Pin1 verschlimmert die durch Ischämie und Reperfusion verursachte Nierenschädigung bei Ratten über Nrf2/HO-1-vermittelten endoplasmatischen Retikulumstress

Abstrakt

1. Zweck

Es sollte die Rolle der Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerase 1 (Pin1) bei der Verletzung durch renale Ischämie-Reperfusion (I/R) und der zugrunde liegende Mechanismus untersucht werden.

2. Methoden

Durch die Etablierung der In-vitro- und In-vivo-Modelle der renalen I/R wurde die Rolle von Pin1 mithilfe molekularer Tests untersucht.

3. Ergebnisse:

Bei Nieren-I/R war der endogene Pin1-Spiegel in Nieren mit I/R-Beeinträchtigung hochreguliert. Die Unterdrückung von Pin1 mit Juglon bot Schutz vor I/R-vermittelter Nierenfunktionsstörung und reduzierte I/R-induzierten Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER) in vivo. In Übereinstimmung mit den In-vivo-Ergebnissen führte die Unterdrückung von Pin1 mit Juglon oder der Gen-Knockdown mit si-Pin1 zu Zytoprotektion und eingeschränktem, durch Hypoxie/Reoxygenierung (H/R) bedingtem ER-Stress in HK-2-Zellen. Gleichzeitig ergab eine weitere Studie, dass Nrf-2/HO-1-Signale mit Pin1- und ER-Stress als Reaktion auf renale I/R assoziiert waren. Darüber hinaus wurde der Nrf-2/HO-1-Signalweg inaktiviert, nachdem die Niere I/R ausgesetzt wurde, was durch die Herunterregulierung von Nrf-2/HO{{18 }} Ebenen. Darüber hinaus rettete die Hemmung von Pin1 die Inaktivierung von Nrf-2/HO-1 erheblich.

4. Fazit

Pin1 modulierte I/R-vermittelte Nierenschädigung in ER-Stress-Manier abhängig vom Nrf2-HO-1-Signalweg bei I/R-Schädigung.

Schlüsselwörter

NIMA-interagierende Peptidylprolylisomerase. Ischämie. Reperfusion. NF-E2-Verwandter Faktor 2. Hämoxygenase-1. Stress des endoplasmatischen Retikulums.

Klicken Sie hier, um die Auswirkungen von Cistanche auf die Nierenfunktion zu erfahren

Einführung

Eine renale Ischämie-Reperfusionsverletzung (I/R), die als einer der Hauptreize gilt, die die Niere für eine akute Nierenschädigung (AKI) prädisponieren, kann die Nierenfunktion nach einer Nierentransplantation und einer teilweisen Nephrektomie beeinträchtigen1. Insbesondere sind die Mechanismen, durch die I/R zu einer Nierenschädigung führt, kompliziert und vielfältig, wobei verschiedene verletzte Reize an der Pathogenese beteiligt sind, darunter Apoptose, ER-Stress, Autophagie und oxidativer Stress2,3. Frühere Studien befassten sich mit der Erforschung vielversprechender Therapeutika zum Schutz vor I/R-induziertem AKI, wie z. B. entfernter ischämischer Vorkonditionierung, Nachkonditionierung und neuen pharmakologischen Interventionen4,5. In der präklinischen Phase wurden jedoch nur wenige Arbeiten validiert. Daher ist es notwendig, die möglichen Mechanismen zu bestimmen und neue therapeutische Ziele bei der renalen I/R zu untersuchen.

Pin1 verleiht seine Funktion durch die effiziente Förderung der Konformationsänderungen der Substratproteine ​​durch die spezifische Identifizierung phosphorylierter Ser/Thr-Pro-Peptidbindungen6. Pin1 katalysiert die Isomerisierung der Substratproteine ​​und verändert die funktionellen Aktivitäten gezielter Phosphoproteine, um viele biologische Prozesse zu steuern, darunter Tumorentstehung und -entwicklung, Gentranskription und Redoxgleichgewicht7. Ein aktueller Bericht deutete darauf hin, dass Pin1 mit dem Fortschreiten eines ischämischen Schlaganfalls zusammenhängt, indem es auf die p53-Transaktivierung abzielt8. Eine andere Studie zeigte, dass die Unterdrückung von Pin1 die ischämische Schädigung des Darms einschränkte und diese Effekte durch die p66Shc-induzierte mitochondriale Homöostase vermittelt wurden6. Ob Pin1 jedoch eine Nierenfunktionsstörung im Zusammenhang mit einer I/R-Verletzung vermittelt, muss noch geklärt werden.

