Polyphenole gegen MAPK-vermittelten oxidativen Stress und Entzündungen bei rheumatoider Arthritis Teil 2

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4.1. Die antioxidativen Eigenschaften von Polyphenol

Eine extreme ROS-Erzeugung kann Gewebeschäden verursachen, die eine Entzündungsreaktion auslösen können. Die chemischen Strukturen von Polyphenol beeinflussen ihre antioxidativen Wirkungen in den Zellen[92]. Die Anzahl der Hydroxylbündel beeinflusst grundlegend verschiedene antioxidative Zellsysteme, einschließlich revolutionärer Such- und Metallpartikel-Chelatbildungsfähigkeiten [93]. Die antioxidative Bewegung von Polyphenol ist mit seiner Fähigkeit verbunden, nach einem breiten Spektrum von ROS zu suchen. Die Unterdrückung der ROS-Mischung durch Unterdrückung von Verbindungen, die an ihrer Erzeugung beteiligt sind, die Suche nach ROS, die Hochregulierung oder die Sicherstellung, dass Zell-Antioxidantien-Wächter insgesamt Komponenten sind, die an der Aktivität von Polyphenolen in der Krebsprävention beteiligt sind [94].

Polyphenole könnten die synergistische Wirkung von Verbindungen unterdrücken, die mit der Bildung von ROS verbunden sind.Polyphenoleschützen gegenoxidativSchaden durch die Produktion von Wasserstoffperoxid (H2O2), das bei der Aufrechterhaltung von Immunreaktionen wie dem Zellwachstum hilft [95]. Durch abnehmenden WasserstoffPeroxidaseund reaktionsfähige Hydroxylradikale produziert, wurde gezeigt, dass ROS freie Metallpartikel bildet. Aufgrund ihrer Fähigkeit, Metallpartikel (Eisen, Kupfer etc.) und freie Radikale zu chelatieren, können Polyphenole mit niedrigerem Redoxpotential thermodynamisch stark oxidierende freie Revolutionäre abbauen.Quercetinhat zum Beispiel eisenchelatbildende und eisenausgleichende Wirkungen [96].

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4.2. Polyphenole und ihre Wechselwirkungen mit freien Radikalen

Polyphenole können mit unpolaren Atomen in der hydrophoben inneren Schicht der Plasmamembran reagieren und Veränderungen im Oxidationstempo von Lipiden und Proteinen verursachen. Einige Flavonoide, die im hydrophoben Zentrum der Laver gefunden werden, könnten helfen, Oxidantien fernzuhalten und die Aufrichtigkeit und Kapazität der Schicht zu schützen. Diese Zyklen könnten auch zum Verständnis der wesentlichen Aktivitätssysteme von Polyphenolen wie Zellanheftung und Signaltransduktion berücksichtigt werden [97].

Die Verbindung von Polyphenolen mit der Bewegung von Stickoxid-Synthasen (NOS) kann die NO-Produktion kontrollieren. Es wurde gezeigt, dass einige Flavonoide, zum Beispiel Quercetin, Stilbene und Luteolin, die Wirkung von Xanthinoxidase (XO), einem grundlegenden Generator freier Radikale, unterdrücken. Flavonoide können ebenfalls die Entstehung dieser freien Radikale durch Neutrophile und die Aktivierung dieser Zellen durch 1-Antitrypsin verhindern, ebenso wie sie die Peroxidasebewegung verringern [98].

4.3.Enzymhemmung in der Oxidation enthalten

Verschiedene Polyphenole steuern die Wirkung von Arachidonenzymen (wie zCyclooxygenase (COX), Lipoxygenase (LOX) und NOS), durch die Bildung von Prostaglandinen, Leukotrienen und NO, die hauptsächlich als Botenstoffe und Verschlimmerung wirken und reduziert werden, wenn diese Chemikalien durch den entzündlichen Arachidon-Ätzweg behindert werden [99].

Bakterien-Endotoxine und entzündliche Zytokine könnten Makrophagen stärken, was zu einer erweiterten iNOS-Artikulation und NO-Alterung sowie zu oxidativen Schäden führt. Polyphenole könnten den oxidativen Schaden verringern, indem sie die (LPS)-initiierte iNOS-Qualitätsartikulation und die damit verbundene Bewegung in raffinierten Makrophagen zurückhalten [100].

