Patienten mit infantiler nephropathischer Cystinose in Deutschland und Österreich: Eine retrospektive Kohortenstudie

ABSTRAKT

1. Hintergrund

Die infantile nephropathische Cystinose (INC) ist eine seltene lysosomale Speichererkrankung, die zu einer fortschreitenden chronischen Nierenerkrankung (CKD) und einer Vielzahl extrarenaler Manifestationen führt. Diese seltene Krankheit bleibt für Patienten, ihre Familien und Gesundheitsdienstleister eine Herausforderung. Derzeit gibt es keine umfassende Studie zum klinischen Verlauf von Patienten in Deutschland und Österreich.

2. Methoden

Es wurde eine retrospektive Kohortenstudie mit 74 Patienten in elf Versorgungszentren durchgeführt. Daten zum Zeitpunkt der Diagnose, zum CKD-Stadium, zum Leukozyten-Cystin-Spiegel (LCL), zu extrarenalen Manifestationen und zur Behandlung wurden aus Krankenakten gesammelt und anschließend mithilfe explorativer Statistiken analysiert. Das Alter zu Beginn der Nierenersatztherapie (KRT) wurde durch Kaplan-Meier-Analysen für verschiedene Patientengruppen ermittelt.

3. Ergebnisse

Die Patienten wurden im Durchschnittsalter von 15 Monaten diagnostiziert (IQR: 10–29, Bereich: 0–110), ein jüngeres Geburtsjahr war nicht mit einer früheren Diagnose verbunden. Eine orale Cystin-abbauende Therapie (d. h. Cysteamin) wurde in einer mittleren Dosis von 1,26 g/m2 pro Tag verschrieben (IQR: 1,03–1,48, Bereich: 0,22–1,99). 69,2 Prozent aller 198 LCL-Messungen von 67 Patienten lagen im gewünschten Zielbereich (weniger als oder gleich 1 nmol Cystin/mg Protein). Die mittleren zeitgemittelten LCLs pro Patient (n=65) betrugen 0,57 nmol Cystin/mg Protein (IQR: 0,33–0,98, Bereich: 0,07–3,13), wenn nur Werte von mindestens einem Jahr berücksichtigt wurden nach Therapiebeginn. Die gesamte mittlere Körpergröße von 242 Messungen von 68 Patienten lag im 7. Perzentil (IQR: 1–25, Bereich: 1–99). 40,5 Prozent der Werte waren kleiner oder gleich dem 3. Perzentil. Geschlecht und Geburtsjahr des Patienten standen nicht mit dem Alter zu Beginn der KRT in Zusammenhang, aber Patienten, bei denen die Diagnose vor dem 18. Lebensmonat gestellt wurde, benötigten eine KRT deutlich später als die Patienten, bei denen die Diagnose im Alter von mindestens 18 Monaten gestellt wurde (p {{47} }.033): Die mittlere renale Überlebenszeit betrug 21 Jahre (95-Prozent-KI: 16, -) bzw. 13 Jahre (95-Prozent-KI: 10, -).

4. Fazit

Eine frühzeitige Diagnose und der Beginn einer Cystin-depletierenden Therapie sind wichtig für das Nierenüberleben bei Kindern mit INC. Cysteamin-Dosen und LCL zeigten, dass die Behandlung in dieser Kohorte internationalen Standards entsprach, obwohl es große interindividuelle Unterschiede gibt. Das Patientenwachstum und andere Aspekte der Krankheit sollten in Zukunft effektiver bewältigt werden.

5. Schlüsselwörter

Cystinose, Dialyse, Nierentransplantation, Wachstum, Stoffwechselerkrankung, seltene Erkrankung, chronische Nierenerkrankung.

Klicken Sie hier, um Informationen zu den Cistanche-Vorteilen zu erhalten

EINFÜHRUNG

Die infantile nephropathische Cystinose (INC), MIM 219800, ist eine lysosomale Speicherstörung, die auf dem Funktionsverlust des Protonen-/Cystin-Symporters Cystinose auf lysosomalen Membranen beruht. Sie ist mit 95 Prozent aller Fälle die häufigste, aber auch schwerste Form der Cystinose (1).

Es ist auf bi-allelische Mutationen des 12--Exon-CTNS-Gens in der Chromosomenregion 17p13 zurückzuführen (2, 3). Bisher wurden über 140 verschiedene Arten von Mutationen beschrieben, wobei die häufigste bei Nordeuropäern die 57 kb große Deletion der Promotorregion und der ersten 10 Exons des CTNS-Gens zusammen mit zwei vorgeschalteten Genen ist (4, 5).

