Polyphenole als Ernährungstherapiekonzept bei Endometriose – aktuelle Meinung und Zukunftsperspektiven (Teil 1)

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Abstrakt: Endometriosestellt eine oft schmerzhafte, östrogenabhängige gynäkologische Erkrankung dar, die durch das Vorhandensein von Endometriumdrüsen und Stroma außerhalb der Gebärmutterhöhle definiert ist. Die Krankheit weist ein breites Spektrum an Symptomen auf und beeinträchtigt die Lebensqualität und die Fortpflanzungsfunktionen von Frauen. Trotz Forschungsanstrengungen und umfangreicher Untersuchungen bleiben die Pathogenese und molekularen Grundlagen dieser Krankheit unklar. Die konventionelle Behandlung der Endometriose beinhaltet eine chirurgische Resektion, Hormontherapien und die Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika, aber ihre Wirksamkeit ist derzeit aufgrund vieler Nebenwirkungen begrenzt. Daher ist die Erforschung komplementärer und alternativer Therapiestrategien erforderlich, um die Nebenwirkungen der derzeitigen Behandlungen zu minimieren. Pflanzen sind Quellen für bioaktive Verbindungen, die ein breites Spektrum an gesundheitsfördernden Wirkungen zeigen und mit molekularen Zielen interagieren, die mit Endometriose assoziiert sind, wie z. B. Zellproliferation,Apoptose, Invasivität,Entzündung, oxidativen Stressund Angiogenese. Anti-endometriotische Eigenschaften werden hauptsächlich von ausgestelltPolyphenole, das eine starke Phytoöstrogenwirkung ausüben kann und die Östrogenaktivität moduliert. Die verfügbaren Beweise aus vorklinischer Forschung und mehreren klinischen Studien weisen darauf hin, dass natürliche biologisch aktive Verbindungen vielversprechende Kandidaten für die Entwicklung neuer Strategien im Endometriose-Management darstellen. Der Zweck dieser Übersicht ist es, einen umfassenden Überblick über Polyphenole und ihre Eigenschaften zu geben, die für natürliche Behandlungsstrategien wertvoll sind, indem sie mit verschiedenen zellulären und molekularen Zielen interagieren, die am Fortschreiten der Endometriose beteiligt sind.

Schlüsselwörter: Endometriose; Diättherapie; Polyphenole; molekulare Ziele; Apoptose; Invasion; Angiogenese; Entzündung; oxidativen Stress

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1. Einleitung

Endometriose ist eine chronische gynäkologische Erkrankung, die durch die Implantation von Endometriumdrüsen und Stroma außerhalb der Gebärmutterhöhle, hauptsächlich im Beckenperitoneum und in den Eierstöcken, definiert ist. Es betrifft etwa 10-15 Prozent der Frauen im gebärfähigen Alter, was hochgerechnet auf etwa 190 Millionen Frauen weltweit geht [1,2]. Die meisten betroffenen Patientinnen leiden häufig unter chronischen Unterbauchschmerzen, Dyspareunie, Dysmenorrhoe, abnormen Uterusblutungen und Unfruchtbarkeit [3, A4]. All diese Symptome wirken sich auf die Lebensqualität eines Patienten aus, was zu Depressionen, Angstzuständen und einer Beeinträchtigung der sozialen Funktion führt, die durch die Schwere der Schmerzen verursacht wird [5]. Die erfolgreiche Diagnose einer Endometriose erfordert eine chirurgische Exploration oder Laparoskopie mit histologischer Sicherung [6l; Daher sind die Prävalenz der Krankheit, ihre Symptome, assoziierte Störungen und Risikofaktoren begrenzte Daten, nur für die Gruppe der Patienten mit definitiver Diagnose [7].

