PBPK-simulationsbasierte Bewertung der Ganciclovir-Kristallurie-Risikofaktoren: Auswirkung von Nierenfunktionsstörung, Alter und geringer Flüssigkeitsaufnahme

edmund.chen@wecistanche.com

ABSTRAKT

Bei chronischen Erkrankungen fehlt häufig eine DosierungsanleitungNierenerkrankung(CKD) aufgrund des Ausschlusses solcher Patienten aus zulassungsrelevanten klinischen Studien. Die physiologisch basierte pharmakokinetische Modellierung (PBPK) unterstützt die modellbasierte Dosierung, wenn klinische Daten fehlen, aber die Anwendung dieser Ansätze bei Patienten mit BeeinträchtigungNierenfunktionist noch nicht ganz ausgereift. In der aktuellen Studie wurde ein Ganciclovir-PBPK-Modell für Patienten mit normalen entwickeltNierenfunktionund auf die CNI-Bevölkerung ausgeweitet. CKD-bedingte Veränderungen der tubulären Sekretion wurden im Mechanismus untersuchtNiereModell und entweder als proportionaler oder nicht-proportionaler Rückgang relativ zur GFR implementiert. Das Kristallurie-Risiko wurde in verschiedenen klinischen Umgebungen (Alter, schwere chronische Nierenerkrankung und geringe Flüssigkeitsaufnahme) bewertet, indem Konzentrationen im medullären Sammelrohr (MCD) von Ganciclovir simuliert wurden. Das Ganciclovir-PBPK-Modell erfasste beobachtete Veränderungen der systemischen pharmakokinetischen Endpunkte bei leichter bis schwerer CKD; diese Trends waren unabhängig von dem angenommenen pathophysiologischen Mechanismus der veränderten aktiven tubulären Sekretion im Modell offensichtlich. Es wurde ein minimaler Unterschied in den simulierten MCD-Konzentrationen von Ganciclovir zwischen jungen Erwachsenen und geriatrischen Populationen mit normalen Werten festgestelltNierenfunktionund Urinfluss (1 ml/min), wobei niedrigere Konzentrationen für Patienten mit schwerer CKD vorhergesagt werden. Ein hohes Kristallurie-Risiko wurde bei reduziertem Urinfluss (0,1 ml/min) identifiziert, da simulierte Ganciclovir-MCD-Konzentrationen seine Löslichkeit (2,6–6 mg/ml) überschritten, unabhängig von der zugrunde liegenden SubstanzNierenfunktion. Die Analyse hob die Bedeutung der angemessenen Verteilung der Systemdaten virtueller Versuchspersonen in CNE-Populationen hervor. Das Ganciclovir-PBPK-Modell veranschaulicht die Fähigkeit dieses Translationswerkzeugs, individuelle und kombinierte Auswirkungen von Alter, Urinfluss undNieren-Beeinträchtigung der lokalen DrogeNieren-Exposition.

Schlüsselwörter:Chronisches Nierenleiden; Physiologisch basiertes pharmakokinetisches Modell; Nierenmodell;Nierenverletzung;Nierenfunktion

EINLEITUNG

Die weltweite Prävalenz chronischerNierenerkrankung(CKD) und die damit verbundene Belastung der Gesundheitsversorgung ist erheblich und nimmt zu, gleichzeitig mit einer Zunahme der Alterung der Bevölkerung [1]. Aufgrund der Vereinigung von behindertenNierenfunktion Mit Komorbiditäten, insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes, benötigen CKD-Patienten häufig eine Polypharmazie, um ihre Gesundheitsbedürfnisse zu unterstützen. Dadurch wird die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen erhöht, was zusätzlich beeinträchtigt wirdNieren-und hepatische Arzneimittelausscheidung, erhöht das Risiko unerwünschter Arzneimittelereignisse für diese Patienten, einschließlich arzneimittelinduzierter EreignisseNierenverletzung[2, 3]. Die oben genannten Faktoren stellen eine Herausforderung für Arzneimittelentwickler, Aufsichtsbehörden und verschreibende Ärzte dar, um den Arzneimitteldosierungsbedarf von CKD-Patienten sicher zu verwalten. Erschwerend kommt hinzu, dass auf den Produktetiketten von Arzneimitteln häufig keine Anleitung zur CKD-Dosierung vorhanden ist, da diese Patienten im Allgemeinen von zulassungsrelevanten klinischen Studien ausgeschlossen sind, obwohl die jüngsten Bemühungen von Klinikern und Aufsichtsbehörden darauf abzielen, Studien inklusiver zu gestalten [4–8].

CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENERKRANKUNGEN VERBESSERN

Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modellierung und Simulation ist ein nützliches translationales Werkzeug zur Unterstützung der Arzneimittelentwicklung und der klinischen Praxis [9–13]. Die PBPK-Modellierung ermöglicht die Untersuchung und Identifizierung von physiologischen und demografischen Merkmalen zusätzlich zu den Arzneimitteleigenschaften, die bei der Bestimmung der systemischen Arzneimittel- und Gewebeexposition am wichtigsten sind [14–16]. Durch die Berücksichtigung der kombinatorischen Effekte mehrerer Risikofaktoren ermöglichen PBPK-Simulationen die Identifizierung von Patienten mit einem höheren Risiko für unerwünschte Ereignisse. Ein kürzlich veröffentlichter Entwurf der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) Guidance schlug vor, dass PBPK-Simulationen die frühe Charakterisierung der Pharmakokinetik (PK) bei wirklich beeinträchtigten Probanden informieren könnten, um die Einbeziehung dieser Patienten in klinische Studien der späten Phase mit angemessener Anpassung zu unterstützen bei Bedarf zu dosieren [5]. Darüber hinaus kann die PBPK-Modellierung nützlich sein, um die Dosisanpassung bei chronischen Patienten zu informierenNierenerkrankungPatienten, wenn Informationen zur Kennzeichnung fehlen.

Extensive critical analysis of the peer-reviewed literature data (details in Supplemental Material, Sect. 1) revealed a  surge in publications reporting PBPK simulations in CKD  over the last decade (Fig. 1A). Such models separate the contributions of glomerulus and various regions of nephron  (e.g. proximal tubule) to local (e.g. intracellular, nephron luminal filtrate, urine) and systemic (e.g. plasma) concentrations of drugs and endogenous metabolites. These PBPK  models have been applied to a variety of scenarios ranging from prediction of transporter-mediated drug-drug interactions to simulation of the effect of perturbed urine flow or pH  (Fig. 1B) on drug systemic exposure and elimination. Surprisingly,>60 Prozent der gemeldeten PBPK-CKD-Modellierungsbemühungen konzentrierten sich auf Arzneimittel, die überwiegend durch den hepatischen Metabolismus eliminiert werden (Abb. 1C). Im Gegensatz dazu wurde der Simulation der Auswirkungen von CKD auf relativ wenig Aufmerksamkeit geschenktNieren-Ausscheidung mit mechanistischNiereModelle (16 Prozent) und auf lokale Drogenexposition inNieren(6 Prozent) (Abb. 1C), wodurch Lücken in der aktuellen Forschung hervorgehoben werden. Obwohl kommerzielle PBPK-Softwareplattformen in der Literatur weit verbreitet sind (Abb. 1E), fehlt noch eine gründliche Bewertung ihrer Fähigkeit, realistische virtuelle Versuchspersonen für verschiedene Stadien der CKD zu generieren.