In nordeuropäischen Studien, die im 20. Jahrhundert durchgeführt wurden, wurde die Prävalenz von INC auf {{0}},3 bis 0,9 pro 100,000 Lebendgeburten geschätzt (6). Im Jahr 2018/19 wurden in einer Screening-Studie mit 292000 deutschen Neugeborenen, bei der Multiplex-PCR und Next-Generation-Sequenzierung zum Einsatz kamen, zwei Patienten entdeckt (7, 8). Nach Angaben der Interdisziplinären Zystinoseklinik Rosenheim gibt es in Deutschland derzeit etwa 130 pädiatrische und erwachsene INC-Patienten. In dieser Klinik haben alle deutschen INC-Patienten die Möglichkeit, in jährlichen Abständen eine standardisierte und koordinierte interdisziplinäre Versorgung zu erhalten (9).

Bei INC sind mehrere Mechanismen für den Phänotyp verantwortlich (10). Allerdings ist trotz vieler Bemühungen immer noch nicht vollständig geklärt, wie diese Mechanismen miteinander verknüpft sind und welchen Einfluss sie auf den klinischen Krankheitsverlauf haben.

Der lysosomale Ausfluss von Cystin in das Zytoplasma ist meist Cystinose-abhängig. Nach dem Funktionsverlust der Cystinose bei INC sammelt sich die Aminosäure an und kristallisiert im Lysosom (11). Veränderungen im mitochondrialen Stoffwechsel, der lysosomalen Dynamik, der Autophagie, der Apoptose, dem mTORC1--Signalweg und Entzündungsreaktionen wurden ebenfalls in INC untersucht (10).

Eine INC-Diagnose wird durch die Messung eines erhöhten LCL (Werte gesunder Probanden liegen unter 0,2 nmol Cystin/mg Protein) und eine Spaltlampenuntersuchung von Hornhaut-Cystinkristallen bestätigt, die im Alter von 18 Monaten sichtbar werden neueste und CTNS-Gensequenzierung (1, 12).

Obwohl Cystinose in allen Geweben auftritt, variieren die Manifestationen von INC in Schweregrad und Zeitpunkt des Auftretens: Kinder leiden meist vor ihrem ersten Geburtstag am renalen Fanconi-Syndrom, das sich in Gedeihstörungen, Polyurie, Polydipsie, Erbrechen, Dehydrierung und Elektrolytmangel äußert Ungleichgewicht und hypophosphatämische Rachitis. Diese Symptome werden dadurch verursacht, dass die proximalen Tubuluszellen der Niere nicht in der Lage sind, Wasser, Glukose, Aminosäuren, Harnsäure, Carnitin, Phosphat, Bikarbonat und andere kleine Moleküle wieder aufzunehmen (1). Im späteren Leben verschlechtert sich auch die glomeruläre Funktion, ein Phänomen, das mit pathognomonischen Podozytenschäden in Verbindung gebracht wird (13, 14). Bei angemessener Behandlung kann sich die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie (KRT) bis zum zweiten oder sogar dritten Lebensjahrzehnt verzögern (15). Historische Kohorten erreichten das Nierenversagen im Endstadium im Alter von etwa 10 Jahren (16).

Viele extrarenale Komplikationen gehen mit einer INC einher und wirken sich stark auf die Lebensqualität des Patienten aus: Ophthalmologische Manifestationen können jeden Teil des Auges betreffen – ein frühes und häufiges Symptom ist Photophobie aufgrund der Ablagerung von Hornhautkristallen (17). Gastrointestinale Symptome von INC werden durch die Behandlung mit Cysteamin und/oder durch die Ablagerung von Cystin in der Darmwand verursacht (18). Die häufigsten endokrinologischen Komplikationen der Erkrankung sind Hypothyreose, Diabetes mellitus (1), Pubertätsverzögerung (19, 20) und männliche Unfruchtbarkeit (21). Muskelbeeinträchtigungen beeinträchtigen nicht nur den Knochenstoffwechsel und die Knochenstärke, sondern können auch zu Schluckbeschwerden und Ateminsuffizienz führen (16, 18). Kleinwuchs, Skelettschmerzen und Deformitäten sowie ein höheres Risiko für Frakturen kommen bei INC häufiger vor und das Wachstum scheint auch einem anderen Muster zu folgen als bei anderen nosologischen Entitäten der chronischen Nierenerkrankung (CKD) (22, 23). Ein primärer Defekt zystinotischer Osteoblasten und Osteoklasten sowie sekundäre Auswirkungen von INC sind für die sogenannte Cystinose-assoziierte metabolische Knochenerkrankung verantwortlich (22, 24, 25). Individuell unterschiedlich wurden auch neurologische (26), hämatologische, dermatologische, kardiale und psychosoziale Auswirkungen der Erkrankung berichtet (27).