Der Kernfaktor-Erythroid-2-verwandte Faktor 2/Hämoxygenase-1 (Nrf2/HO-1)-Signalweg ist mit verschiedenen zellbiologischen Prozessen, einschließlich ER-Stress, verbunden. Es wurde berichtet, dass Nrf2/HO-1 während der AKI der vorgeschaltete Regulator des ER-Stresses ist9,10. Ob Pin1 jedoch mit der Nrf2/HO-1-Expression und ER-Stress korreliert, bleibt unbekannt. Hier haben wir gezeigt, dass die Unterdrückung von Pin1 den I/R-induzierten ER-Stress bei Ratten abschwächt, und die beteiligten Mechanismen untersucht.

Cistanche-Ergänzung

Methoden

1. Einrichtung eines I/R-Modells für Tiere

Männliche Sprague-Dawley (SD)-Ratten (180–200 g, 8 Wochen alt) wurden vom Shanghai Science Academy Animal Center (Shanghai, China) erhalten. Das Projekt wurde im Einklang mit den Grundsätzen der Labortierpflege (NIH-Veröffentlichungen Nr. 8023, überarbeitet 1978) durchgeführt. Alle Tierversuche wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der Anhui Medical University genehmigt (Zulassungsnummer: LLSC20210858). Die Tiere wurden in einer Umgebung mit frei verfügbarem Futter und Wasser und einem 12-stündigen Licht- und 12-stündigen Dunkelzyklus gehalten. Das I/R-Modell wurde nach der bewährten Methode11 durchgeführt. Kurz gesagt, es wurde ein Bauchschnitt in der Mittellinie vorgenommen und beide Nieren wurden freigelegt. Die wichtigsten Nierenarterien und -venen wurden mithilfe eines stereotaktischen Mikroskops identifiziert, gefolgt von einer rechten Nephrektomie. Anschließend wurden die linken Nierenarterien und -venen 45 Minuten lang mit nichttraumatischen Mikroaneurysma-Klammern verschlossen. Nach 45 Minuten Nierenischämie wurde der Bauch wieder geöffnet und die Klammern entfernt. Die Nieren wurden mindestens 1 Minute lang untersucht, um die Wiederherstellung des Blutes sicherzustellen. Der Bauch wurde mit durchgehenden 4-0-Polypropylennähten verschlossen. Nierengewebe und Blut wurden zu verschiedenen Reperfusionszeitpunkten (6, 12, 24 Stunden) entnommen. Die Scheinoperation bestand aus einem identischen Eingriff ohne die Anwendung der Mikroaneurysma-Klemmen an den linken Nierenarterien und -venen.

2. Tiergruppen

Zweiundsiebzig Ratten wurden zufällig in die folgenden Gruppen eingeteilt (n=8): Scheingruppe (n=8) – Ratten wurden nur einer Scheinoperation ausgesetzt; I/R 6-Stunden-Gruppe (n=8), I/R 12-Stunden-Gruppe (n=8) und I/R 24-Stunden-Gruppe (n=8) ​​– Ratten litten an Ischämie für 45 Minuten und verschiedene Reperfusionsperioden; I/R-Gruppe (n=8) – Ratten wurden nur einer I/R-Verletzungsbeleidigung ausgesetzt; I/R plus DMSO-Gruppe (n=8) – Ratten wurde vor der I/R-Einrichtung das gleiche DMSO injiziert; I/R plus Juglon (2,5 mg∙kg–1) Gruppe (n=8), I/R plus Juglon (5 mg∙kg–1) Gruppe (n=8), I/R plus Juglon (10 mg∙kg–1)-Gruppe (n=8) – Ratten wurden drei aufeinanderfolgende Tage vor dem I/R-Operationsprotokoll intraperitoneal verschiedene Dosen Juglon (einmal täglich) injiziert.

3. Serumtests

Die Serumkonzentrationen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Cr wurden mit dem kommerziellen Kit (Nanjing Jiancheng Company, China) basierend auf den Anweisungen des Herstellers bestimmt.