Es ist allgemein anerkannt, dass beidesNieren-tubuläre Sekretionsprozesse und glomeruläre Filtration sind von CKD betroffen [17]. Die genauen Mechanismen, die für die Abnahme der tubulären Sekretionsfunktion verantwortlich sind, und das relative Ausmaß der Abnahme im Vergleich zur glomerulären Filtration sind jedoch nicht vollständig charakterisiert [14, 18]. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen gehören (i) der Verlust funktioneller proximaler tubulärer Zellen; (ii) Verlust der Transporterexpression in jeder funktionellen proximalen tubulären Zelle; (iii)Nieren-Transporterhemmung durch urämische Toxine; und (iv) Störungen des (vorgeschlagenen) Albumin-erleichterten Transportmechanismus [14, 19, 20]. Diese vorgeschlagenen krankheitsbedingten Änderungen der aktiven Sekretion können entweder proportional (dh in Übereinstimmung mit der Hypothese der „intakten Nephrone“ (INH, [21]) oder nicht proportional zu entsprechenden Änderungen der glomerulären Filtrationsrate sein. Die Konsistenz dieser verschiedenen plausiblen Mechanismen (und ihr Ausmaß) zur Erklärung klinischer PK-Daten bei CKD-Patienten wurde sowohl anhand empirischer als auch mechanistischer/PBPK-Modelle untersucht [14, 20, 22–26].NiereModelle ermöglichen die Simulation lokaler (intratubulärer) Arzneimittelexposition und regionaler tubulärer Unterschiede sowie die Bewertung bestimmter Szenarien (z. B. Risiko einer Kristallurie bei Bedingungen mit geringem Urinfluss) [27–29]. Solche Simulationen wurden jedoch noch nicht für CKD-Patienten berichtet.

Die Behandlung mit mehreren Virostatika ist mit einer Kristallausfällung des Arzneimittels in den Nephrontubuli verbunden, was in einigen Fällen zu Nephrolithiasis führt (NiereSteinbildung), tubuläre Obstruktion und anschließend akutNierenverletzung[30]. Die Ausfällung erfolgt aufgrund des Konzentrationsmechanismus im Urin im Nephrontubulus, was zu hohen Arzneimittelkonzentrationen im tubulären Filtrat führt, die die Wasserlöslichkeit überschreiten. Patienten, denen diese Medikamente verschrieben werden, wird empfohlen, die Flüssigkeitszufuhr aufrechtzuerhalten, um das Risiko einer intratubulären Präzipitation zu verringern [31, 32]. Begrenzte Beweise deuten darauf hin, dass eine vorbestehende CKD ein Risikofaktor für diesen spezifischen Mechanismus sein könnteNierenschäden[33]. Klinische Informationen darüber, ob höheres Alter ein eigentlicher Risikofaktor für arzneimittelinduzierte Nephrolithiasis ist, sind nicht klar, obwohl höheres Alter im Allgemeinen mit einer verringerten Flüssigkeitsaufnahme verbunden ist.Ziel der aktuellen Studie war es, PBPK-Simulationen des Lokalen durchzuführenNieren-Disposition von Ganciclovir bei Patienten mit unterschiedlichem SchweregradNieren-Beeinträchtigung und untersuchen Sie die Beziehung zwischen Ganciclovir-Plasma undNieren-Exposition und verschiedene demografische und physiologische Eigenschaften. Ganciclovir wurde als Modellarzneimittel ausgewählt, da es überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden wird, teilweise durch OAT1 und OAT2-vermitteltNieren-aktive Sekretion [34–37], ist hydrophil mit schlechter Membranpermeabilität [38] (dh es wird eine vernachlässigbare tubuläre Reabsorption erwartet) und es liegen klinische Berichte über Kristallausfällungen im Urin vor. BeeinträchtigteNierenfunktionwurde mit signifikant reduziertem Ganciclovir in Verbindung gebrachtNieren-Ausscheidungsclearance (CLR), die sich in der empfohlenen Dosisanpassung auf dem Arzneimitteletikett für diese Patienten widerspiegelt [31]. In der aktuellen Studie wurde das Kristallurie-Risiko durch PBPK-Modellierung verschiedener klinischer Situationen (Alter, schwere chronische Nierenerkrankung und geringe Flüssigkeitsaufnahme, einzeln und als kombinierte Risikofaktoren) und durch Simulation von Ganciclovir-Konzentrationen im medullären Sammelrohr bewertet. Darüber hinaus wurden die Robustheit von CKD-Populationsmodellen und die Verteilung von physiologischen/systemischen Parametern in virtuellen Patienten kritisch diskutiert.

METHODEN

Klinische pharmakokinetische Daten von Ganciclovir bei Gesunden und Probanden mit unterschiedlichen Schweregraden von chronischNierenerkrankung, zusammen mit den entsprechenden demografischen Daten und Studiendesigndaten, wurden aus der Peer-Review-Literatur und FDA Clinical Pharmacology Reviews und Approved Drug Labels zusammengestellt. Insgesamt PK-Daten für normalNierenfunktionwaren für 64 Probanden (5 klinische Studien) nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir und 82. Probanden (5 Studien) nach oraler Verabreichung seines Prodrugs Valganciclovir verfügbar (Ergänzungsmaterial, Tabellen S4–S6). Daten von Empfängern von Lebertransplantaten [39] wurden aus der aktuellen Analyse ausgeschlossen, aufgrund (i) der berichteten Einschränkung der Verwendung von Serum-Kreatinin als aNierenfunktionBiomarker bei diesen Patienten und (ii) mögliche pharmakokinetische Unterschiede im Vergleich zu gesunden Probanden [40]. Für CKD-Patienten waren klinische PK-Daten für 8 Probanden nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir und 18 Probanden nach oraler Verabreichung von Valganciclovir verfügbar (Ergänzungsmaterial, Tabellen S7–S10). Themen mit unterschiedlichem Schweregrad vonNieren-Beeinträchtigung wurden eingeschlossen, mit einem zehnfachen Bereich zwischen der höchsten und niedrigsten Kreatinin-Clearance und einem > 40--fachen Bereich des Serum-KreatininsPBPK-Modellierung und -Simulation wurden schrittweise durchgeführt (Abb. 2) unter Verwendung der Simcyp-Simulatorplattform (Version 19.1; Certara, Sheffield, UK). Wann immer möglich, wurden Simulationen gemäß den in den klinischen Studien berichteten spezifischen Studiendesigns und mit 100 virtuellen Studien durchgeführt. Simulationen hypothetischer Szenarien (dh für die keine spezifischen klinischen Daten zum Vergleich verfügbar waren) verwendeten mindestens 200 virtuelle Subjekte pro virtueller Population, um die interindividuelle Variabilität zu simulieren.