Unbehandelt sind Morbidität und Mortalität bei INC hoch (1, 16, 28) – aufgrund der Entwicklung einer adäquaten spezifischen und unterstützenden Therapie können Patienten mit der ehemals rein pädiatrischen Erkrankung heute möglicherweise älter als 40 Jahre werden (29): Bei Nierenerkrankungen im Endstadium sind Dialyse und Nierentransplantation vorgesehen. Extrarenale Manifestationen von INC werden symptomatisch behandelt, z. B. durch die Gabe von Thyroxin oder Wachstumshormonen (12). Die einzige derzeit verfügbare spezifische Therapie für INC ist der Cystin-abbauende Wirkstoff Cysteamin, der oral verabreicht wird. Obwohl Cysteamin keine Rettungsbehandlung für das Fanconi-Syndrom ist – und INC nicht heilen kann – kann es das Fortschreiten der Krankheit verzögern (16, 30). Derzeit sind ein Cysteaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung (IRC, streng alle 6 Stunden zu verabreichen) und eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung (ERC, für zweimal tägliche Dosierung) erhältlich (31). Zur Behandlung der avaskulären Hornhaut ist eine topische Anwendung von Cysteamin erforderlich (32).

Es werden verbesserte Cysteamin-Formulierungen und neue Ansätze untersucht, die auf kürzlich entdeckten Mechanismen basieren (10). Derzeit läuft eine klinische Studie der Phase I/II (NCT03897361), um die Sicherheit und Wirksamkeit der autologen Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen, die das CTNS-Gen exprimieren, nach einer lentiviralen Modifikation ex vivo zu untersuchen.

Die vorliegende Studie untersucht den klinischen Verlauf von INC in einer großen deutsch-österreichischen Kohorte, charakterisiert Faktoren, die mit dem Fortschreiten der Krankheit verbunden sind, und untersucht Möglichkeiten zur Verbesserung der Qualität und Struktur der Gesundheitsversorgung.

Herba Cistanche

METHODEN

Um teilnehmen zu können, mussten die Patienten eine INC-Diagnose haben und innerhalb der letzten 10 Jahre in Deutschland oder Österreich behandelt worden sein. Eine schriftliche Einverständniserklärung der Patienten selbst und/oder ihrer Eltern/Erziehungsberechtigten war zwingend erforderlich. Eine Genehmigung der übergeordneten Ethikkommission liegt bei der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover vor. Die Studie wurde von der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

Zu den Basisdaten gehörten Geburtsdatum, Geschlecht, Zeitpunkt der Erstdiagnose und Beginn einer systemischen Cystin-depletierenden Therapie, Dialyse und Nierentransplantation.

Die Daten wurden retrospektiv aus den Gesundheitsakten der Patienten in den kooperierenden Krankenhäusern erhoben: Dazu gehörten die letzte Routineuntersuchung sowie die Untersuchungsergebnisse in etwa 12-monatlichen Abständen von diesem Zeitpunkt an bis zu 10 Jahre zuvor und zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung Diagnose.

Patientenakten zu Routineuntersuchungen wurden nach anthropometrischen Daten, Laborparametern, Medikamenten und klinischen Symptomen durchsucht. Für die Größe und das Gewicht des Patienten wurden Perzentile berechnet (33). Laborparameter zur Berechnung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) nach Schwartz 2009 [0.413 x (Höhe in cm/Serum-Kreatinin in mg/dl)] ( 34) und das CKD-Stadium nach KDIGO 2012 (35) sowie der Cystinspiegel in gemischten weißen Blutkörperchen (nmol Cystin/mg Protein) zur Überwachung der Therapie mit Cysteamin dokumentiert. Eine Leukozytenfraktion wurde mittels Dichtegradientenzentrifugation isoliert. Der Cystingehalt wurde mittels GC-MS analysiert und auf den Proteingehalt normalisiert. Unsere Ergebnisse wurden mit dem Faktor 2 multipliziert, um 1/2 Cystin-Ergebnisse zu erhalten. Die Grenzwerte lagen bei 0,1–0,5 nmol Cystin/mg Protein für Träger und eine ausreichende Therapiekontrolle bei INC-Patienten wurde als LCL unter 1,00 nmol Cystin/mg Protein definiert.

Zu den zusätzlichen Daten gehörten Informationen zu Medikamenten: Cysteamin in g/m2 pro Tag, berechnet nach DuBois (36), wobei die Überdosierung beim empfohlenen Maximum von 1,95 g/m2 pro Tag definiert wurde (12), Art des Cysteamins (IRC vs. ERC), Verwendung von Wachstumshormontherapie und weitere unterstützende Medikamente. Als binäre Variablen wurden die Manifestation von Anämie, Hypothyreose, Rachitis, Skelettdeformitäten, gastrointestinale, ophthalmologische, neurologische und muskuläre Symptome sowie die Notwendigkeit einer Sondenernährung erfasst.