COX und LOX sind enzymatische Zyklen, die Metaboliten produzieren, die oxidative Verletzungen im Gewebe verstärken können. Einige Polyphenole können die Wirkung von COX und LOX unterdrücken. Metaboliten, insbesondere diejenigen, die im XO-Kurs produziert werden, können den oxidativen Gewebeschaden verschlimmern [101]. Während einer Ischämie könnte die Bewegung der Xanthindehydrogenase (XDH) in eine XO-Aktion übergehen und die Entwicklung von ROS vorantreiben. Es wurde nachgewiesen, dass Polyphenole die Wirkung von XO verringern, indem sie oxidative Schäden verringern [102].

5. Entzündungshemmende Polyphenole

5.1.Polyphenole haben modulierende Wirkungen auf die an Entzündungen beteiligten Zellen

Nahrungspolyphenole sind Adjuvantien, die aufgrund ihrer immunmodulatorischen und entzündungshemmenden Wirkung das globale Management von RA verbessern können. Wissenschaftliche Beweise deuten darauf hin, dass Polyphenole in die Stoffwechselaktivität dendritischer Zellen eingreifen, mit Makrophagen interagieren, die Proliferation von B-Zellen und T-Zellen fördern und Typ-1-Helfer- (Th1), Th2-, Th9- und Th17-Zellen unterdrücken. Darüber hinaus sind sie sowohl im adaptiven als auch im angeborenen System wirksam und beinhalten stimulierende und hemmende Wirkungen, abhängig von den Wechselwirkungen mit den Komponenten des Immunsystems [103].

RSV kann die Differenzierung menschlicher dendritischer Zellen von Monozyten verändern. Diese Aussage wird durch eine Studie gestützt, deren Ziel es war, die regulatorischen Wirkungen von Polyphenolen zu bewerten [104]. EGCG hat auch eine immunsuppressive Wirkung aufgrund seiner Herunterregulierungsmechanismen, die auf CD11c, CD80, CD83 und den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Klasse I einwirken, die für die Antigenpräsentation durch dendritische Zellen erforderlich sind [105]. Darüber hinaus wurde die hemmende Wirkung von Polyphenolen auch in einer präklinischen Studie mit einem Mausmodell gezeigt, dass Fisetin (50 mg/kg) die Migration hemmte und die stimulierende Kapazität dendritischer Zellen ermöglichte [106].

Makrophagen werden basierend auf ihrer Polarisierung in zwei Gruppen eingeteilt: entzündliche M1- und immunsuppressive M2-Phänotypen. Die Wirkung von Kakao-polyphenolischen bioaktiven Molekülextrakten (Koffein, Chinasäure, Chrysophanol-Hexosid, Vanillinsäure-Derivat, Catechin-3-O-Glucosid, Theobromin, Zimtsäure-Derivat, Procyanidin-B-Dimer, Clo-Vamid) auf die Makrophagen-Polarisation hat in einer experimentellen Studie evaluiert und ein phänotypischer Wechsel vom M1- in den alternativen M2-Zustand wurde berichtet [107].

Cistanche kann die Immunität verbessern

Natürliche Killerzellen (NK) haben eine starke zytolytische Aktivität und eine bedeutende Rolle in immunologischen Prozessen. Perforin und Granzyme B sind zytoplasmatische Granula-assoziierte Proteine, die von aktivierten NK-Zellen sezerniert werden und in Zielzellen Apoptose und Nekrose verursachen. Catechin-Metaboliten aus grünem Tee haben immunmodulatorische Wirkungen, indem sie die Zytotoxizität von NK-Zellen durch eine Erhöhung ihrer Aktivität fördern [103].

Die Hauptkomponenten des adaptiven Immunsystems sind B- und T-Zellen, und die medizinischen Daten deuten auf eine Beteiligung von Polyphenolen an der Modulation dieser Zellen hin. Eine in vitro durchgeführte experimentelle Studie hat berichtet, dass Catechine die B-Zell-Produktion von Immunglobulin E (IgE) unterdrücken können, ohne mit Zellnekrose und Apoptose in Verbindung gebracht zu werden [108]. Darüber hinaus wurden die immunregulatorischen Wirkungen von Polyphenolen auch in einer anderen experimentellen Studie bestimmt, die ihr Potenzial zur Hemmung der mitogeninduzierten Proliferation von T-Zellen und der polyklonalen Immunglobulinproduktion durch B-Zellen in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis gezeigt hat [109].