Verfeinerung des Ganciclovir-PBPK-Modells: Probanden mit normaler NierenfunktionArzneimittelspezifische Modellparameter wurden zuvor für Ganciclovir unter Verwendung einer früheren Version (v15r1) der Software berichtet [23]. Die entsprechende zusammengesetzte Simcyp-Datei wurde aus dem Online-Repository von Simcyp (https://members.simcyp.com/account/repository/) bezogen. Das Ganciclovir-Modell verwendete das Absorptionsmodell erster Ordnung (orale Verabreichung) oder Injektion/Infusion nullter Ordnung (intravenöse Verabreichung), Ganzkörper-Verteilungsmodell mit allen Geweben, die als perfusionsratenbegrenzt beschrieben wurden, mit Ausnahme vonNiere[41, 42]. Die Elimination von Ganciclovir erfolgte überwiegend durchNieren-Ausscheidung, mit einem geringen Beitrag des Stoffwechsels, der willkürlich der Leber zugeordnet wurde. Die Durchlässigkeit begrenztNieredas hier verwendete Modell wurde zuvor berichtet [43, 44]; Das Modellschema ist in der ergänzenden Abbildung S1 dargestellt.

Die Überprüfung der medikamentenspezifischen Parameter wurde durchgeführt, um die Modellleistung in der aktuellen Softwareversion sicherzustellen. Aufgrund von Unstimmigkeiten zwischen simulierten und beobachteten PK-Daten nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir bei Probanden mit normalemNierenfunktionwurde das Ganciclovir-PBPK-Modell durch Rückübersetzung aus den IV-Klinikdaten verfeinert (z. B. unter Verwendung von Parameterschätzung/Modellanpassung oder Sensitivitätsanalyse) [9, 45] (Tabelle S11). Insbesondere der angenommene Anteil von Ganciclovir, der in den Urin (fe) und CLR ausgeschieden wird, wurde verfeinert, indem die hepatische metabolische intrinsische Clearance (CLint,met; keinem spezifischen Enzym zugeordnet) und die intrinsische Clearance des organischen Anionentransporters (OAT)1 identifiziert wurden ( CLint,OAT1) Parameter. Obwohl In-vitro-Beweise darauf hindeuten, dass Ganciclovir auch ein Substrat für OAT2 und OAT3 sein könnte [37], lag die Beschreibung der Beiträge einzelner OAT-Transporter zur Ganciclovir-Aufnahme in proximale Tubuluszellen außerhalb des Rahmens der aktuellen Studie. Daher wurde die Transporter-vermittelte Aufnahme in proximale Tubuluszellen als ein einziger „zusammengefasster“ Aufnahme-Transporter-Parameter in dem Modell betrachtet, der hier als „OAT1“ bezeichnet wird, in Übereinstimmung mit der vorherigen Veröffentlichung [23]. Die orale Absorption und die hydrolytische Umwandlung des Prodrugs Valganciclovir in Ganciclovir wurden durch eine Absorptionsgeschwindigkeitskonstante erster Ordnung (ka) beschrieben, wie zuvor berichtet [23]. Die pharmakokinetischen Daten nach oraler Verabreichung von Valganciclovir wurden zur Validierung des Ganciclovir-PBPK-Modells verwendet. Sensitivität und Unsicherheit von arzneimittelspezifischen Parametern wurden bewertet, um die Modellzuverlässigkeit zu bewerten (Einzelheiten in Zusatzmaterial, Abschnitt 6).

Simulationen der Pharmakokinetik von Ganciclovir in Populationen mit eingeschränkter NierenfunktionDie Pharmakokinetik von Ganciclovir bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktionwurde mit einer Reihe virtueller Bevölkerungsmodelle von simuliertNieren-Beeinträchtigung (Tabelle I), adaptiert von früheren Berichten [14, 19, 23, 46, 47]. Anfängliche Simulationen verwendeten vorhandene virtuelle „Sim-RenalGFR_30-60“- und „Sim-RenalGFR_less_30“-Populationen im Simcyp-Simulator (v19r1) (Tabelle S13 und Kasten S1). Diese virtuellen Patientenpopulationen berücksichtigen krankheitsbedingte Unterschiede in demografischen (z. B. Alter) und systemischen Parametern (z. B. GFR,NiereGröße, Plasmaproteinkonzentrationen) [48], wobei der Urinfluss zunächst als unbeeinflusst angenommen wurdeNieren-Beeinträchtigung. Anschließend wurden zusätzliche, biologisch plausible, virtuelle CNE-Populationsmodelle untersucht (Tabelle I). Drei Modelle, die auf der Nachahmung des INH [21, 22] basieren, nahmen eine Abnahme von entweder (i) proximaler Tubuluszellularität, (ii) OAT1-Häufigkeit in proximalen Tubuluszellen oder (iii) OAT1- und Multidrug-and-Toxin-Extrusion (MATE)-Häufigkeit im proximalen an Tubuluszellen, proportional zur krankheitsbedingten Abnahme der GFR. Eine weitere untersuchte Annahme war, dass die Zellularität des proximalen Tubulus proportional zur GFR abnimmt, während Änderungen in der OAT1-Aktivität unverhältnismäßig zu diesen Änderungen waren, was die Wirkung von urämischen gelösten Stoffen auf OAT1 erklären würde (Tabelle I). Aufgrund des Mangels an Daten waren die Abweichungen in der Zellularität der proximalen Tubuli und der Transporterhäufigkeit in virtuellen CKD-Populationsmodellen die gleichen wie bei gesunden Patienten.

CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENSCHMERZEN VERBESSERN

Die simulierten Verteilungen der wichtigsten demografischen Parameter für diese virtuellen CNE-Populationen wurden mit denen der virtuellen Population der „gesunden Freiwilligen“ („Sim-Healthy Volunteers“) verglichen, nachdem 1000 virtuelle Probanden für jede Population simuliert wurden. Die Übereinstimmung von simulierten Plasmakonzentrations-Zeit-Daten oder PK-Parametern mit klinischen Beobachtungen wurde für jedes virtuelle CKD-Populationsmodell bewertet. DassNieren-Populationsmodelle mit Beeinträchtigung, die nicht mit den beobachteten systemischen pharmakokinetischen Daten übereinstimmten, wurden von der nachfolgenden Analyse ausgeschlossen. Die Leistung des Ganciclovir-PBPK-Modells wurde bewertet, indem simulierte und beobachtete Ganciclovir-PK-Daten mit den berichteten verglichen wurdenNierenfunktionEndpunkte auf kontinuierlichen Skalen und visuelle Vorhersageprüfungen.