Für die statistische Analyse wurde R (Version: 4.0.5) verwendet (37). Alle dokumentierten Werte für Laborparameter und Cysteamin-Dosierung wurden berücksichtigt. Kontinuierliche Daten wurden unter Verwendung des arithmetischen Mittels und der Standardabweichung (SD) oder des Medians, des Interquartilbereichs (IQR) und des Bereichs, wenn die Daten keiner Normalverteilung gemäß dem Shapiro-Wilk-Test folgten, gemeldet. Kategoriale Daten wurden mithilfe von Zählungen und Prozentsätzen ausgedrückt; Die relativen Häufigkeiten bezogen sich immer auf die Gesamtzahl der Patienten, unabhängig von fehlenden Werten. Der Schwerpunkt lag auf Kaplan-Meier-Schätzern einschließlich 95-Prozent-Konfidenzintervallen (95-Prozent-KI) und Log-Rank-Tests für den p-Wert. Das Signifikanzniveau wurde auf p=0.05 festgelegt. Die Zeit bis zur KRT wurde analysiert (Alter in Jahren bei der ersten Dialyse oder Nierentransplantation) und nach Alter bei Erstdiagnose, Geschlecht und Geburtsjahr stratifiziert, um zu untersuchen, ob die Behandlung mit der Ära zusammenhängt. Um mögliche Korrelationen von Daten zu untersuchen, die keiner Normalverteilung folgten, wurden Streudiagramme und die Korrelation nach Spearman verwendet. Je näher der Absolutwert des Spearman-Koeffizienten ρ bei 1 liegt, desto stärker korrelieren die Daten. Hier wurde p auf 0,02 gesetzt, um die Wahrscheinlichkeit der Ablehnung der Nullhypothese zu erhöhen.

Cistanche-Ergänzung

DISKUSSION

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Cystin-depletierende Behandlung von INC in Deutschland und Österreich mit anderen kürzlich veröffentlichten internationalen Daten vergleichbar ist, wobei die Länge des Nierenüberlebens vom Alter bei der Diagnose und dem anschließenden Beginn der Cysteamin-Therapie bestimmt wird.

1. Klinische Präsentation

Trotz der enormen Fortschritte, die die Behandlung in den letzten Jahrzehnten gemacht hat, handelt es sich bei INC weiterhin um eine schwere chronische Erkrankung (16, 28, 29).

Das erste Anzeichen einer INC, das Eltern und Ärzten bemerken, ist häufig eine Gedeihstörung (38). Wir beobachteten, dass Kinder häufig bereits in jungen Jahren über mehrere Jahre hinweg die Unterstützung durch eine Sondenernährung benötigten. Das Wachstum war in früheren Studien ein wichtiger Ergebnisparameter, da es die multifaktoriellen Einflüsse verschiedener Aspekte der Krankheit sowie den Therapieerfolg widerspiegelt (29, 38). Wir konnten zeigen, dass die Patienten in Deutschland und Österreich trotz frühem Beginn der Medikation sehr kleinwüchsig blieben. Unsere Ergebnisse stimmen mit einer anderen Studie überein, die sich auf das Körperwachstum des Patienten vor Beginn der KRT konzentrierte (23). Allerdings reichten unsere Daten nicht aus, um die große interindividuelle Vielfalt zu erklären, da einige Patienten weniger Schwierigkeiten hatten als andere. Diese Ergebnisse könnten auf eine Verbesserung der Therapiedauer und der medizinischen Entwicklungen in den letzten Jahren hinweisen, da sich die pathologischen Perzentile hauptsächlich auf jüngere Altersgruppen und Erwachsene konzentrierten, die vor 2001 geboren wurden. Obwohl gründliche Analysen der Auswirkungen auf das Wachstum bei INC-Patienten noch erforderlich sind, empfehlen wir diese ein früher Beginn der GH-Behandlung im Säuglingsalter für Kinder mit INC, basierend auf dem Vorschlag, die allgemeine Bevölkerung von Säuglingen mit CKD anzusprechen (39).

Unsere Studie zeigte auch, dass es mit zunehmendem Alter zu Nierenversagen kam. Das allgemeine mittlere Nierenüberleben bei deutschen und österreichischen Patienten entsprach der großen europäisch-türkischen Kohorte, die kürzlich von Emma et al. analysiert wurde. (29). Wir haben auch gezeigt, dass bei deutsch-österreichischen Patienten der Zeitpunkt der Erstdiagnose einen großen Unterschied im mittleren Nierenüberleben ausmachte, wobei unser Grenzwert bei 1,5 Jahren lag (willkürlich zu einem jüngeren Alter als in früheren Studien gewählt (15, 30). ), orientiert am Alter bei Erstdiagnose in unserer Kohorte).