Verschiedene Hypothesen wurden vorgeschlagen, um die Pathologie der Endometriose und die Gewebestreuung in der gesamten Bauchhöhle zu erklären [8]. Unterschiedliche biologische und klinische Merkmale weisen auf verschiedene Arten von Endometriose hin. Endometriose kann je nach Histopathologie und ihrer anatomischen Lokalisation im Becken in mehreren Formen auftreten: als ovarielle endometriotische Zysten, tief infiltrierende Endometriose und oberflächliche peritoneale Läsionen unterschiedlicher Farbe [9]. Obwohl Wissenschaftler erhebliche Anstrengungen unternommen haben, um die Pathogenese und Endometriose-assoziierte Schmerzen zu erklären, bleiben die Grundlagen vieler biologischer Prozesse rätselhaft. Trotz mehrerer Theorien zur Erklärung der Endometriose-Pathogenese legt jedes Konzept nahe, dass Endometriose eine komplexe multifaktorielle und heterogene Erkrankung unklarer Ätiologie ist; seine Entwicklung und Progression werden durch genetische, immunologische, hormonelle und umweltbedingte Faktoren beeinflusst [10]. Kürzlich haben Lagana et al. (2019) haben bestehende Theorien zusammengefasst und in zwei Hauptkategorien eingeteilt: Transplantation und in situ [8]. Die Transplantationstheorie geht davon aus, dass sich Endometriose aufgrund einer eutopischen Endometriummetastasierung an verschiedenen Stellen durch hämatogene oder lymphatische Ausbreitung entwickelt ]8,11. Im Gegensatz dazu bezieht sich die In-situ-Theorie auf das Vorhandensein von Endometriose-Gewebe, das durch Zölom-Metaplasie, peritoneale Mesothelumwandlung in Drüsen-Endometrium oder embryologischen Ursprung verursacht wird [8]. Eine eigene Theorie erklärt die unterschiedlichen klinischen Präsentationen und pathologischen Formen der Endometriose nicht. Die Bildung und Persistenz von Endometriosegewebe an ektopischen Stellen hängt im Wesentlichen von den grundlegenden biologischen Prozessen wie Adhäsion, Proliferation, Zellinvasion, lokaler Entzündung, Immundysregulation und Neoangiogenese ab [2]. Ein weiteres wichtiges Kennzeichen in der Pathogenese der Endometriose, über das zunehmend berichtet wird, ist das Wachstum neuer Nervenfasern in Endometrioseläsionen, das durch Entzündungsmediatoren stimuliert wird und für Endometriose-assoziierte chronische Schmerzzustände verantwortlich ist [12].

2. Aktuelle Behandlung

Die Therapie der Endometriose richtet sich nach den vorherrschenden Symptomen der Patientin, wie Alter, Nebenwirkungsprofil, Ausmaß und Lokalisation endometriotischer Läsionen und Vorbehandlungen [13]. Der therapeutische Hauptansatz umfasst Operation, Pharmakotherapie und langfristige umfassende individuelle Behandlung [14,15]. Der chirurgische Eingriff stellt eine primäre Behandlung dar, die darauf abzielt, ektopische endometriotische Läsionen zu zerstören oder zu entfernen. Tatsächlich erhöht eine Operation im Allgemeinen die Schmerzlinderung bei einigen, aber nicht bei allen Frauen. Obwohl die chirurgische Resektionsoption alle sichtbaren ektopischen endometriotischen Läsionen vollständig entfernt, werden hohe Rezidivraten von bis zu 50 Prozent innerhalb von fünf Jahren nach der Operation berichtet [16].

Der häufigste pharmakologische Ansatz für die Endometriosetherapie sind nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente zur Behandlung von Schmerzsymptomen in Kombination mit oralen Kontrazeptiva [17,18]. Die Hormontherapie zielt darauf ab, hypoöstrogene, Hemmung der Gewebeproliferation zu induzieren undEntzündung[19]. Zweitlinienbehandlungen, die den systemischen Östrogenspiegel unterdrücken, umfassen eine Progestin-Monotherapie und Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRH)[20]. Die Wirksamkeit konventioneller medizinischer Behandlungen ist bei den meisten Patienten begrenzt oder intermittierend. Es bringt eine Fülle von Nebenwirkungen mit sich, wie Symptome im perimenopausalen Stadium, Osteoporose, Durchbruchblutungen, Veränderungen des Lipidprofils und Leberfunktionsstörungen, die aus dem durch diesen medizinischen Ansatz induzierten hypoöstrogenen Zustand resultieren [21,22]. Folglich müssen zusätzliche und alternative Optionen untersucht werden, um die Behandlungsergebnisse für Patientinnen mit Endometriose zu verbessern. Strategien, die die konventionelle medikamentöse Therapie ergänzen, können nicht-pharmazeutische Optionen umfassen: Akupunktur, Ernährungsumstellung, Nahrungsergänzungsmittel und Phytotherapie [23-25]. Natürliche Therapien stellen eine Option von größter Bedeutung dar, die den Heilungsprozess beschleunigen und dazu beitragen können, die Nebenwirkungen der aktuellen Behandlung zu minimieren. Die Suche nach neuen alternativen Therapien sollte mit dem Nachweis ihres Nutzens und ihrer Sicherheit beginnen, evidenzbasierte Kernergebnisse, die unter Verwendung von Endometriosemodellen erhalten wurden [26].