Einfluss von Alter, chronischer Nierenerkrankung und Urinflussrate auf die simulierte Ganciclovir-Konzentration im NephrontubulusGanciclovir-Lumenkonzentrationen in jeder Region desNieren-Nephron (proximaler Tubulus, Henle-Schleife, distaler Tubulus und Sammelrohr) wurden für verschiedene Altersgruppen (18–65, 18–95 und 65–95 Jahre) und unter verschiedenen Störungsbedingungen simuliertNieren-Physiologie, nämlich CNE, und reduzierte Urinflussrate. Die virtuelle Population „Geriatrie“ (65–95 Jahre) war für altersbedingte Veränderungen in der Physiologie verantwortlich, wie zNierenfunktion, wobei keine altersabhängige Veränderung der proximalen Tubuluszellularität oder der relativen Transporterhäufigkeit angenommen wird und anfänglich keine Veränderung der Urinflussrate (1 ml/min) im Vergleich zu gesunden Freiwilligen angenommen wird. Die Simulationen wurden mit 900 mg Valganciclovir durchgeführt, das entweder als Einzeldosis oder zweimal täglich für 21 Tage gemäß den Dosierungsrichtlinien für Probanden mit normalem Blutdruck verabreicht wurdeNierenfunktion[31]. Die Urinflusswerte wurden innerhalb eines physiologisch realistischen Bereichs (0,1–1 ml/min) variiert, wie zuvor für Medikamente mit unterschiedlichen Permeabilitätseigenschaften untersucht [28], und in Anbetracht dessen, dass die Urinproduktionskapazität auf fast normalem Niveau gehalten wird bei CKD-Patienten bisNierenversagenerreicht ist [49]. Filtratflussraten für verschiedene Szenarien sind in Tabelle S14 aufgeführt; Ein Vergleich mit den kürzlich für ein kundenspezifisches CKD-Modell berichteten [49] ist in Abbildung S5 dargestellt. Gegebenenfalls wurden Konzentrationen in verschiedenen Regionen des Nephrons simuliert

verglichen mit Wasserlöslichkeitswerten für Ganciclovir (2600–6000 mg/L; [50]), um die Möglichkeit einer Ausfällung und des Risikos einer Kristallurie abzuschätzen. Eine wichtige technische Überlegung beim Ändern der Urinflussrate in Simcyp v19.1 von den Standardwerten ist, dass die gleichen Filtratflussraten, einschließlich der glomerulären Filtrationsrate, auf alle virtuellen Subjekte angewendet werden mussten, die aus dieser Populationsdatei simuliert wurden. Als solches hätte auf diese Weise keine interindividuelle Variabilität der glomerulären Filtrationsrate oder irgendeiner anderen tubulären Flussrate simuliert werden können. Außerdem kann die GFR nicht unter 50 ml/min/1,73 m2 (ca. 40 Prozent des Gesunden) gesenkt werden, wenn auch die Urinflussrate verändert wird. Verteilungen simulierter virtueller Subjekte Die uni- und bivariaten Verteilungen von demografischen und Systemdaten (z. B. Alter, Körpergewicht,NiereGewicht, GFR) wurden für 1000 virtuelle Probanden bewertet, die von jedem der Populationsmodelle „Healthy Volunteer“, „Sim-RenalGFR_30-60“ und „Sim-RenalGFR_ less_30“ simuliert wurden mit dem Simcyp-Simulator bereitgestellt. Die Altersbereiche und der Anteil von Männern/Frauen stimmten mit den definierten Populationen überein. Weitere Informationen finden Sie im Zusatzmaterial, Abschn. 8.

Bewertung der Modellleistung Die Vorhersage-/Beschreibungsleistung spezifischer PBPK-Modellsimulationen wurde bewertet, indem die beobachteten Daten mit dem Median, dem 5. und 95. Perzentil simulierter Versuche verglichen wurden. Die Gesamtleistung wurde anhand von drei häufig verwendeten Metriken bewertet, nämlich dem durchschnittlichen Faltungsfehler (AFE; Gleichung 1), dem geometrischen mittleren Faltungsfehler (GMFE; auch als absoluter durchschnittlicher Faltungsfehler bezeichnet; Gleichung 2) und dem mittleren quadratischen Fehler (RMSE). , Gleichung 3). Akzeptanzkriterien für die Modellvalidierung waren (i) einzelne Studien innerhalb eines Konfidenzintervalls von 99 Prozent um das geometrische Mittel für beobachtete Daten [51] und (ii) GMFE und AFE innerhalb des 1,25--fachen (Bioäquivalenzgrenzen) und des zweifachen ( häufig verwendete Kriterien für pharmakokinetische Vorhersagen [52]).

ERGEBNISSE

Verfeinerung und Validierung des Ganciclovir-PBPK-Modells bei normaler NierenfunktionAnfängliche PBPK-Simulationen wurden für Probanden mit normalen durchgeführtNierenfunktionunter Verwendung eines zuvor berichteten Modells für Ganciclovir [23]. Obwohl die simulierten Plasmakonzentrations-Zeit-Profile nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir die beobachteten Daten ziemlich gut erfassten (Abbildung S8 und S9), wurde die CLR von Ganciclovir systematisch überschätzt (AFE=1.31) (Abbildung S1{{11 }}, Tabelle S15). Daher wurde die im Urin ausgeschiedene Fraktion von Ganciclovir von 1 [23] auf 0,88 [53, 54] verfeinert. Der Prozess der Parametrisierung des Ganciclovir-PBPK-Modells wird im Supplementary Material, Sect. 10. Nach der Verfeinerung des Ganciclovir-Modells stimmten die simulierten pharmakokinetischen Profile nach IV-Verabreichung gut mit den beobachteten Daten bei Probanden mit Normalzustand übereinNierenfunktion, mit GMFE und AFE<1.25 fold-error="" for="" all="" pharmacokinetic="" parameters="" (figure="" s11-s13,="" table="" s17).="" validation="" of="" this="" ganciclovir="" pbpk="" model="" was="" performed="" using="" pharmacokinetic="" data="" following="" oral="" (valganciclovir)="" administration="" (fig.="" 3,=""  figure="" s14).="" predicted="" maximum="" plasma="" concentration="" (cmax),=""  auc0-inf,="" auc0-t,="" cl/f,="" vd/f,="" and="" clr="" were="" within="" 99%="" confidence="" interval="" and="" around="" the="" geometric="" mean="" for="" observed="" data="" for="" all="" studies="" (table="" s18);="" afe="" and="" gmfe="" were="" within="" two-fold="" error="" for="" these="" parameters,="" as="" well="" as="" t1/2="" (table="" s18).="" tmax="" data="" were="" typically="" under-predicted="" (afe="0.47)," while="" ka="" was=""  identified="" as="" a="" parameter="" with="" moderate="" uncertainty="" and="" high=""  sensitivity="" toward="" cmax="" in="" the="" medullary="" collecting="" duct="" (figure="">

Vorhersagen der Ganciclovir-Pharmakokinetik bei chronischer NierenerkrankungNach erfolgreicher Optimierung des Ganciclovir-Modells bei gesunden Patienten wurden mehrere virtuelle CKD-Populationsszenarien untersucht, wie im PBPK-Arbeitsablauf (Abb. 2 und Tabelle I) beschrieben. Die exakte Darstellung des Designs der klinischen Studien in den virtuellen CNI-Populationen war nicht möglich, da die GFR für die schwersten CNI-Patienten in den klinischen Studien in Simcyp Version 19.1 über der zulässigen Obergrenze (15 ml/min/1,73 m2) lag. Daher war ein direkter Vergleich von vorhergesagten und beobachteten PK-Endpunkten (z. B. AUC, CLR) und Profilen für spezifische klinische Studien bei Patienten nicht möglich (wie es für gesunde, siehe oben, und frühere Simulationen bei CKD durchgeführt wurde [23]). Daher wurde die Vorhersageleistung anhand visueller Vorhersageprüfungen mit simulierten Daten von 1000 virtuellen Probanden für jede diskrete virtuelle Population bewertet (Abb. 4).

CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENINFEKTIONEN VERBESSERN

Die simulierte Ganciclovir-Clearance (CLIV, CLR und CLPO) unter Verwendung der standardmäßigen virtuellen Simcyp-CKD-Populationen unterschätzte die AUC, insbesondere bei Patienten mit schwererNieren-Beeinträchtigung (GFR< 30="" ml/min)="" (fig.="" 4).="" modification="" of="" these="" default="" ckd="" virtual="" population="" models="" and="" inclusion="" of="" corresponding="">NiereSystemparameter im Einklang mit der Hypothese des intakten Nephrons verringerten das Ausmaß der Clearance-Übervorhersagen. Es bestand jedoch immer noch eine gewisse Diskrepanz zwischen den vorhergesagten und den beobachteten CLPO-Daten, insbesondere für die schweren FälleNieren-Beeinträchtigungs-Untergruppe (Abbildung S15). Zwischen den drei Sätzen von INH-basierten Modellen (proportionale GFR-Abnahme in entweder PTCPGK, OAT1 oder kombiniertem OAT1 und MATE) gab es minimale Unterschiede in der simulierten CLR; Alle Szenarien prognostizierten eine Abnahme der medianen CLR um 86 Prozent bei schwerer CKD im Vergleich zu Gesunden (Abb. 5). Die Berücksichtigung unterschiedlicher Veränderungen der OAT1-Aktivität (die die Wirkung von urämischen gelösten Stoffen nachahmt) zusammen mit einer Abnahme der PTCPGK proportional zur GFR führte zu einer um 8 Prozent und 16 Prozent niedrigeren medianen simulierten CLR bei mittelschwerer und schwerer CLRNieren-Beeinträchtigungspopulationen verglichen mit einem Szenario, in dem nur die INH-basierte Abnahme der PTCPGK berücksichtigt wurde (Abb. 5). Trotz dieser weiteren Abnahme der simulierten CLR führte die Berücksichtigung sowohl der INH-basierten Abnahme der PTCPGK als auch der urämischen gelösten Wirkung auf die OAT1-Aktivität nicht zu einer wesentlichen Verbesserung bei der Vorhersage der Gesamttrends in den beobachteten Plasmakonzentrations-Zeit-Daten im Vergleich zu den INH-Modellen (Abb. 4). Daher wurden alle virtuellen CKD-Populationsmodelle als plausibel und mit den beobachteten systemischen PK-Daten von Ganciclovir als konsistent erachtet, mit Ausnahme des Simcyp-DefaultsNieren-Beeinträchtigung virtueller Populationen.

Simulationen von Ganciclovir-Konzentrationen im Nephronlumen und Kristallurie-Risiko  The median simulated ganciclovir concentrations in the lumen of each sub-region of the nephron (proximal tubule, a loop of Henle, distal tubule and collecting duct) were compared following a simulation of a single dose of 900 mg valganciclovir in 100 virtual subjects from the "Healthy  Volunteers" population. Simulated ganciclovir tubular concentrations were the highest in the medullary collecting duct  (Figure S16), with Cmax>130-mal höher als im proximalen Tubulus. Daher konzentrierten sich nachfolgende Simulationen, die durchgeführt wurden, um das potenzielle Risiko einer Kristallurie zu bewerten, die entweder mit dem Alter, CKD oder variabler Flüssigkeitsaufnahme verbunden ist, ausschließlich auf die medulläre Sammelrohrregion des Nephrons.

Einfluss des AltersDie Auswertung der Verteilungen von physiologischen PBPK-/Systemdaten für simulierte virtuelle Probanden aus virtuellen Populationen junger Erwachsener (18–65 Jahre) und geriatrischer (65–95 Jahre) ergab eine um 19 Prozent und 45 Prozent niedrigere mittlere Herzleistung und GFR bei geriatrischen PatientenNiereGewicht und Urinflussrate waren vergleichbar (Abbildung S17). Ein Vergleich der simulierten Ganciclovir-Konzentrationen im medullären Sammelrohr in den virtuellen Populationen junger Erwachsener und geriatrischer Patienten ist in Abb. 6 dargestellt. Da die virtuelle Population „Geriatric NEC“ (65–95 Jahre) auf der nordeuropäischen ; 18–95 Jahre) virtuelle Bevölkerung wurde auch ein Vergleich mit letzterer durchgeführt. Insgesamt gab es einen minimalen Unterschied in den medianen Konzentrationen der simulierten Ganciclovir-Medullary-Sammelrohrröhren zwischen den gesunden Freiwilligen, „NEurCaucasian“ und geriatrischen virtuellen Populationen, wenn auch mit etwas geringerer Konzentration für die geriatrische virtuelle Population. Die maximalen simulierten intratubulären Konzentrationen lagen typischerweise unter der für Ganciclovir angegebenen Wasserlöslichkeitsgrenze (2600–6000 mg/l; [50]).

Auswirkungen einer NierenfunktionsstörungEin ähnlicher Vergleich wurde zwischen simulierten Ganciclovir-Konzentrationen im medullären Sammelrohr in den „gesunden Freiwilligen“ und verschiedenen virtuellen Populationen mit „schwerer CKD“ durchgeführt; nur diese CKD.Abb. 4 Simulierte und beobachtete pharmakokinetische Parameter und glomeruläre Filtrationsrate (GFR) oder Serumkreatininkonzentration (SCR) bei Personen mit normalem und beeinträchtigtem ZustandNierenfunktion.Vergleiche wurden auf der Grundlage der berichteten klinischen Endpunkte in den jeweiligen Studien durchgeführt. Die "Simcyp Virtual Pops"Nieren-Populationsmodelle mit Beeinträchtigung berücksichtigten keine krankheitsbedingten Veränderungen der proximalen Tubuluszellen pro GrammNiere(PTCPGK) oder Aktivität des organischen Anionentransporters (OAT)1; die „INH (Reduced PTCPGK)“-Populationsmodelle berücksichtigten die krankheitsbedingte Veränderung der PTCPGK gemäß der Intakt-Nephron-Hypothese (INH); die Populationsmodelle „INH und urämische gelöste Stoffe“ berücksichtigten sowohl die INH-basierte Verringerung der PTCPGK als auch die verringerte OAT1-Aktivität in Übereinstimmung mit den berichteten hemmenden Wirkungen urämischer gelöster Stoffe auf OAT1 inNieren-impairment (Table I). Simulations  (grey open circles) were performed with 1000 virtual subjects from population models that were consistent with the observed PK  endpoint data were selected for these simulations. Overall,  the median simulated tubular Cmax in the medullary collecting duct was up to 60% lower in the 'Severe CKD' populations than in the 'Healthy Volunteers' population when only disease-related changes in GFR were assumed. Consideration of decreased tubular secretion resulted in even lower simulated ganciclovir tubular Cmax (81–85% lower than healthy),  with no distinct differences between different mechanisms explored in the model (Fig. 7). Overall, median simulated tubular concentrations in medullary collecting duct in virtual  CKD patients were>zweifach unter dem für Ganciclovir angegebenen Bereich der Wasserlöslichkeitsgrenze (2600–6000 mg/l; [50]).