Treg-Zellen sind eine Art von T-Zellen mit einer bedeutenden Rolle bei der Modulation von Autoimmunprozessen. Medizinische Beweise aus einer präklinischen Studie legten nahe, dass EGCG die Foxp3-Expression nach der Aktivierung von Treg und der Unterdrückung der zytotoxischen T-Zellfunktion stimulieren kann [110]. Darüber hinaus wurde in präklinischen Studien berichtet, dass RSV die Menge an Th17-Zellen reduziert und Proanthocyanidine das Th17/Treg-Verhältnis modulieren [103].

In Tiermodellen mit intensiver und andauernder Verschlimmerung wurde gezeigt, dass Polyphenole wie Quercetin, Rutin, Morin, Hesperetin und Hesperidin mildernde Eigenschaften haben [96. Rutin ist hilfreich bei ständig provozierenden Erkrankungen wie Gelenkschmerzen, während Flavanone zusätzlich bei Xylol-induzierten neurogenen Reizungen hilfreich sind. Es wurde gezeigt, dass Carrageenan-induzierte Pfotenödeme durch Quercetin verringert werden. Daidzin, Glycerin, Genistein und ihre Glucoside können die durch LPS-Infusion hervorgerufene intensive Reaktion regulieren [111].

Polyphenole können möglicherweise provokative Enzym- und Signalsysteme beeinflussen, beispielsweise Tyrosine und Serin-Threonin-Proteinkinase. Es wird angenommen, dass die folgenden Katalysatoren eine Rolle bei der Zellaktivierung, der Vermehrung von Mikroorganismen im Immunsystem, der Aktivierung von B-Lymphozyten [112] und anderen oder der Erzeugung von Zytokinen durch aktivierte Monozyten spielen. Genistein wurde als Tyrosinprotein-spezifische Inhibitorkinase ausgezeichnet [113,114]. Auf die T-Zell-Augmentation folgt die Phosphorylierung von Tyrosin bestimmter Proteine; diese letzte Substanz könnte für einen Teil der beruhigenden Wirkung verantwortlich sein. Polyphenole beeinflussen zusätzlich die Sekretionszyklen von Entzündungszellen. Luteolin, Kämpferol, Apigenin und Quercetin haben sich als wirksame Inhibitoren der von Neutrophilen abgegebenen Chemikalien Glucuronidase und Lysozym erwiesen. Darüber hinaus reduzieren diese Polyphenole die Abgabe von korrosiven Arachidonsäuren aus Zellschichten erheblich [115].

Die Ergebnisse präklinischer Studien sind vielversprechend, aber es bedarf weiterer Forschung, um die Ergebnisse auf RA-Patienten zu extrapolieren.

5.2.Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung von Polyphenolen

Polyphenole können entzündungshemmende Wirkungen haben, insbesondere durch Radikalfänger, Zellbewegungsrichtlinien in Entzündungszellen und Wirkungsregulationen bei Verdauungsstörungen mit Arachidonsäure, Argininverdauung (Phospholipase A2, COX) (NOS) und der Modulation anderer Generationen entzündungsfördernder Atome. Die Hemmung von entzündungsfördernden provokativen Katalysatoren wie COX-2, LOX und INOS behindert NF-kB und aktiviert Protein-1 (AP-1), wodurch ein Krebspräventionsmittel im Stadium II aktiviert wird entgiftete Chemikalien und initiierende (MAPK), Proteinkinase-C und Kernfaktor Erythroid 2- verwandte subatomare Komponenten für Polyphenol-mildernde Aktivitäten [113]. Ein solider Beweis stammt aus einer normalen phytochemischen Analyse, die die Anpassung verschiedener Entzündungsmediatoren, zum Beispiel Arachidonsäuren, verschiedene Peptide, exzitatorische Aminosäuren, ätzende Zytokine und Säuren, bestimmende Metaboliten, zeigte. Ebenso werden bei anderen Übungsnachrichten (cGMP, cAMP, Proteinkinasen und Kalzium) bestimmte Aufzeichnungskomponenten, Chemikalien und Mischungen (AP-1, NF-Fraktion und Protokollkonservierungen) (iNOS, COX{{13 }}), Neuropeptide, Proteasen und Zytokine (IL-1 , TNF- ) sind bei der Aggravationsinteraktion bekanntermaßen fokal [116]. Eine experimentelle Studie zur Bewertung von Polyphenolverbindungen in Granatapfelschalen hat berichtet, dass TNF- , IL-1 , IL-6 entzündungsfördernde Zytokine, NO und PGE2 Entzündungsmediatoren aufgrund der Wirkungen in niedrigeren Konzentrationen gefunden wurden von Punicalagin (PA) und Ellagsäure (EA) auf iNOS- und COX-2-Expression [117l. Darüber hinaus wurde berichtet, dass PA und EA auch die LPS-induzierte Produktion von ROS hemmen und TLR4, ein Protein mit bedeutender Rolle bei Entzündungen, unterdrücken [103].