Informationen zu extrarenalen Symptomen und deren Auftreten konnten nicht so gründlich wie geplant ermittelt werden, unsere Ergebnisse lieferten jedoch dennoch Einblick in die größten Herausforderungen dieser Krankheit. Internationalen Studien zufolge (30, 40) waren Hypothyreose, Anämie, ophthalmologische, skelettale und gastrointestinale Komplikationen sehr häufige Manifestationen von INC. Angesichts der unvollständigen Gesundheitsakten zu diesem Thema ist es wahrscheinlich, dass mehr Patienten betroffen waren, als in der Studie dokumentiert wurde aktuelle Studie.

Cistanche-Pulver

2. Qualität der Gesundheitsversorgung

Unser Ziel war es, den klinischen Verlauf deutsch-österreichischer Patienten mit INC zu charakterisieren, wobei der Schwerpunkt auf der Beurteilung der Qualität ihrer Gesundheitsversorgung anhand von Daten zur Erstdiagnose und Behandlung sowie auf der Durchführung einer Analyse der Dosierung und Überwachung spezifischer Therapien lag.

Nach den Erkenntnissen von Bertholet-Thomas et al. (15) war unsere Kohorte repräsentativ für das Management von INC in entwickelten Ländern. Wir haben gezeigt, dass den Patienten sehr bald nach der Erstdiagnose eine systemische Anwendung von Cysteamin angeboten wurde, was auf die Bedeutung einer Cystin-depletierenden Therapie hinweist. Die verschriebenen systemischen Cysteamindosen lagen nach internationalen Standards auf einem optimalen Niveau (12), unabhängig davon, ob IRC oder ERC verwendet wurde. Es wurden keine relevanten Überdosierungen dokumentiert.

Da die Messung der LCLs einen indirekten Einblick in die Therapietreue und den Gesamterfolg der Cysteamin-Behandlung durch die Patienten liefert, war die gründliche Analyse dieses Aspekts in dieser Studie von Bedeutung. Ziel der Therapie ist es, bei weniger als oder gleich 1 nmol Cystin/mg Protein zu bleiben, wobei ein optimales Ergebnis ein Wert von weniger als oder gleich 0,5 ist (31). Wir haben festgestellt, dass unsere Kohorte insgesamt zufriedenstellende LCLs aufweist, sowohl bei der Berechnung des zeitlichen Mittelwerts für jeden Patienten als auch bei der individuellen Betrachtung aller Messungen. Die Therapie in unserer Kohorte schien nach einigen Behandlungsjahren besonders effizient zu sein, was durch die Beobachtung belegt wird, dass Werte über 1 nmol Cystin/mg Protein in jüngeren Jahren gefunden werden als die ausreichenden LCLs. Der Vergleich unserer Ergebnisse mit internationalen Daten (15, 29) ist bemerkenswert, da er zeigt, dass diese Kohorte zwar Raum für Verbesserungen auf individueller Ebene gegeben hat, jedoch eine außergewöhnliche Gesamttherapiekontrolle basierend auf LCL aufwies. Allerdings ist der Test zum Nachweis von LCL, dem aktuellen Goldstandard zur Überwachung der Cysteamintherapie, technisch anspruchsvoll und nicht immer verfügbar. Biomarker der Makrophagenaktivierung sind vielversprechende Überwachungskandidaten, da sie die Makrophagen-vermittelte Entzündung bei Cystinose widerspiegeln. Unter diesen erwies sich die Aktivität des Chitotriosidase-Enzyms als guter Prädiktor für LCL und korrelierte signifikant mit extrarenalen Komplikationen (41). Die Ceroidkonzentration in Makrophagen (ein Produkt der lysosomalen Oxidation von LDL, das eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Atherosklerose spielt) könnte ein zukünftiger Marker zur Überwachung der antioxidativen Eigenschaften von Cysteamin werden (42). Die Überwachung der Therapieadhärenz sollte sich nicht auf die Analyse direkter Cysteaminwirkungen beschränken, sondern auch die Biomarkerverfolgung von Krankheitskomplikationen wie Knochenstatus (43), Schilddrüsenfunktion und Glukosestoffwechsel umfassen. Der relevanteste klinische Biomarker, der mit der Cysteaminwirkung zusammenhängt, bleibt zweifellos die Erhaltung der glomerulären Filtrationsrate (44) und könnte die beste Motivation für die Therapietreue sein.