3. Ernährungs- und diätetische Aspekte der Endometriose

Aufgrund der erfolglosen Behandlung und des chronischen Charakters der Endometriose wenden viele von Endometriose betroffene Frauen zusätzliche Behandlungsstrategien an, um diese Krankheit selbst zu kontrollieren [27]. Laut der letzten australischen nationalen Online-Umfrage verwenden bis zu 76 Prozent der Endometriose-Frauen nicht-pharmakologische Praktiken und Lebensstilentscheidungen wie Entspannungstechniken, Bewegung und Ernährung. Fast die Hälfte der Frauen schaffte eine Diätunterstützung, und die Wirksamkeit der Diät hatte hohe selbstberichtete Verbesserungswerte [28]. In den letzten Jahren setzen immer mehr Endometriose-Patientinnen auf gesundheitsfördernde und therapieunterstützende Ernährungsfaktoren [29].

Pflanzen sind vielversprechende Quellen für bioaktive Verbindungen, die möglicherweise therapeutische Strategien verbessern [30]. Verschiedene Wege, die an den physiologischen und pathologischen Prozessen im Zusammenhang mit Endometriose beteiligt sind, einschließlich einer veränderten entzündlichen Mikroumgebung, der Anheftungs- und Invasionsmechanismen, der Angiogenese, der Östrogenaktivität, der Menstruationszyklizität, der Organochlorbelastung und des Prostaglandinstoffwechsels, können ein Ziel von bioaktiven Verbindungen in der Nahrung sein [15, 29,31]. Die diätetische Behandlung von Endometriose kann auf der Östrogenabhängigkeit der Endometriose basieren, und östrogensenkende Diätkomponenten können verwendet werden, um Endometriose zu behandeln oder zu regressieren [29,32]. Eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten bei Endometriose kann helfen, Entzündungsmarker zu reduzieren, die bei Endometriose nachweislich erhöht sind [33]. Die Ernährung zur Behandlung von Endometriose kann die Wirkung von Prostaglandinen mildern, die für die Schmerzen während des Fortschreitens der Endometriose verantwortlich sind [34]. Verschiedene Wirkstoffe mit unterschiedlichen therapeutischen Eigenschaften wie antiproliferativen, entzündungshemmenden, antioxidativen und analgetischen Eigenschaften werden als eine komplexe Gruppe von molekularen Verbindungen betrachtet, die bei Endometriose wirksam sind [35].

Es gibt viele wissenschaftliche Studien zu den Auswirkungen der Ernährung auf Endometriose. Die meisten Veröffentlichungen berichten über Fall-Kontroll-Studien, die die Rolle der Ernährung auf das Endometriose-Risiko bewerten, während die Wirksamkeit der Ernährung und das Potenzial von Nahrungsbestandteilen bei der Behandlung von Endometriose weniger häufig untersucht wurden. Unserer Meinung nach sollte eine wissenschaftliche Grundlage für die Wirkung bioaktiver Verbindungen bei der Behandlung von Endometriose in Betracht gezogen und ihre mögliche heilende Wirkung beschrieben werden, um ihren Beitrag zum Heilungsprozess und ihre Auswirkungen auf die Kontrolle schwerer endometriotischer Symptome zu erklären.

