycin, Thiazofurin, Dasatinib und Kud773[237].

Thiazol-Chalcon-Derivate

Farghaliet al. erhielten Thiazolchalcone (Tabellen S1 und S2, Verbindungen 173-178). Die antiproliferative Aktivität der erhaltenen Verbindungen wurde an drei Zelllinien (HepG2, A549 und MCF-7) bestimmt.Verbindung 178(3-(4-Methoxyphenyl)-1-({ {10}}Methyl-2-(methylaminothiazol-4-yl)propen-2-en-1-on) hatte eine überlegene Antikrebsaktivität gegenüber Doxorubicin und ein breites Wirkungsspektrum Das Chalkone hat IC50=1.56, 1,39 und 1,97 μM auf HepG2-, A549- bzw. MCF-7-Linien, wobei die Werte die Hälfte der Doxorubicin-Werte (IC50=3) sind. 54, 3,19 bzw. 4,39 μM） Von den sechs Thiazolchalconen zeigten fünf Verbindungen eine sehr gute Zytotoxizität auf den getesteten Zelllinien, und die mit einem 2,4--Chlorphenylrest substituierte Verbindung (Verbindung 178) hatte a moderates Aktivitätsniveau. Um die Selektivität zwischen Tumor- und normalen Zellen zu bewerten, wurden drei Chalkone mit sehr gutem zytotoxischem Potenzial an der nicht krebsartigen Lungenzelllinie WI-38 getestet. Erhöhte IC50-Werte(93.44-137 0,36 uM) zeigte eine selektive Zytotoxizität in malignen Lungenzellen Als sicherstes Chalcon wurde dasjenige gefunden, das mit 4--Methoxyphenyl (Verbindung 173) substituiert war. Dieses Chalcon hemmte HepG2-, A549- und MCF-7-Zellen 88,04-, 98,8- und 69,72-mal mehr als WI38-Zellen. Das Derivat blockierte auch signifikant den Zellzyklus in der G2/M-Phase. Das Chalkone erhöhte den DNA-Gehalt in der G2/M-Phase um das 2,6-fache und verringerte die DNA-Menge in der G0/G1- und S-Phase im Vergleich zu Kontrollzellen. Darüber hinaus verursachte die Verbindung einen 14,3--fachen Anstieg des Prozentsatzes an Prä-G1-Zellen im Vergleich zur Kontrollgruppe, was auf eine mögliche Rolle des Chalkons bei der Apoptose hinweist. Die apoptotische Kapazität der Verbindung wurde durch das Annexin V-FITC-Verfahren bewertet. Der Prozentsatz an apoptotischen Zellen stieg signifikant an, was auf die Fähigkeit der Verbindung hinweist, Apoptose zu induzieren. Docking-Studien der drei aktivsten Chalkone zeigen, dass sie an der CDK1-Bindungsstelle an ATP binden, wobei die Bindungsenergien -6 0,373, -5 0,857 und 5,519 betragen. Die Verbindungen binden in gleicher Weise an die Aminosäure Leu83, indem sie zwei Wasserstoffbrückenbindungen zwischen dem Thiazol-Schwefel und zwischen der 2--Aminomethylgruppe und Leu83 bilden. Darüber hinaus haben zwei Chalkone die Fähigkeit, auf der Ebene des Schwefels am Thiazol eine weitere Wasserstoffbrücke mit dem Glu81-Rest des Zielenzyms zu bilden [238].