Das Alter bei Erstdiagnose in unserer Patientenkohorte war vergleichbar mit jüngsten Erfahrungen in anderen Ländern (15, 29). Interessanterweise war in unserer vier Jahrzehnte umfassenden Kohorte ein neueres Geburtsdatum nicht mit einer früheren Diagnose oder einem relevant verbesserten Nierenüberleben verbunden, was zu der Hypothese führte, dass das Bewusstsein für die Diagnose einer Cystinose im ersten Lebensjahr nicht gestiegen ist und ein Optimum vorliegt Der therapeutische Ansatz könnte bereits erreicht sein. Daher müssen neue Initiativen wie das Neugeborenen-Screening zur Ermöglichung einer früheren Diagnose umgesetzt werden, um noch günstigere Ergebnisse zu erzielen. Es ist jedoch zu beachten, dass derzeit unklar ist, ob eine Cysteamin-Behandlung mehr Vorteile als Risiken mit sich bringt, wenn sie eingeleitet wird, bevor bei Kindern INC-Symptome auftreten.

3. Einschränkungen

Die Einschränkungen unserer Studie hingen eng mit ihrem retrospektiven Charakter zusammen und bestanden hauptsächlich aus unvollständigen Aufzeichnungen einiger Patienten sowie einer heterogenen Verteilung der Dauer der individuellen Nachbeobachtung.

Über den zugrunde liegenden Gendefekt lagen keine Informationen vor.

Insbesondere in Fällen, in denen keine extrarenalen Manifestationen gemeldet wurden, blieb unklar, ob die Informationen fehlten oder ob die Symptome nicht auftraten, sodass möglicherweise mehr Patienten betroffen waren. Unsere Zahlen zu diesen Erscheinungsformen sind daher als Minimalzahlen zu verstehen. Auch das Alter der Patienten zu Beginn blieb ungewiss. Bezüglich aller extrarenalen Manifestationen und insbesondere unserer Daten zum Wachstum konnten wichtige Informationen nicht ausgewertet werden: Daten zu unterstützender Medikation, Ernährungsintervention, Azidose, Knochenerkrankungen und anderen krankheitsbedingten sowie therapeutischen Faktoren lagen nicht vor.

Für die Kaplan-Meier-Analyse wurden Daten von acht Patienten einbezogen, wobei nicht bekannt war, ob diese Personen vor ihrem dokumentierten Transplantationsdatum eine Dialyse erhalten hatten. Unserer Meinung nach wurde es jedoch als wichtig erachtet, dennoch Daten zu diesen Patienten einzubeziehen, um den Verlust wertvoller Informationen zu vermeiden.

Obwohl es sich um eine große Kohorte für nationale Studien zu dieser seltenen Krankheit handelte, war die statistische Analyse aufgrund der relativ geringen Stichprobengröße immer noch fehlerhaft.

Eine gewisse Verzerrung könnte auch eine Rolle gespielt haben, da die Geburtsdaten der Patienten sehr unterschiedlich waren und sich die Gesundheitsversorgung für jünger geborene Patienten grundlegend geändert hat. Veränderungen im Bewusstsein und tiefgreifenden Wissen über INC, pharmazeutische Entwicklungen wie die Verfügbarkeit von Cysteamin und Wachstumshormonen, Fortschritte in der KRT, aber auch individuelle Patientenmerkmale wie Adhärenz und psychosoziale Aspekte im Allgemeinen könnten einen Einfluss auf unsere Beobachtungen gehabt haben, den wir nicht differenzieren können noch quantifizieren.

Darüber hinaus könnte es zu Stichprobenverzerrungen gekommen sein, da es selten koordinierte Programme für die Verlagerung der Pflege in spezialisierte Zentren im Erwachsenenalter gibt und es daher sehr schwierig war, erwachsene Patienten in diese Studie einzubeziehen. Erwachsene Nephrologen wurden sehr häufig kontaktiert, meldeten sich jedoch nicht zurück. Die Mehrzahl aller pädiatrischen Nephrologiezentren in Deutschland, die Patienten mit Cystinose behandeln, haben ihre Daten in das Register der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie aufgenommen. Unserer Ansicht nach wird die Einrichtung nationaler und internationaler Register der Schlüssel zum Verständnis und zur Bewältigung dieser seltenen Krankheit in der Zukunft sein.

Cistanche-Kapseln

ABSCHLUSS

Diese Studie ist die erste, die eine große Kohorte von Patienten mit INC in Deutschland und Österreich umfassend charakterisiert, wobei der Schwerpunkt auf dem vorangegangenen Jahrzehnt liegt. Unsere Ergebnisse unterstreichen, dass eine kontinuierliche Überwachung der Behandlungseffekte bei seltenen Krankheiten durch internationale Initiativen erforderlich ist. Unsere Ergebnisse bestätigen aktuelle internationale Berichte, dass die Behandlung mit Cysteamin ausreichend ist, wohingegen andere Krankheitsaspekte, wie das Wachstum und die Behandlung extrarenaler Manifestationen, in Zukunft optimiert werden sollten.