4. Molekulare Ziele beim Ernährungsmanagement bei Endometriose

Pflanzen sind Quellen für natürliche bioaktive Verbindungen, die ein breites Spektrum an gesundheitsfördernden Wirkungen zeigen und mit molekularen Zielen interagieren, die mit Endometriose in Verbindung stehen, wie Zellproliferation und Apoptose, Zelladhäsion, Invasivität, Entzündung, oxidativer Stress und Angiogenese. Das antiendometriotische Potenzial von Nutrazeutika kann auch eine starke Phytoöstrogenwirkung betreffen, die die Östrogenaktivität moduliert. Dysregulierte physiologische Prozesse im Zusammenhang mit Endometriose, die zu potenziellen molekularen Zielen für bioaktive Polyphenolverbindungen beitragen, sind in Abbildung 1 schematisch dargestellt.

4.1. Zellüberleben und Apoptose

Die Proliferation von Endometriumzellen wird hauptsächlich durch Wechselwirkungen zwischen Sexualsteroiden und ihren entsprechenden Rezeptoren gesteuert. Das Proliferationspotential von Endometriosegewebe ist im eutopischen Endometrium von Frauen mit Endometriose signifikant höher als im Endometrium von krankheitsfreien Patientinnen [36. Die komplexe Mikroumgebung besteht aus proinflammatorischen und endokrinen Mediatoren in umgebenden Endometrioseläsionen, die die Proliferation von Endometriosezellen fördern [37]. Ektopes Endometriosegewebe ist gekennzeichnet durch deutlich höhere Östrogenrezeptor-beta (ER)-Spiegel im Vergleich zu eutopischen Endometriumgeweben und -zellen. ER spielt eine entscheidende Rolle bei der Anti-Apoptose-Signalgebung und ist verantwortlich für einen Mechanismus zur Umgehung der endogenen Immunüberwachung für das Zellüberleben durch Inaktivierung des TNF-induzierten Apoptosekomplexes und I und des Apoptosoms. ER aktiviert auch die zytoplasmatischen Inflammasom-Komponenten, was zu einer Erhöhung von Interleukin 1 (IL-1) führt, wodurch die Adhäsion und Proliferation von Endometriumzellen verbessert wird. [38]. Darüber hinaus wird die Proliferation durch hohe Östrogenspiegel in der Mikroumgebung endometriotischer Läsionen gefördert, die durch lokal erhöhte Expression von Aromatase und verringerte 17 -Hydroxysteroiddehydrogenase (17 -HSD) Typ 2 in Endometrioseimplantaten bereitgestellt werden [9].

Nuclear Factor-kappa B (NF-kB), ein pleiotroper Transkriptionsfaktor, spielt ebenfalls eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Endometriose, indem er Zellen vor Apoptose schützt, indem er anti-apoptotische Gene aktiviert und die Proliferation der Endometriosezellen induziert [39]. Unter normalen Bedingungen überleben Endometriumzellen von gesunden Frauen während der Menstruation nicht an ektopischen Stellen, da der Zellumsatz durch Apoptose reguliert wird, wodurch eine Zellausbreitung und -anhaftung vermieden wird. Beeinträchtigung der Anfälligkeit von Endometriumgewebe für Apoptose

führt zu einer erhöhten Invasivität und dem abnormalen Überleben von Endometriumzellen im Peritoneum [40]. Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass die dysregulierte Expression spezifischer Proteine, die mit Apoptose assoziiert sind, einschließlich B-Zell-Lymphom 2 (BCL-2)-Proteinfamilie, B-Zell-Lymphom-Extra-Large(BCL-XL)-Protein, BCL-2 assoziiertes X(BAX)-Protein, FAS/FASL-System, Cystein-Asparagin-Proteasen (Caspasen) und Survivin stellen mögliche Faktoren dar, die an der Apoptoseresistenz in Endometriosezellen beteiligt sind [41-43]. Einige Studien haben die Wirkung verschiedener bioaktiver Lebensmittelverbindungen auf Mechanismen untersucht, die die Proliferation und Apoptose von Endometriosezellen regulieren, was auf ihr therapeutisches Potenzial hindeutet.