4. Zellkultur und Behandlung

Die menschliche Nierenzelllinie (HK-2) wurde in vollständigem Dulbecco-modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) (Invitrogen, USA), ergänzt mit 10 Prozent fötalem Rinderserum (FBS) und 1 Prozent Penicillin und Streptomycin, in einer feuchten Umgebung kultiviert 5 Prozent CO2 bei 37 Grad. Um eine imitierende hypoxische Atmosphäre des H/R-Modells zu etablieren, wurden die Zellen 12 Stunden lang in einem hypoxischen Inkubator mit 1 Prozent O2, 94 Prozent N2 und 5 Prozent CO2 inkubiert. Anschließend wurden die Zellen zur erneuten Sauerstoffanreicherung 2, 4 und 6 Stunden lang in einem normoxischen Inkubator kultiviert. Die Kontrollzellen wurden in einer feuchten Atmosphäre mit 5 Prozent CO2 bei 37 Grad kultiviert.

5. Small Interfering RNA (siRNA)-Transfektion

Zur Transfektion wurden HK-2-Zellen in einem Medium ohne FBS kultiviert. Spezifische siRNAs oder negative siRNAs (GenePharma, China) wurden 6 Stunden lang unter Verwendung des Lipofectamine 2000-Reagenz in Zellen transfiziert. Anschließend wurde das Medium durch ein Komplettmedium, ergänzt mit 10 Prozent FBS, ersetzt.

Cistanche tubulosa

6. Hämatoxylin und Eosin (H&E)

Das Nierengewebe wurde in 4 μm dicke Schnitte geschnitten und anschließend fixiert und in Paraffin eingebettet. Anschließend wurden die Schnitte zur Beurteilung histologischer Schäden durch H&E verwendet. Die histologischen Auswertungen erfolgten nach den zuvor von Jablonski et al.12 festgelegten Kriterien. Morphologische Veränderungen wurden von zwei Pathologen gemessen, die nichts über die Behandlungsgruppe wussten.

7. Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR)

Gesamt-RNA aus Zellen oder Nierengewebe wurde mit Trizol (Invitrogen, USA) hergestellt und anschließend mit dem cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems, USA) zu cDNA synthetisiert. qPCR wurde mit SYBR Green (BioRad) durchgeführt. Primersequenzen, die auf bestimmte Gene abzielen, wurden wie folgt aufgelistet: R-Pin1: 5΄-GCTCAGGCCGTGTCTACTACTTC-3΄ (F), 5΄-TCCGAGATTGGCTGTGCTTC-3΄ (R); R- -Aktin: 5΄-TGCTATGTTGCCCTAGACTTCG-3΄ (F), 5΄-GTTGGCATAGAGGTCTTTACGG-3΄ (R). Die relativen Expressionsniveaus der mRNA wurden anhand der Ct-Werte gemessen und auf GAPDH normalisiert.

8. Western Blot

Gesamtproteinproben wurden aus Zellen oder Nierengewebe unter Verwendung eines Proteinextraktionskits mit Radioimmunpräzipitationsassay (RIPA) hergestellt. Die in diesem Abschnitt verwendeten Primärantikörper wurden wie folgt aufgelistet: Pin1 (1:1000, Abcam), p-eIF2 (1:1000, Cell Signaling Technology), eIF2 (1:1000, Cell Signaling Technology), CHOP (1:1000, Cell Signaling Technology), GRP78 (1:1000, Cell Signaling Technology), Nrf2 (1:1000, Abcam), HO-1 (1:1000, Cell Signaling Technology) und -actin (1:5000, Boster). Biotechnologie). Jede Dichtebande wurde mit Image J gemessen.

9. Zellzählkit-8 (CCK-8)

Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde mit dem CCK-8-Nachweiskit (Beyotime Biotechnology, #C0037) gemäß den Anweisungen gemessen.

10. Statistische Analysen

Die von jeder Versuchsgruppe gesammelten Daten wurden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) dargestellt. Die Normalverteilung der Daten wurde durch den Shapiro-Wilk-Test ausgewertet. Da die Datennormalverteilung erfüllt war, wurden die Gruppen durch eine Varianzanalyse (ANOVA) verglichen, gefolgt von Tukeys Mehrfachvergleichstests, um festzustellen, welche Gruppen sich beim paarweisen Vergleich unterschieden. Die vorherige Stichprobengröße und die Post-hoc-Leistungsanalysen wurden mit dem G-Power-Paket berechnet. Die Stichprobengröße wurde für den ANOVA-Test berechnet, der zum Testen der Haupthypothese der Studie verwendet wurde. Als Ergebnis der Stichprobengrößenanalyse, die anhand früherer Studienkenntnisse durchgeführt wurde, wurde festgestellt, dass 8 0 Ratten, 8 in verschiedenen Gruppen, in die Studie einbezogen werden mussten, um die signifikanten Unterschiede in den Gruppen mit einer Leistung von 80 Prozent aufzuzeigen (1- =0.80),=0.05 Fehler (95-Prozent-Konfidenzintervall) mit einer zweiseitigen Hypothese. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Cistanche-Pulver