Suma et al. erhielten und charakterisierten physikochemisch und biologisch zehn Chalkone mit einem Thiazol-Imidazopyridin-Rest im Molekül (Tabellen S1 und S2, Verbindungen 179-188). Die erhaltenen Verbindungen wurden an vier Zelllinien (MCF-7, A549, DU-145 (eine Prostatakarzinom-Zelllinie) und MDA MB231 (eine Brustkarzinom-Zelllinie)) getestet. Das Verfahren, mit dem die Antikrebsaktivität getestet wurde, war das MTT-Verfahren, und der verwendete Standard war Etoposid. Die aktivste Verbindung aus der Reihe hatte drei Methoxygruppen in den Positionen 3, 4 und 5 des Acetophenons (Verbindung 180).IC5{{20}}-Werte von Verbindung 18{{24 }} für MCF-7, A549, DU-145 und MDA MB-231 waren 0.18± {{30}}.094 μM, 0,66 ± 0,071 μM, 1,03 ± 0,45 μM bzw. 0,065 ± 0,082 μM.

Die Verbindung mit einer einzigen Methoxygruppe an Acetophenon (Verbindung 182) hatte eine viel geringere Antikrebsaktivität. Aus SAR-Untersuchungen wurde beobachtet, dass das Vorhandensein von drei Methoxygruppen (Elektronendonoren) bei Thiazol-Imidazopyridin-Derivaten eine signifikante Erhöhung der Bioaktivität bestimmt. Docking-Studien wurden an drei potenziellen Zielen durchgeführt: Proteinkinasen CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) und Tubulin (1SAO). Die erhaltenen Werte zeigten eine Korrelation zwischen der Aktivität von Verbindungen und ihrer Wirkung auf CLK1 [239].

4.6.5.Triazol

Triazol ist eine fünfatomige heterocyclische organische Verbindung, die drei Stickstoffatome und zwei Kohlenstoffatome enthält. Es liegt in zwei isomeren Formen vor, 1,2,3-Triazol und 1,2,4-Triazol [240]. Der Heterocyclus ist ein wichtiger Pharmakophor für Moleküle mit Antikrebs-, Anti-HIV-, entzündungshemmenden und Antituberkulose-Eigenschaften. Die Verbindung 1,2,3-Triazol ist ein Grundelement der medizinischen Chemie, da sie die Fähigkeit besitzt, Wasserstoffbrückenbindungen mit wichtigen biologischen Zielen zu bilden [241]. Die Verbindung 1,2,4-Triazol beeinflusst auch die Lipophilie, Polarität und Fähigkeit von Molekülen, Wasserstoffbrückenbindungen zu bilden [242].