4.2. Zellanheftung und Infusion

Die anfängliche Anheftung von refluxierten Gewebefragmenten des Endometriums am Beckenperitoneum ist das Prinzip von Sampsons retrograder Theorie des Ursprungs der Endometriose |44]. Die Etablierung einer subperitonealen endometriotischen Läsion erfordert eine Umgestaltung der extrazellulären Matrix des peritonealen Mesothels und eine Invasion in ihre Umgebung [45]. Menstruationsabfluss und morphologische Veränderungen können das intakte Mesothel – eine Schutzbarriere gegen die Implantation – leicht beschädigen; die eigene Adhäsionsstelle kann auch geschaffen werden, um regurgitierte Endometriumzellen zu implantieren [46-48]. Die Adhäsion von Endometriumfragmenten am Peritoneum bei Frauen mit Endometriose wird durch die Überproduktion von zellulären Adhäsionsmolekülen verstärkt, die die interzelluläre Bindung und zelluläre Anheftung an die extrazelluläre Matrix erleichtern; einschließlich CD44-Transmembran-Glykoprotein, Zelladhäsionsmoleküle (CAM) wie Integrine, Cadherine, Selectine, die Immunglobulin-Superfamilie (Ig-CAM) und transmembranverankerte Proteoglykane wie Syndecane [49,50].

Das Fortschreiten der Invasion benachbarter Gewebe erfordert den Abbau der extrazellulären Matrix. Der Abbau und Umbau der extrazellulären Matrix wird vermutlich hauptsächlich durch Matrix-Metalloproteinasen (MMP), insbesondere MMP-1,2, 3,9 und 11 und ihre Inhibitoren (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases, TIMP) moduliert [51]. MMPs sind die anfänglichen Mediatoren für die Aufrechterhaltung und das Überleben endometriotischer Läsionen, hauptsächlich weil ihre Expression in endometriotischen Implantaten signifikant zunimmt [52]. Verschiedene Hormone, entzündliche Zytokine, einschließlich 1L-6, lL-1, und Wachstumsfaktoren regulieren MMPs. Der primäre Inhibitor ist Progesteron, das die MMP-Expression indirekt über den Plasminogen-Aktivator-Weg regulieren und die Spiegel von erhöhen könnte Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1) und Verringerung der Aktivierung des latenten MMP-Proenzyms durch Plasmin [53].

4.3.Angiogenese

Die Bildung neuer Blutgefäße ist grundlegend für die Entstehung und Erhaltung endometriotischer Läsionen, insbesondere in der peritonealen Mikroumgebung, was auf die Bedeutung einer neuen Blutversorgung bei der Entwicklung von Endometriose hinweist. Die lokale Neovaskularisation wird durch die komplexe Mischung aus Wachstumsfaktoren, proangiogenen Faktoren, Steroidhormonen und entzündlichen Zytokinen, die in der Peritonealflüssigkeit vorhanden sind, verstärkt [54]. Viele proangiogenen Faktoren, einschließlich Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF), Blutplättchen-abgeleiteter Endothelzellen-Wachstumsfaktor (PDGF), transformierender Wachstumsfaktor-Alpha und Beta (TGF-x und TGF-), Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), Erythropoietin, Angiogenin, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-c) und IL-8 wurden in erhöhten Konzentrationen in der Peritonealflüssigkeit von Frauen mit Endometriose nachgewiesen [54]. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), der in großen Mengen von aktivierten peritonealen Makrophagen, Neutrophilen, Lymphozyten und endometrialen Stromazellen produziert wird, gilt als das wichtigste angiogene Mittel, um die Proliferation und Migration von Endothelzellen zu induzieren, was auch die Gefäßpermeabilität erhöhen kann [5556 . VEGF wird als Reaktion auf physiologische Aktivatoren wie Entzündung und Hypoxie ausgeübt. Aus dem Knochenmark stammende endotheliale Vorläuferzellen, die in frühen Stadien endometriotischer Läsionen nachgewiesen werden, werden durch Hypoxie-induzierbaren Faktor-Alpha (HIF-1) und Stromazellen-abgeleiteter Faktor 1 (SDF-1) rekrutiert. )[57,58]. Neue Wirkstoffe wie antiangiogene Faktoren könnten einen neuen und vielversprechenden Ansatz zur Behandlung dieser Krankheit darstellen [59].