VERWEISE

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinose. N Engl J Med. (2002) 347:111–21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Die Cystinosis Collaborative Research Group. Verknüpfung des Gens für Cystinose mit Markern auf dem kurzen Arm von Chromosom 17. Nat Genet. (1995) 10:246–8. doi: 10.1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et al. Ein neues Gen, das ein integrales Membranprotein kodiert, ist bei nephropathischer Cystinose mutiert. Nat Genet. (1998) 18:319–24. doi: 10.1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B, et al. Molekulare Grundlagen der Cystinose: geografische Verteilung, funktionelle Folgen von Mutationen im CTNS-Gen und Reparaturpotenzial. Nephron. (2019) 141:133–46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blangero J, Howard T, Johnson MP, Curran JE, Garcia YR, et al. Die 57-kb-Deletion bei Cystinose-Patienten erstreckt sich bis in TRPV1 und führt zu einer Dysregulation der Transkription in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. J Med Genet. (2011) 48:563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Schätzung der Prävalenz von Einzelgen-Nierenerkrankungen, die zu Nierenversagen führen. Niere Int. (2000) 58:925–43. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM, et al. Next-Generation-Sequenzierung als Zweitstufentest im Hochdurchsatz-Neugeborenenscreening auf nephropathische Cystinose. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193–201. doi 10.1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B, et al. Molekulares Neugeborenen-Screening in Deutschland: Nachsorge bei Cystinose. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Koordinierte, kostengünstige Versorgung seltener Krankheiten: das ambulante Cystinose-Konsultationsprogramm bei RoMed. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Molekulare Mechanismen und Behandlungsmöglichkeiten der nephropathischen Cystinose. Trends in Mol Med. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Cystin-Akkumulation in cystinotischen Fibroblasten aus freiem und proteingebundenem Cystin, jedoch nicht aus Cystein. Biochem J. (1982) 208:823–30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P, et al. Nephropathische Cystinose: ein internationales Konsensdokument. Nephrol-Zifferblatt-Transplantation. (2014) 29(Suppl 4):iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et al. Der Zebrafisch-Mutant der Cystinose (CTNS) zeigt eine pronephrische glomeruläre und tubuläre Dysfunktion. Sci Rep. (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM, et al. Ein Cystinose-Mangel führt zu einer Schädigung und einem Verlust der Podozyten, verbunden mit einer erhöhten Zellmotilität. Niere Int. (2016) 89:1037–48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M, et al. Weltweite Sicht auf nephropathische Cystinose: Ergebnisse einer Umfrage aus 30 Ländern. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10,1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Nephropathische Cystinose bei Erwachsenen: Naturgeschichte und Auswirkungen der oralen Cysteamintherapie. Ann Intern Med. (2007) 147:242–50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Klinische Praxis: eine vorgeschlagene standardisierte ophthalmologische Beurteilung für Patienten mit Cystinose. Ophthalmol Ther. (2017) 6:93–104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T, et al. Cystinose außerhalb der Nieren: Magen-Darm-System und Muskelbeteiligung. BMC Gastroenterol. (2020) 20:242. doi: 10.1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Langfristige endokrinologische Komplikationen der Cystinose. Minerva Pediatr. (2014) 66:123–130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Wachstum und Pubertätsentwicklung bei nephropathischer Cystinose. Eur J Pediatr. (1993) 152:244–9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D, et al. Hodenfunktion bei Männern mit infantiler nephropathischer Cystinose. Hum Reprod. (2021) 36:1191–204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J, et al. Knochen- und Mineralstoffwechsel bei Kindern mit nephropathischer Cystinose im Vergleich zu anderen CKD-Entitäten. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M, et al. Körperwachstum, Oberarmfettfläche und klinische Parameter bei Kindern mit nephropathischer Cystinose im Vergleich zu anderen pädiatrischen chronischen Nierenerkrankungen. J Metab Dis erben. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C, et al. Management von Knochenerkrankungen bei Cystinose: eine Stellungnahme einer internationalen Konferenz. J Metab Dis erben. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M, et al. Intrinsische Knochendefekte bei zystinotischen Mäusen. Bin J Pathol. (2019) 189:1053–64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G, et al. Neuropsychologischer und neuroanatomischer Phänotyp bei 17 Patienten mit Cystinose. Orphanet J Rare Dis. (2020) 15:59. doi 10.1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Komplikationen bei nephropathischer Cystinose bei Erwachsenen: eine systematische Übersicht. Pädiatrie Nephrol. (2021) 36:223–236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Fortschreiten des chronischen Nierenversagens in einer historischen Gruppe von Patienten mit nephropathischer Cystinose. Europäische Verbundstudie zu Cystinose. Pädiatrie Nephrol. (1994) 8:466–71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G, et al. Eine fünf Jahrzehnte umfassende internationale Kohortenstudie untersuchte die Folgen der nephropathischen Cystinose. Niere Int. (2021) 100:1112–23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, et al. Eine Cysteamin-Therapie verzögert das Fortschreiten der nephropathischen Cystinose bei späten Jugendlichen und Erwachsenen. Niere Int. (2012) 81:179–89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C, et al. Umstellung von Cysteamin mit sofortiger auf verzögerte Freisetzung bei Patienten mit nephropathischer Cystinose: eine retrospektive, reale, monozentrische Studie. Pädiatrisches Nephrol. (2017) 32:91–7. doi: 10.1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT, et al. Aktuelle Forschung zur okulären Cystinose: Arzneimittelverabreichungssysteme, Cysteamin-Nachweismethoden und Zukunftsperspektiven. Pharmazie. (2020) 12:1177. doi 10.3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V, et al. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschrift Kinderheilk. (2001) 149:807–18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. Neue Gleichungen zur Schätzung der GFR bei Kindern mit CKD. J Am Soc Nephrol. (2009) 20:629–37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Nierenerkrankung: Verbesserung der globalen Ergebnisse (KDIGO) CKD-Arbeitsgruppe. KDIGO 2012-Leitlinie für die klinische Praxis zur Beurteilung und Behandlung chronischer Nierenerkrankungen. Niere Int Suppl. (2013) 3:1–150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. Eine Formel zur Schätzung der ungefähren Oberfläche, wenn Größe und Gewicht bekannt sind. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R-Kernteam. R: Eine Sprache und Umgebung für statistische Berechnungen. Wien (2021). Online verfügbar unter: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Langzeitergebnis der nephropathischen Cystinose: eine 20-jährige Erfahrung in einem einzigen Zentrum. Pädiatrie Nephrol. (2010) 25:2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, et al. Empfehlungen für die klinische Praxis zur Wachstumshormonbehandlung bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung. Nat Rev Nephrol. (2019) 15:577–89. doi 10.1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A, et al. Das klinische und Mutationsspektrum türkischer Patienten mit Cystinose. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K, et al. Chitotriosidase als neuartiger Biomarker zur therapeutischen Überwachung der nephropathischen Cystinose. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092–106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. Cysteamin hemmt die lysosomale Oxidation von Lipoprotein niedriger Dichte in menschlichen Makrophagen und reduziert Arteriosklerose bei Mäusen. Arteriosklerose. (2019) 291:9–18. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P, et al. Jugendliche und junge Erwachsene mit nephropathischer Cystinose weisen eine erhebliche Knochenerkrankung und kortikale Beeinträchtigung auf. Pädiatrie Nephrol. (2018) 33:1165–72. doi: 10.1007/s00467-018-3902-x