jeweils das NormaleNierenfunktion (GFR>90 ml/min), moderatNieren-Beeinträchtigung (30 ml/min<><60 ml/min)="" and="" severe="">Nieren-Beeinträchtigung (GFR<30 ml/min)="" populations,="" following="" the="" overall="" design="" of="" specific="" clinical="" studies="" (table="" s7).="" observed="" clinical="" data="" presented="" are="" for="" individuals="" (bright="" red="" filled="" circles)="" or="" mean±standard="" deviation="" of="" multiple="" individuals="" (dark="" red="" filled="" squares="" and="" error="" bars).="" auc0-inf="" area="" under="" the="" ganciclovir="" plasma="" concentration-time="" curve="" extrapolated="" to="" infinity;="" cl/f="" oral="" plasma="" clearance;="" cl="" iv="" clearance="" after="" intravenous="" administration;="" cl="" r="">Nieren-Ausscheidungsclearance; GFR glomeruläre Filtrationsrate; INH Intakte Nephron-Hypothese; IV intravenöse Verabreichung; MATE Multidrug- und Toxin-Extrusion; OAT1 Organischer Anionentransporter 1; PO orale Verabreichung; PTCPGK Proximale Tubuluszellularität pro GrammNiere; VGCV Valganciclovir Zwischen der hohen simulierten Cmax von Ganciclovir im medullären Sammelrohr und ausgewählten Systemparametern (z. B. GFR, Hämatokrit, PTCPGK) konnten keine eindeutigen Beziehungen innerhalb der Population festgestellt werden (Abbildung S18). Bemerkenswerterweise war die Filtratflussrate im medullären Sammelrohr nicht mit einer Änderung der maximalen simulierten tubulären Konzentrationen in dieser Region unter normalen Bedingungen der Urinflussrate verbunden, außer wenn die Änderungen zwischen den Populationen betrachtet wurden; Diese zwischen den Populationen auftretenden Änderungen der maximal simulierten tubulären Konzentrationen wurden wahrscheinlich durch Änderungen anderer Systemparameter wie der GFR verursacht.

Einfluss der DosisDie empfohlene Dosis für Valganciclovir zur Behandlung von Cytomegalovirus (CMV)-Retinitis weist auf eine minimale Akkumulation von Ganciclovir während des Behandlungszeitraums bei Patienten mit normalem Verlauf hinNierenfunktion, da die mediane simulierte Cmax von Ganciclovir im medullären Sammelrohr an Tag 21 im Vergleich zur ersten Dosis um weniger als 6 Prozent gestiegen war (Abbildung S19). Während die entsprechenden Veränderungen der mittleren Cmax von Ganciclovir im medullären Sammelrohr zwischen der ersten und der letzten Dosis 37 Prozent und 86 Prozent für die mittelschwere und schwere Dosis betrugenNieren-Beeinträchtigung bzw. die 95. Perzentile für diese blieben unter den angegebenen Werten für die Wasserlöslichkeit (Abbildung S19).

Einfluss des UrinflussesDie virtuellen Populationen (sowohl mit normalen als auch mit beeinträchtigtenNierenfunktion) haben bisher eine normale Urinausscheidung (1 ml/min) angenommen. Bei älteren Personen (unter denen CKD häufiger vorkommt) sind jedoch eine verringerte Harnausscheidung und eine erhöhte Anfälligkeit für Dehydratation üblich [55]. Simulationen einer Valganciclovir-Mehrfachgabe (9{5}}0 mg zweimal täglich) wurden an virtuellen Probanden mit normaler (1 ml/min), mäßiger (0,5 ml/min) , und geringer (0,1 ml/min) Urinfluss; ausgewählte Urinflussraten lagen im physiologisch realistischen Bereich [28]. Die Ganciclovir-Konzentrationen im medullären Sammelrohr stiegen proportional mit abnehmender Urinflussrate (Abb. 8), wobei die mediane Cmax bei Urinflussraten von 0,5 ml/min und 0,1 ml/min im Vergleich zur Standard-Urinflussrate zwei- und zehnmal höher war von 1 ml/min, von jeder Population; Der grau schattierte Bereich stellt einen Bereich der berichteten Wasserlöslichkeit für Wasser und physiologische Bedingungen dar [50]. INH Intakte Nephron-Hypothese; MATE Multidrug- und Toxin-Extrusion; OAT1 Transporter für organische Anionen 1; PTCPGK Proximale Tubuluszellen pro GrammNierebeziehungsweise. Die medianen simulierten maximalen intratubulären Konzentrationen (7338 mg/l) in einer virtuellen CKD-Population mit um 60 Prozent reduzierter GFR und tubulärer Sekretion im Vergleich zu gesunden und niedrigen Urinflussraten überstiegen die Wasserlöslichkeitsschwelle von Ganciclovir um > 20 Prozent (Abb. 8C ), wenn auch in geringerem Ausmaß als bei den gesunden (13.836 mg/l; Abb. 8A) und geriatrischen (11.995 mg/l; Abb. 8B) virtuellen Populationen. Die simulierten intratubulären Ganciclovir-Konzentrationen überschritten die Löslichkeitsgrenze bei den niedrigeren Urinflussraten nur in der medullären Sammelrohrregion; dieser Trend war in anderen Regionen des Nephrontubulus unabhängig von der für Simulationen verwendeten Urinflussrate nicht erkennbar (Simulationen anderer tubulärer Regionen sind in Abbildung S20 dargestellt).

Verbreitung von demografischen und Systemdaten von Patienten mit virtueller chronischer NierenerkrankungEine univariate Analyse zeigte, dass die Verteilung von Parametern, von denen bekannt ist, dass sie sich mit dem Variieren ändertNierenfunktionhatte sich beim Vergleich zwischen den Populationen verschoben (Abbildung S6). Zum Beispiel betrug die mediane [9{7}}-perzentile] GFR bei gesunder und schwerer chronischer Nierenerkrankung 114 [87,3–166] ml/min bzw. 21,0 [16,9–26,6] ml/min; die entsprechenden Werte für Humanserumalbumin waren 46,4 [38,9–54,6] µmol/l bzw. 36,7 [29,2–44,2] µmol/l. Der Vergleich aller verschiedenen virtuellen Populationen, die in der aktuellen Studie simuliert wurden, zeigte eine multimodale Verteilung von Parametern, insbesondere für die GFR, aber auch für den Hämatokrit. Die bivariate Analyse ergab, dass innerhalb jeder CKD-Population erwartungsgemäß mehrere Systemparameter (z. B. Alter, Blutfluss in den proximalen Tubuli) mit der GFR korrelierten (Abb. 9, Abbildung S7). Beim Vergleich zwischen den Populationen waren jedoch Lücken im Parameterraum offensichtlich, die nicht zu erwarten wären, wenn die virtuellen Populationen mit mittelschwerer bis schwerer CKD von einer glatten und kontinuierlichen zugrunde liegenden Verteilung der Parameter informiert würden.