4.4. Immundysregulation

Entzündungen spielen eine entscheidende Rolle beim Fortschreiten der Endometriose und sind mit einer Veränderung des Immunzellprofils in der Bauchhöhle verbunden [33]. Das Endometriumgewebe ist eine bedeutende Quelle für Entzündungsmediatoren wie Zytokine, Chemokine und Prostaglandine, die Makrophagen, Neutrophile, Monozyten, Eosinophile und T-Zellen anziehen, die Prozesse in der Bauchhöhle beeinflussen können [60]. Die Peritonealflüssigkeit der Endometriose ist durch die erhöhte Konzentration von Entzündungsmediatoren wie IL-1, IL-6, IL-8, TGF-, TNF-, VEGF, Cyclooxygenase-2 gekennzeichnet. (COX-2) ​​und Monozyten-Chemoattractant-Protein 1 (MCP-1)[61,62]. Veränderungen der Entzündungsmediatoren resultieren aus der abweichenden Funktion fast aller Arten von Immunzellen bei Frauen mit Endometriose.

Peritoneale Makrophagen sind die am weitesten verbreiteten Immunzellen, die in der höchsten Menge in den Peritonealflüssigkeiten gefunden werden. Die peritoneale Umgebung wird durch die aktivierten Makrophagen reguliert, die Zelltrümmer beseitigen und rote Blutkörperchen und beschädigte Gewebefragmente entfernen können. In Läsionen ansässige Makrophagen können Gewebereparatur, Entzündung und Angiogenese durch die Sekretion von löslichen Mediatoren wie Zytokinen, Prostaglandinen und Enzymen induzieren. Im Peritoneum von Endometriose-betroffenen Frauen haben Makrophagen jedoch eine verringerte phagozytische Aktivität, und die Menge an regurgitierten Endometriumzellen in der Peritonealhöhle kann höher sein. Das Ungleichgewicht in M1- und M2-Makrophagen wurde bei Endometriose mit einer Hochregulation des M2-Typs berichtet. M2-Makrophagen sollen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Endometriose spielen, indem sie die adaptive Immunantwort modulieren und folglich die Implantation und Proliferation von Endometriumzellen fördern [33]. Von Makrophagen abgeleitete Faktoren wie Prostaglandine und Zytokine, die in der Bauchhöhle produziert werden, können ebenfalls die Aktivität natürlicher Killerzellen modulieren [63]. Die zytotoxische Funktion von NK-Zellen gegen Endometriumzellen, die die Peritonealhöhle erreichen, ist verringert und steht in umgekehrtem Zusammenhang mit den fortgeschrittenen Stadien der Krankheit [64]. Darüber hinaus wurden eine verringerte zytotoxische Aktivität der T-Zellen, eine Modulation der entzündungsfördernden Zytokinsekretion und eine Veränderung des in den frühen Stadien der Krankheit vorherrschenden Zytokinprofils zu einem Th2-Zytokinprofil in den späten Stadien und eine Autoantikörperproduktion durch B-Lymphozyten beobachtet [8,65 ]. Das Vorhandensein dieser veränderten entzündlichen Nische könnte die Implantation und Entwicklung von endometriotischen Läsionen aus refluxiertem Endometriumgewebe begünstigen. Es gibt erhebliche Hinweise darauf, dass das Immunsystem bei dieser Krankheit eine entscheidende Rolle spielt. Neue Behandlungsstrategien, die auf Immunwege abzielen, werden dringend benötigt [13].