Diskussion

Wir haben den Schwerpunkt unserer Arbeit auf die Rolle von Pin1 bei der renalen I/R gelegt und den damit verbundenen Mechanismus untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Pin1 möglicherweise an I/R-geschädigten Nieren beteiligt ist. Gleichzeitig sorgte die Hemmung von Pin1 für einen Nephroschutz gegen eingeschränkte Nierenfunktion und Gewebeschäden. Außerdem waren die Pin1-Spiegel nach H/R in vitro erhöht und die Hemmung von Pin1 verhinderte den durch H/R induzierten Stress des endoplasmatischen Retikulums. Darüber hinaus zeigte eine weitere Studie, dass der Stress des endoplasmatischen Retikulums durch Pin1 unabhängig vom Nrf2/HO-1-Weg reguliert wurde. Daher zeigten diese neuen Erkenntnisse, dass Pin1 ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für renale I/R sein könnte.

Pin1 gilt als Schlüsselfaktor für die Regulierung biologischer Prozesse durch Modifikation der Zielproteinstruktur. Es könnte an ein p-Ser/Thr-Pro-Motiv binden, die cis-trans-Isomerisierung katalysieren und außerdem eine weitere Ebene der posttranslationalen Regulation hinzufügen13,14. Frühere Studien haben gezeigt, dass die erhöhte Expression von Pin1 die Pathogenese und das Fortschreiten von zerebralen und intestinalen I/R-Schäden fördert6. Unsere Studie zeigte konsistente Ergebnisse mit den vorherigen Berichten.

Außerdem untersuchten wir die unterschiedlichen Konzentrationen von Pin1-Inhibitoren gegen I/R- und H/R-Verletzungen. Die Hemmung von Pin1 könnte durch I/R verursachte eingeschränkte Nierenfunktion und Strukturschäden lindern. Die In-vitro-Experimente zeigten auch, dass der Pin1-Inhibitor die durch H/R induzierte beeinträchtigte Lebensfähigkeit der HK-2-Zellen schützen kann. Daher könnte die Hemmung von Pin1 vor einer Nieren-I/R-Schädigung schützen. Die Negativkontrolle (kein Eingriff oder keine Nephrektomie) wurde in dieser Studie nicht gruppiert. Basierend auf unseren früheren Untersuchungen gab es keine Unterschiede in der Nierenfunktion oder strukturellen Schäden zwischen der scheinoperierten Gruppe und der negativen Kontrollgruppe.

Ischämie-Reperfusion ist eine schwerwiegende Komplikation, die normalerweise bei Nierentransplantationen, partieller Nephrektomie, Herzoperationen und anderen größeren Operationen auftritt6. Zu den relevanten Mechanismen der renalen I/R gehören Nekrose, mitochondriale Dysfunktion, Apoptose, ER-Stress und oxidativer Stress15. Unter diesen gilt ER-Stress als einer der Schlüsselmechanismen. In einer früheren Studie wurde berichtet, dass die Behandlung mit Dexmedetomidin die durch Myokardinfarkt verursachte AKI linderte, indem sie den Stress des endoplasmatischen Retikulums einschränkte16. Eine andere Studie zeigte, dass eine durch I/R beeinträchtigte Nierenschädigung durch die Behandlung mit Fibroblasten-Wachstumsfaktor2 verhindert wurde, abhängig von der Modulation des Stresses des endoplasmatischen Retikulums durch Aktivierung von PI3K/AKT- und MEK-ERK1/2-Signalen17. Unsere Studie zeigte, dass die Expression von ER-Stress-assoziierten Proteinen nach I/R- und H/R-Prozessen erhöht war. Darüber hinaus könnte die Hemmung von Pin1 mit einem Inhibitor in vivo oder si-RNA in vitro die durch I/R oder H/R induzierte erhöhte Expression von ER-Stress-assoziierten Proteinen lindern. Diese Ergebnisse zeigten, dass Pin1 die Nieren-I/R-Schädigung durch Hochregulierung des ER-Stresses in vivo und in vitro verschlimmerte.