44. Nesterova G, Nesterova G, Williams C, Williams C, Bernardini I, Bernardini I, et al. Cystinose: glomeruläre und tubuläre Nierenfunktion über die Einhaltung einer Cystin-depletierenden Therapie. Pädiatrie Nephrol. (2015) 30:945–51. doi: 10.1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1 , Jun Oh2 , Klaus Arbeiter 3 , Anja Büscher 4 , Dieter Haffner 1 , Jessica Kaufeld5 , Christine Kurschat 6 , Christoph Mache7 , Dominik Müller 8 , Ludwig Patzer 9 , Lutz T. Weber 10, Burkhard Tönshoff 11, Marcus Weitz 12 , Katharina Hohenfellner 13 und Lars Pape1,4

1 Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland,

2 Abteilung für Pädiatrische Nephrologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland,

3 Abteilung für Pädiatrische Nephrologie und Gastroenterologie, Abteilung für Kinder- und Jugendmedizin, Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich,

4 Klinik für Pädiatrie II, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen, Essen, Deutschland,

5 Klinik für Nephrologie und Hypertonie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland,

6 Abteilung II für Innere Medizin, Zentrum für Molekulare Medizin Köln und Zentrum für Seltene Erkrankungen Köln, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Köln, Universität zu Köln, Köln, Deutschland,

7 Kinder- und Jugenduniklinik, Universität Graz, Graz, Österreich,

8 Abteilung für Pädiatrische Nephrologie, Charité-Universitätsmedizin, Berlin, Deutschland,

9 Kinder- und Jugendklinik, Elisabeth Krankenhaus, Halle, Deutschland,

10 Abteilung für Pädiatrische Nephrologie, Kinder- und Jugendklinik, Universitätsklinikum Köln, Medizinische Fakultät, Universität zu Köln, Köln, Deutschland,

11 Klinik für Pädiatrie I, Universitäts-Kinderklinik Heidelberg, Heidelberg, Deutschland,

12 Kinder- und Jugenduniversitätsklinikum der Universität Tübingen, Tübingen, Deutschland,

13 Kinderklinik, Klinikum Rosenheim, Rosenheim, Deutschland