4.5. Oxidativen Stress

Oxidativer Stress entsteht aufgrund eines Ungleichgewichts zwischen der Produktion reaktiver Sauerstoff-/Stickstoffspezies (ROS/RNS) und der Fähigkeit des Organismus, die schädlichen Wirkungen von ROS/RNS aufzufangen und zu entgiften [66]. Essentielle Moleküle im Körper, wie Membranlipide, Nukleinsäuren und Proteine, sind ROS-Ziele. Oxidativer Stress ist an der Pathogenese vieler chronischer Krankheiten wie Krebs, neurodegenerativer und kardiovaskulärer Erkrankungen sowie des Alterns beteiligt [67]. Endometriose kann eine ROS-Produktion beinhalten, da sich Makrophagen, Erythrozyten und apoptotisches Endometriumgewebe, die durch retrograde Menstruation in die Bauchhöhle transplantiert werden, als Induktoren von oxidativem Stress erwiesen haben. Es wurde über die Ansammlung von Eisen in den verschiedenen Bestandteilen der Bauchhöhle von Endometriosepatienten berichtet. Eine peritoneale Eisenüberladung kann eine Folge des Hämoglobinabbaus oder der Blutung peritonealer Läsionen sein. Die Makrophagen und Lymphozyten werden rekrutiert und aktiviert, indem sie die entzündungsfördernden Hämprodukte und die oxidativen Stresssignale freisetzen. Eine verstärkte Aktivität von peritonealen Makrophagen und Lymphozyten wiederum verstärkt den Oxidationsstress im endometriotischen Peritoneum [68]. Darüber hinaus aktiviert ROS NF-kB, was zur Expression mehrerer Gene führt, die am Zellwachstum, der Angiogenese und der Regulation von Entzündungsmechanismen bei Endometriose beteiligt sind [69]. Eine Unterklasse stickstoffhaltiger Verbindungen kann sich nachteilig auf die Pathologie der Endometriose auswirken. Bei Frauen mit Endometriose wurde eine erhöhte Konzentration von endothelialen und induzierbaren Formen der Stickoxid-Synthase (eNOS und iNOS), den Enzymen, die letztendlich Stickoxid (NO) produzieren, in der Peritonealflüssigkeit gefunden. Bei Endometriosezuständen korrelieren die erhöhten NOS- und NO-Spiegel mit beeinträchtigten reproduktiven biologischen Prozessen, z. B. Ovulation, Befruchtung, Implantation und Embryonalentwicklung. Darüber hinaus hat die erhöhte Endometriose-bedingte eNOS-Aktivität eine positive Korrelation zwischen Östrogen- und Progesteronspiegeln gezeigt [70]. Darüber hinaus können anomale Veränderungen des Potenzials endogener antioxidativer Enzyme wie Superoxiddismutase (SOD) und Glutathionperoxidase (GPX) zu den oxidativen Schäden beitragen, die bei Endometriose auftreten [70]. Östrogen ist an der SOD-Induktion beteiligt, um den übermäßigen oxidativen Stress zu überwinden; Eine Überexpression dieses antioxidativen Enzyms hat jedoch nachteilige Auswirkungen und trägt dazu bei, das Überleben endometriotischer Zellen zu fördern und sie vor Apoptose zu schützen. Das in großen Mengen produzierte Superoxidanion vermittelt mehrere Signalwege und trägt durch die Aktivierung nozizeptiver Neuronen zu Endometriose-bedingten Schmerzen bei [71]. Oxidativer Stress wurde als ätiologischer Faktor für chronische Beckenschmerzen vorgeschlagen, und die Supplementierung mit Antioxidantien hat einen nachgewiesenen Einfluss auf die Schmerzlinderung bei Endometriose-Patienten [72]. Diese Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, therapeutische Ansätze zu entwickeln, die auf das oxidative Ungleichgewicht abzielen: Die Verringerung des oxidativen Stressstatus kann schützende Wirkungen gegen Endometriose haben.