Unter physiologischen Bedingungen wurde Nrf2 im Zytoplasma lokalisiert und mit dem Keap1-Protein kombiniert. Unter verschiedenen Stressstimulationen wurde Nrf2 von Keap1 abgetrennt und in den Zellkern transloziert und förderte dann die HO-1-Expression18. Frühere Studien ergaben, dass der Nrf2/HO-1-Weg mit ER-Stress während des I/R-Prozesses verbunden ist. Es wurde berichtet, dass das erhöhte Nrf2/HO-1 die I/R-induzierte Apoptose von Herzzellen und Myokardschäden reduzierte, indem es stressbedingte Signalmoleküle im endoplasmatischen Retikulum linderte19. Eine andere Studie zeigte, dass das Helix-B-Positionspeptid eine Schlüsselrolle bei der Reduzierung akuter Lungenverletzungen spielte, indem es Nrf2/HO-1 aktivierte, was den ER-Stress in Lungenepithelzellen einschränkte20. Wir haben gezeigt, dass die Nrf2/HO-1-Spiegel herunterreguliert wurden und ER-Stress-bezogene Proteine ​​durch I/R-Stimuli und Hemmung von Pin1-aktivierten Nrf2/HO-1-Signalen erhöht wurden, wodurch die Niere vor I geschützt wurde /R-Stimulation. Um den Zusammenhang zwischen Nrf2/HO-1 und ER-Stress weiter zu demonstrieren, führten wir In-vitro-Experimente mit Pin1-Inhibitor und Nrf2-Inhibitor durch. Die Kombinationsbehandlung mit Pin1-Inhibitor und Nrf2-Inhibitor könnte die durch Pin1-Hemmung induzierte verringerte Proteinexpression im Zusammenhang mit dem Stress des endoplasmatischen Retikulums umkehren, was darauf hindeutet, dass Nrf2/HO-1 eine Schlüsselrolle bei der Regulierung zwischen Pin1 und Stress des endoplasmatischen Retikulums spielt.

Cistanche-Kapseln

Abschluss

Die Hemmung von Pin1 bot Schutz vor I/R-Schäden und eingeschränkter Nierenschädigung, abhängig von der Regulierung von Nrf2/HO-1. Dieser Effekt könnte durch die Modulation des ER-Stresses auf I/R-Reize auftreten. Diese Ergebnisse zeigten, dass Pin1 ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für Nieren-I/R-Verletzungen war.

Verweise

1. Ronco C, Bellomo R, Kellum JA. Akute Nierenschädigung. Lanzette. 2019;394(10212):1949-64. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(19)32563-2

2. He L, Wei Q, Liu J, Yi M, Liu Y, Liu H, Sun L, Peng Y, Liu F, Venkatachalam MA, Dong Z. AKI bei CKD: erhöhte Verletzung, unterdrückte Reparatur und die zugrunde liegenden Mechanismen. Niere Int. 2017;92(5):1071-83. https://doi.org/10.1016/j. stricken.2017.06.030

3. Han SJ, Lee HT. Mechanismen und therapeutische Ziele der ischämischen akuten Nierenschädigung. Klinik für Nierenresektion. 2019;38(4):427-40. https://doi.org/10.23876/j.krcp.19.062

4. Zhang Y, Zhang JJ, Liu Am J Physiol Renal Physiol. 2020;318(6):F1531-8. https://doi. org/10.1152/ajprenal.00088.2020

5. Wang L, Chen Z, Weng X, Wang M, Du Y, Liu Urologie. 2019;123:296.E1-8. https://doi.org/10.1016/j.urology.2018.10.015

6. Feng D, Yao J, Wang G, Li Z, Zu G, Li Y, Luo F, Ning S, Qasim W, Chen Z, Tian Ischämie-/Reperfusionsschaden bei Ratten. Clin Sci (London). 2017;131(8):759-73. https://doi.org/10.1042/CS20160799

7. Lee TH, Pastorino L, Lu KP. Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase Pin1 bei Alterung, Krebs und Alzheimer. Experte Rev Mol Med. 2011;13:e21. https://doi.org/10.1017/S1462399411001906

8. Balaganapathy P, Baik SH, Mallilankaraman K, Sobey CG, Jo DG, Arumugam TV. Das Zusammenspiel von Notch und p53 fördert den neuronalen Zelltod bei ischämischem Schlaganfall. J Cereb Blood Flow Metab. 2018;38(10):1781-95. https://doi. org/10.1177/0271678X17715956