DISKUSSION

Die zunehmende Verwendung der PBPK-Modellierung in Populationen mit Organbeeinträchtigungen [16, 56] wird in unserer umfassenden Analyse veröffentlichter Beispiele (Abb. 1) erfasst, wobei die wichtigsten Punkte einzelner Studien in der Ergänzungstabelle S2 zusammengefasst sind. Trotz dieser ermutigenden Forschungstrends war die Beeinträchtigung von Organen in den Jahren 2018–2019 bei PBPK-Einreichungen bei der US-amerikanischen FDA immer noch eine relativ geringe Anwendung [57]. Die neuesten FDA-Leitlinien zuNieren-Beeinträchtigung befürwortet die Verwendung der PBPK-Modellierung zur frühen Charakterisierung der Auswirkungen vonNieren-Beeinträchtigung der Arzneimittelpharmakokinetik, um den Einschluss von CKD-Patienten in zulassungsrelevante klinische Studien zu ermöglichen [5]. Mehrere Studien in der Literatur Trendanalyse (Abb. 1) verwendet mechanistischeNiereModelle zur Untersuchung der Auswirkungen von BeeinträchtigungenNierenfunktion, wobei der Schwerpunkt hauptsächlich auf Änderungen der systemischen Arzneimittel- oder Biomarkerkonzentrationen liegt [14, 23, 26, 58, 59]. Hinweise auf Simulationen intratubulärer Arzneimittelkonzentrationen und/oder deren Vergleich mit der Arzneimittellöslichkeit zur Bewertung des Kristallurie-Risikos waren spärlich [27–29]. Keine dieser Studien verwendete jedoch Modellierung und Simulationen, um die Relevanz von CKD (isoliert und in Kombination mit anderen Risikofaktoren) für die intratubulären Arzneimittelkonzentrationen zu untersuchen. Klinische Daten zur Arzneimittelkonzentration, die eine direkte Bewertung und Validierung dieser modellbasierten Simulationen der Gewebeexposition ermöglichen würden, sind nicht verfügbar, da eine Messung intratubulärer Konzentrationen beim Menschen nicht durchführbar ist. In solchen Fällen können indirekte Ansätze (z. B. Verfügbarkeit von PD-Daten oder Daten zur Inzidenz von Toxizität in Verbindung mit einem relevanten Gewebe) zur Validierung von PBPK-Simulationen der Gewebeexposition verwendet werden, wie dies zuvor für Simvastatin [60] und Simeprevir [16] getan wurde. .

Die aktuelle Studie zielte darauf ab, die Auswirkungen von Störungen in zu simulierenNieren-physiologische/systemische Parameter, die durch CKD verursacht werden, auf die systemische und intratubuläre Exposition von Ganciclovir, aufbauend auf früheren Forschungsergebnissen, die dies vorhersagtenNieren-Clearance für tubuläre reabsorbierte Medikamente [28, 61] und PBPKCKD-Modelle, die für Medikamente mit Transporter-vermittelter renaler Disposition entwickelt wurden [14, 23, 26]. Darüber hinaus wurden die Auswirkungen von Alter und geringer Flüssigkeitsaufnahme isoliert und in Kombination mit krankheitsbedingten Veränderungen, die im Ganciclovir-PBPK-Modell implementiert wurden, bewertet. Ganciclovir wurde aufgrund der klinischen Relevanz der in der PBPK-Modellierung untersuchten Szenarien, nämlich des berichteten Kristallurie-Risikos, ausgewählt. Darüber hinaus waren klinische Plasma-PK-Daten für Ganciclovir sowohl bei Patienten mit normaler als auch mit eingeschränkter Wirkung verfügbarNierenfunktionnach intravenöser und oraler Arzneimittelgabe.Im Fall von Arzneimitteln, die weitgehend unverändert im Urin ausgeschieden oder aktiv sezerniert werden (wie Ganciclovir), Modifikation von PBPK-Modellen, um krankheitsbedingte Veränderungen in der Expression/funktionellen Aktivität von zu erfassenrenale Transporterin proximalen Tubuluszellen ist aufgrund bestehender Lücken im quantitativen Verständnis solcher physiologischen eine Herausforderung

Veränderungen bei Patienten mit BeeinträchtigungNierenfunktion[18, 48]. Dennoch haben frühere Studien mechanistische PBPK verwendetNiereModelle zur Erforschung CKD-bedingter Veränderungen bei wirklich eliminierten Medikamenten. Die Mehrheit dieser CKD-PBPK-Modelle konzentrierte sich auf OAT1/3-Substrate (z. B. Adefovir, Oseltamivir-Carboxylat [23, 62]), wobei auch einige Berichte über Substrate für OCT2/MATEs (z. B. Metformin, Atenolol, Kreatinin [26, 46, 63] berichtet wurden ]) und OATP4C1/P-gp (z. B. Digoxin [14]). Einige dieser Bemühungen nutzten verfügbare klinische Plasma- und/oder Urin-Medikamentenkonzentrationsdaten, um krankheitsbedingte Veränderungen in physiologischen/systemischen Parametern abzuleiten (z. B. Veränderungen in der Häufigkeit von Transporterproteinen) [25, 46, 62].

Ähnliche reverse translationale Ansätze wurden in der aktuellen Studie mit einem operativen Sekretionsmodell angewendet, das die Rolle einzelner OAT-Transporter aufgrund fehlender aussagekräftiger Daten nicht unterschied. Die hier angewandte schrittweise PBPK-Modellentwicklung und -validierung ermöglichte die Ausweitung des Ganciclovir-Modells von der gesunden auf die CNE-Population unter Berücksichtigung zusätzlicher Kovariaten wie Alter und Urinfluss. Mehrere mögliche CKD-Mechanismen einer veränderten tubulären Ganciclovir-Sekretion, die im Modell implementiert wurden (Abnahme der proximalen Tubuluszellularität, OAT1-Häufigkeit oder OAT1/MATEs im Verhältnis zur krankheitsbedingten Abnahme der GFR oder mit der zusätzlichen Wirkung von urämischen gelösten Stoffen auf die OAT1-Aktivität) resultierten in unvergleichlicher Leistung und Übereinstimmung mit den beobachteten systemischen PK-Daten von Ganciclovir. Diese Ergebnisse stimmen mit den empirischen Analysen überein, über die im Valcyte FDA Clinical Pharmacology Review [53] berichtet wurde, wo ein Power-Modell (d. h. Abweichung von der Proportionalität) bei der Beschreibung der Beziehung zwischen oralem Ganciclovir nur geringfügig besser war als ein lineares Modell (in Übereinstimmung mit INH). Clearance und Kreatinin-Clearance. Jüngste umfassendere Analysen deuten darauf hin, dass der INH-basierte Ansatz möglicherweise nicht geeignet ist, um eine Dosisanpassung zu ermöglichenNierenfunktionsstörungPatienten [17, 22]. Bei Arzneimitteln mit einem größeren Beitrag der Sekretion zur Gesamtclearance als bei Ganciclovir ist die Unterscheidung zwischen INH- und Nicht-INH-Annahmen bei CKDPBPK-Vorhersagen wahrscheinlich deutlicher. Da aufgrund variabler klinischer Daten [19] und Lücken in Systemdaten [18, 64] immer noch Unsicherheit besteht, bestand der hier verfolgte pragmatische Ansatz darin, eine Vielzahl von CKD-Modellannahmen in Kombination mit Parametersensitivitätsanalysen zu testen [65].