Triazol-Chalcon-Derivate

Studien aus der Literatur zeigen, dass 1,2,3-Triazol-Chalcon-Hybridmoleküle bemerkenswerte Antikrebsaktivitäten auf SK-N-SH-Zelllinien (IC50=1,52 uM) haben, indem sie Apoptose induzieren [243] . Die Hybridisierung des 1,2,4--Triazolrings mit einem Chalcon verursachte auch eine signifikante Hemmung des Wachstums von Krebszellen und induzierte Apoptose von A549-Zellen, abhängig von der Caspase-3-Aktivität mit einem IC50=4,4 μM (Verbindung 189). verglichen mit IC50=15.3 μM【244】 von Platin. Gurrapu et al. synthetisierten 1,2,3-Triazolchalcone (Tabellen S1 und S2, Verbindungen 190-198) und ihre Zytotoxizität wurde experimentell und in silico bestimmt. Die Krebszelllinien, an denen die Zytotoxizität bestimmt wurde, waren MCF-7, HeLa und MDA MB231, und das verwendete Verfahren war das MTT-Verfahren. Von den neun getesteten Verbindungen zeigte das Triazolderivat mit Chlor in der meta-Position des an das Triazol gebundenen Substituenten und zwei Methoxygruppen am Acetophenon (Verbindung 196) die beste Aktivität auf allen getesteten Linien (z. B. IC50). für MCF-7=1.27 μM und 0,02 μM nach 24 bzw. 48 h）, wobei die für diese Verbindung erhaltenen Ergebnisse mit denen von cis-Platin vergleichbar sind. Durch Erhöhung der Konzentration wurde eine Abnahme lebensfähiger Zellen beobachtet. Die Ergebnisse der Anwendung der Zellviabilitätsmethode zeigten, dass Triazol-Chalcone eine gute orale Bioverfügbarkeit aufweisen. Die Drogenähnlichkeit wurde durch die Anzahl rotierender freier Bindungen und Regeln von Lipinski, Veber, Eagan und Mugge bestimmt. Alle Verbindungen aus der Reihe hatten gute pharmakokinetische Profile und erfüllten die Kriterien für Medikamente. Die Reihe umfasste Pharmakophore mit einem an einen Rest -OCH2- gebundenen Triazolkern. Verbindungen mit Elektronendonorgruppen, insbesondere Moleküle, die mit Chlor in meta-Position des Triazolrings und zwei Methoxygruppen in meta- und para-Position von Acetophenon (Verbindung 150) substituiert sind, mit Chlor in der meta-Position des Substituenten am Triazol und einem Hydroxy Gruppe in meta-Position von Chalcon (Verbindung 194) oder Methyl in meta-Position des an Triazol gebundenen Substituenten und mit zwei Methoxyresten (Verbindung 193) waren die aktivsten zytotoxischen Mittel aus der Reihe. Ein möglicher Bindungsmodus für erhaltene Verbindungen wurde für EGFR-Kinase bestimmt. Moleküle hatten einen Bereich zwischen -8,102 und -6,008 kcal/mol und Werte der Bindungsenergien zwischen -83,05 und 43,696 kcal/mol. Verbindung mit Chlor in meta-Position des an Triazol gebundenen Substituenten und einer Hydroxygruppe in meta-Position von Chalcon (Verbindung 198) zeigte die höchsten Bewertungen (-8,102 und -83,05 kcal/mol). Diese Verbindung bildet eine Wasserstoffbindungswechselwirkung mit Asp800, eine starke I-II-Wechselwirkung mit Phe856 und Phe997 und eine II-Kationen-Wechselwirkung mit Lys745. Bei allen Verbindungen aus der Reihe bildet das an das Triazol gebundene Phenyl II-II-Wechselwirkungen mit Phe856. Die phenolische Hydroxygruppe bildet Wechselwirkungen durch Wasserstoffbrückenbindungen mit der Aminosäure Asp800 [245].

5. Schlussfolgerungen

Krebsist eine Krankheit, die durch viele Mechanismen ausgelöst wird und ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit darstellt. Chalkone sind Vorläufer aller anderen Flavonoide und vieler anderer heterocyclischer Verbindungen. Die Vorteile dieser Verbindungen beziehen sich auf ihre zahlreichen biologischen Eigenschaften, ihr Fehlen von Nebenwirkungen, die Möglichkeit, sie leicht zu erhalten, und die Möglichkeit, zahlreiche biologisch aktive Verbindungen durch Modulation ihrer Grundstruktur zu bilden. Darüber hinaus sind Chalkone ein Ausgangspunkt für die Identifizierung neuer Wirkstoffe gegen Krebs. Natürliche und synthetische Chalkone haben in vivo und in vitro Antitumoreigenschaften und sind auch bei arzneimittelresistenten Krebsarten aktiv.

Ein wichtiger Mechanismus der antiproliferativen Aktivität von Chalkone ist die Hemmung von Tubulin und die Störung dieser Verbindungen mit dem Aufbau von Mikrotubuli. Die Substitution von Chalkone mit drei Methoxygruppen ist günstig für ihre Anti-Tubulin-Aktivität, da diese Verbindungen eine ähnliche Struktur wie A4-Combretastatin haben. Die Hybridisierung von Chalkonen mit Antikrebs-Pharmakophoren ist günstig für ihre Aktivität. Beispielsweise hat die Einführung eines Azols in ein Molekül dieser Verbindungen zu einer signifikanten Steigerung ihrer biologischen Eigenschaften geführt. Diese Tatsache kann mit der Bindung dieser Verbindungen und mit der günstigen Änderung der lipophilen Parameter korreliert werden.

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