9. Zhao W, Huang XD, Zhang LX, Yang XJ, Wang LH, Chen YS, Wang JH, Wu GL. Die Vorbehandlung mit Penehyclidinhydrochlorid verbessert die Rhabdomyolyse-induzierte AKI durch Aktivierung des Nrf2/HO-1-Signalwegs und Linderung des Stresses des endoplasmatischen Retikulums bei Ratten. Plus eins. 2016;11(3):e151158. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0151158

10. Zhang GZ, Zhang K, Yang SQ, Zhang Z, Chen S, Hou BJ, Yuan JY. VASPIN reduziert Entzündungen und den Stress des endoplasmatischen Retikulums der renalen tubulären Epithelzellen durch Hemmung von HMGB1 und lindert renale Ischämie-Reperfusionsschäden. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(17):8968-77. https://doi.org/10.26355/eurrev_202009_22839

11. Wang L, Chen ZY, Liu Y, Du Y, Liu XH. Die oxidative Nachkonditionierung mit Ozon hemmt oxidativen Stress und Apoptose bei Nierenischämie und Reperfusionsschäden durch Hemmung des MAPK-Signalwegs. Drug Des Devel Ther. 2018;12:1293-301. https://doi.org/10.2147/DDDT.S164927

12. Jablonski P, Howden BO, Rae DA, Birrell CS, Marshall VC, Tange J. Ein experimentelles Modell zur Beurteilung der renalen Erholung nach warmer Ischämie. Transplantation. 1983;35(3):198-204. https://doi.org/10.1097/00007890- 198303000-00002

13. Lu KP. Phosphorylierungsabhängige Prolylisomerisierung: ein neuartiger Regulierungsmechanismus des Zellzyklus. Prog Cell Cycle Res. 2000;4:83-96. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-4253-7_8

14. Lu KP, Finn G, Lee TH, Nicholson LK. Prolyl-cis-trans-Isomerisierung als molekularer Zeitgeber. Nat Chem Biol. 2007;3:619- 29. https://doi.org/10.1038/nchembio.2007.35

15. James MT, Bhatt M, Pannu N, Tonelli M. Langzeitergebnisse einer akuten Nierenschädigung und Strategien für eine verbesserte Versorgung. Nat Rev Nephrol. 2020;16(4):193-205. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0247-z

16. Tang C, Hu Y, Gao J, Jiang J, Shi S, Wang J, Geng Q, Liang Lebenswissenschaft. 2020;257:118004. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118004

17. Tan X, Tao Q, Li G, Xiang L, Zheng Front Cell Dev Biol. 2020;8:147. https://doi. org/10.3389/cell.2020.00147

18. Loboda A, Damulewicz M, Pyza E, Jozkowicz A, Dulak J. Rolle des Nrf2/HO-1-Systems bei der Entwicklung, der Reaktion auf oxidativen Stress und Krankheiten: ein evolutionär konservierter Mechanismus. Cell Mol Life Sci. 2016;73(17):3221-47. https://doi. org/10.1007/s00018-016-2223-0

19. Wang J, Lu L, Chen S, Xie J, Lu S, Zhou Y, Jiang H. Die Hochregulierung der PERK/Nrf2/HO-1-Achse schützt Myokardgewebe von Mäusen vor Schäden, die durch Ischämie-Reperfusion ausgelöst werden durch Linderung des Stresses im endoplasmatischen Retikulum. Herz-Kreislauf-Diagnose Ther. 2020;10(3):500-11. https://doi.org/10.21037/cdt-20-126

20. Bi XG, Li ML, Xu W, You JY, Xie D, Yuan } Signalweg. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(12):6919-30. https://doi.org/10.26355/eurrev_202006_21683

Honglin Yu 1, Guanjun Jiang 2, Wei Hu 3, Changgeng Xu 4.

1. MD. Abteilung für Radiologie – Das erste angegliederte Krankenhaus der Anhui Medical University – Anhui, China.

2. MD. Abteilung für Urologie – Das Fünfte Krankenhaus von Wuhan – Wuhan, China.

3. MD. Abteilung für Andrologie – Das erste angegliederte Krankenhaus – Hengyang Medical School – Universität Südchina – Hunan, China.

4. MD. Abteilung für Urologie – Zentralkrankenhaus von Wuhan – Tongji Medical College – Huazhong University of Science and Technology – Hubei, China.