Die vorhergesagten intratubulären Ganciclovir-Konzentrationen zeigten eine ähnliche Empfindlichkeit gegenüber Annahmen einer reduzierten proximalen Tubuluszellularität oder einer reduzierten OAT1-Häufigkeit als Mechanismen, die eine beeinträchtigte aktive Sekretion bei chronischen Patienten verursachenNierenerkrankung. Im Gegensatz dazu zeigte die Digoxin-PBPK-Modellierung bei CNI, dass eine krankheitsbedingte Veränderung der Häufigkeit/Aktivität des OATP4C1-Transporters und der proximalen Tubuluszellularität zu signifikant unterschiedlichen Vorhersagen der Digoxinkonzentrationen in proximalen Tubuluszellen führte [14], obwohl diese krankheitsbedingten Veränderungen nicht sein konnten bei der Vorhersage einer systemischen Digoxin-Exposition differenziert werden. Die Berücksichtigung einer krankheitsbedingten Abnahme der MATE-Häufigkeit hatte minimale Auswirkungen auf die vorhergesagte systemische Pharmakokinetik von Ganciclovir bei CKD, was mit der fehlenden Empfindlichkeit von MATE CLint,u gegenüber Cmax im medullären Sammelrohr übereinstimmt (Ergänzungsmaterial, Abschnitt 6). Diese Ergebnisse zeigen, dass die Aufnahme in den proximalen Tubulus der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Ganciclovir-Sekretion ist. Dies steht im Gegensatz zu früheren PBPK-Modellierungen von MATE- und OCT2-Substraten (z. B. Metformin, Kreatinin), bei denen der bidirektionale, elektrochemische Gradienten-gesteuerte OCT2-Transport zu einer Empfindlichkeit der systemischen Arzneimittelkonzentrationen gegenüber MATE-Transportraten führte [26, 43, 66].

Simulated ganciclovir exposure in the medullary collecting duct in CKD was>zweifach niedriger als bei gesunden Probanden, unter der Bedingung eines normalen Urinflusses. Das geriatrische Modell berücksichtigte altersbedingte Veränderungen der GFR, aber im Gegensatz zu CKD gab es keine altersbedingten Veränderungen der tubulären Sekretion. Dies führte zu einer geringfügigen altersbedingten Verringerung der Ganciclovir-CLR (~33 Prozent niedriger) bei geriatrischen im Vergleich zu gesunden Probanden und zu einer geringfügigen Veränderung der simulierten medullären Sammelrohrkonzentration. Daher erhöht sich das erwartete Risiko einer Ganciclovir-Kristallurie für die geriatrische und CNE-Population im Vergleich zu jungen Erwachsenen mit normaler Erkrankung nichtNierenfunktion(unter der Annahme einer normalen Urinflussrate). Die PBPK-Simulationen ergaben jedoch, dass eine geringe Flüssigkeitsaufnahme sowohl bei älteren als auch bei CNE-Patienten das Risiko einer Ganciclovir-induzierten Kristallurie erhöht. Ein hohes prognostiziertes Kristallurie-Risiko unter der Bedingung einer verminderten Flüssigkeitsaufnahme/eines verminderten Urinflusses war auch in Simulationen für gesunde virtuelle Probanden (normalNierenfunktion), im Einklang mit klinischen Daten [27, 28, 31, 32]. Weitere Arbeiten sind erforderlich, um zu bestätigen, ob sich solche Ergebnisse auf Arzneimittel mit größerer Membrandurchlässigkeit als Ganciclovir erstrecken. In der aktuellen Studie lagen für Ganciclovir keine in menschlichem Urin gemessenen Löslichkeitsdaten vor, im Gegensatz zu früheren Simulationsstudien, die die arzneimittelinduzierte Kristallurie untersuchten [29]. Es wird erwartet, dass die Wasserlöslichkeit von Ganciclovir (pKa 2,2 und 9,4 [50]) über den physiologischen Urin-pH-Bereich, der für Gesundheits- und Krankheitszustände (pH 4,5–8,0) berichtet wird, ähnlich ist [67], obwohl das Potenzial für Salze im Urin zur Modulation der Löslichkeit von Ganciclovir im Urin im Vergleich zu Wasser können nicht ausgeschlossen werden. Eine mechanistische Modellierung der Präzipitationsprozesse könnte in Betracht gezogen werden, um diese Forschung in Richtung einer quantitativen Bewertung der arzneimittelinduzierten Nephrolithiasis zu erweitern.

CISTANCHE WIRD DIE NIEREN-/RENALE DIALYSE VERBESSERN

Die zunehmende Verwendung von PBPK-Modellen unterstreicht die Notwendigkeit einer robusten MechanikNiereModelle und virtuelle Krankheitspopulationen zur Unterstützung der Bewertung der Pharmakokinetik in ungetesteten Szenarien (z. B. Wechselwirkungen zwischen Krankheiten und Arzneimitteln). Die Bewertung der Verteilungen von demografischen und systemischen Daten virtueller CKD-Patienten deutete auf eine mögliche Fehlspezifikation dieser virtuellen Patientenpopulationen hin. Zum Beispiel hatten einige virtuelle Probanden im Alter von 30–40 Jahren simulierte GFR in Bereichen von 25–30 und 40–60 ml/min/1,73 m2, jedoch zwischen diesen Gruppen (d. h. GFR 30–40 ml/min/1,73 m2), Es gab fast keine Probanden in dieser Altersgruppe (Abbildung S7). Eine solche diskontinuierliche multimodale Verteilung ist in der Realität unwahrscheinlich. Als solche weitere Verfeinerung von chronischNierenerkrankungEine virtuelle Population ist erforderlich, um krankheitsbedingte Änderungen physiologischer/systemischer Parameter als kontinuierliche Funktionen zu beschreiben. In der aktuellen Studie verhinderte die falsche Spezifikation der virtuellen Population die Simulation des gemeldeten Studiendesigns und den direkten Vergleich simulierter und beobachteter Daten für einige der CKD-Patienten. Trotz dieser Einschränkungen wurden Simulationen unter Verwendung virtueller CKD-Populationen als nützlich für die Erforschung potenzieller Risikofaktoren für Änderungen der systemischen und tubulären Exposition, entweder isoliert oder in Kombination, erachtet.

FAZIT

Die aktuelle Studie hat die Verwendung von Mechanistik veranschaulichtNiereModelle zur Bewertung mehrerer klinisch relevanter Szenarien, einzeln oder in Kombination. Die Interpretation simulierter tubulärer Konzentrationen und Löslichkeit ermöglicht die Bewertung des Kristallurie-Risikos in diesen klinischen Szenarien und ermöglicht anschließend die indirekte Verifizierung von PBPK-Simulationen anhand klinischer Berichte. Es wurden Wissenslücken in virtuellen CKD-Populationen identifiziert, die hervorheben, dass weitere Arbeiten zur Verfeinerung virtueller Krankheitspopulationen erforderlich sind, um die Bewertung ungetesteter Szenarien zu unterstützen, einschließlich der Bewertung der Wirkung mehrerer Kovariaten (wie hier durchgeführt) oder der modellbasierten Bewertung des DDI-Risikos in solche Patienten.