4.6. Hormonelles Ungleichgewicht

Das hormonelle Ungleichgewicht bei Endometriose ist der Hauptregulator für die Wechsel mehrerer Zellfunktionen wie Proliferation, Invasion, Angiogenese, Entzündung, Neurogenese und Schmerzerzeugung [55]. Endometriumgewebe werden durch Steroidhormone wie 17 -Östradiol und Progesteron kontrolliert, die die Expression von Hunderten von Genen während verschiedener Phasen des Menstruationszyklus verändern. Eutopisches Endometriumgewebe und Endometriosegewebe an ektopischen Stellen enthalten die immunreaktiven Östrogenrezeptoren und Progesteronrezeptoren (PR); daher reagieren sie auf 17 -Östradiol und Progesteron mit offensichtlich ähnlichen histologischen Veränderungen[73]. Es wird angenommen, dass die lokale Östrogenproduktion sowohl im ektopischen als auch im eutopischen Endometrium das Gewebewachstum stimuliert und eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der immunologischen Mechanismen spielt, die für die Kontrolle der Entwicklung von Endometriose verantwortlich sind. Das Enzym Aromatase, ein Mitglied der Cytochrom-P450-Superfamilie, ist für den letzten Schritt in der Synthese von Östradiol durch die Aromatisierung von Androgenen (Androstendion und Testosteron) in Östrogene (Östron bzw. Östradiol) verantwortlich[74]. Bei prämenopausalen Frauen mit Endometriose entsteht Östradiol aus drei Hauptgewebestellen, die Aromatase exprimieren. Dies sind die Eierstöcke, die hauptsächlich Cholesterin in Östradiol umwandeln und es periodisch in den Kreislauf absondern, periphere Gewebe wie das Fettgewebe und die Haut, die Androstendion in relativ geringen Mengen in Östron umwandeln, und Endometriosegewebe, aus dem de novo große Mengen Östradiol synthetisiert werden Cholesterin über die Aromatase und das steroidogene akute regulatorische Protein (StAR)[73]. Im Gegensatz zu endometriotischen Läsionen kann normales Endometrium aufgrund des Fehlens dieser Enzyme kein Östrogen synthetisieren [75]. Bei Endometriose steigen die lokalen Östradiolspiegel aufgrund der Hochregulierung der Östradiol-produzierenden Aromataseexpression und der Verringerung der 17 -HSD-Typ-2-Aktivität, die an der Inaktivierung von Östradiol durch die Oxidation zu weniger aktivem Östron beteiligt ist [76]. Unter normalen Bedingungen wird die Expression von 17 -HSD Typ 2 in Epithelzellen durch parakrine Signalgebung aktiviert, die durch das Progesteron über PRs auf Stromazellen ausgelöst wird. Es gibt zwei Isoformen von PRs: PR-A und PR-B; PR-B spielt wahrscheinlich eine wichtigere biologische Funktion im Endometrium. Die Progesteronresistenz in endometriotischem Gewebe ist auf die vollständige Reduktion der PRs und eine drastische Herunterregulierung von PR-B in endometriotischen Stromazellen zurückzuführen [77J. Bei Östrogenrezeptoren (ER) wird eine signifikante Reduktion des Isotyps ER und eine Zunahme des ER beobachtet. Die erhöhte Expression von ER ist mit seiner Promotor-Hypomethylierung verbunden, während die Abnahme von ER auf seine Promotor-Hypermethylierung und direkte Hemmung durch ER zurückzuführen ist [78]. Es wird davon ausgegangen, dass die Erhöhung des E2/ER-Verhältnisses das Überleben der Läsion und die Entzündung verbessert. Es ist mit der positiven Rückkopplungsschleife durch Stimulation der COX-2-Aktivierung verbunden, die an der Produktion von Hormonen wie Prostaglandin E (PGE) beteiligt ist, die bei Entzündungen und Schmerzen von Bedeutung sind. PGE2 wiederum beeinflusst steroidogene Gene, hauptsächlich die Aromatase überexprimierend, und unterstützt die anhaltende Produktion von Östradiol [78,79]. Eine neuartige alternative Behandlung zur Regulierung der Östradiolbiosynthese und zur Modulation ihrer Koaktivatoren ohne Unterdrückung des Eisprungs anstelle einer herkömmlichen Pharmakotherapie könnte zur Kontrolle dieser Störung entwickelt werden. Die Substanzen, die kompetitiv an ERs binden, wie Phytoöstrogene, werden für zukünftige Forschungsbewertungen empfohlen, um ihre Wirkung auf die Hormonspiegel und Entzündungsmarker bei Endometriose zu demonstrieren.

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