Die entzündungshemmenden Mechanismen von Polyphenolen können sich auf das RA-Management auswirken und beruhen auf Wechselwirkungen mit verschiedenen Signalwegen, die unterschiedliche Immunantworten hervorrufen, wie folgt:

Curcumin unterdrückt NF-kB, reduziert IL-1 und stimuliert IL-6 und vaskuläre En-.

Endothelial Growth Factor (VEGF) durch Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten der rheumatoiden Arthritis (RA-FLS);

Curcumin stimuliert IL-6 und VEGF durch RA-FLS und induziert die Apoptose von RA-FLS; · RSV hemmt Th-17, B-Zellen und den MAPK-Signalweg und reduziert IL-6 und IL-1;

● EGCG unterdrückt NF-kB und MAPK und hemmt die Differenzierung von Osteoklasten;

Polyphenolextrakt aus nativem Olivenöl extra (Oleocanthal, Oleoresin, Ligstrosid-Aglykon

Monoaldehyd) reduziert die TNF-, IL-1-, IL-6-proinflammatorischen Zytokine, COX-1- und NF-kB-Translokation [53];

Quercetin verändert den Phosphatidylinositol-3--Kinase/Proteinkinase-B-Signalweg und reduziert IL-1 und IL-6 [103].

Medizinische Aufzeichnungen deuten darauf hin, dass Polyphenole RA-Patienten helfen können, ihre Lebensqualität zu verbessern.

6. Die Rolle von Polyphenolen im MAPK-Signalweg bei rheumatoider Arthritis

Polyphenole sind die sekundären Pflanzenstoffe, die eine Signalkaskade auslösen können, die neutral oder schädlich für das Überleben der Zelle sein kann. Toll-like-Rezeptoren (TLR) sind die Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), die eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunantwort spielen. Die TLR-Aktivierung löst mehrere verschiedene Wege aus. Die wichtigsten Signalproteine ​​sind Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPKs), Schlüsselwege bei der Entstehung von RA. Im physiologisch normalen Zustand sind MAPK-Schleifen wichtige Signalwege, die bei einer Vielzahl von Prozessen bei der Kontrolle der Zellproliferation, des Überlebens und der Differenzierung gesunder Zellen eine Rolle spielen. Nichtsdestotrotz vermittelt die TLR-abhängige Aktivierung des MAPK-Signalwegs die proinflammatorische Zytokinexpression in Makrophagen und synovialen RA-Fibroblasten (SF), was Gelenkschäden und anhaltende Entzündungen fördert. MAPKs sind Serin/Threonin-Proteinkinasen, die extrem konserviert sind [118,119].

Extrazelluläre Stimuli wie Zytokine, TLRs, Neurotransmitter und oxidativer Stress aktivieren sie hauptsächlich. Sie stimulieren entsprechende Rezeptoren, die dann intrazelluläre Signale über drei primäre MAPK-Kaskaden in den Zellkern weiterleiten. In Menschen,

Die drei primären Kinaseketten sind die extrazelluläre Signal-regulierte Kinase (ERK) 1/2, C-jun N-terminale Kinase (JNK) und p38 MAPK [120]. Es wird angenommen, dass intrazelluläre Kinasen (wie MAPKK, MEK oder MKK sowie MAPK) die nachgeschaltete Aktivierung von MAPKs (ERK1/2, INK und p38 MAPK) durch Phosphorylierung von Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten im entsprechenden Protein initiieren [121-123]. Die dynamischen MAPKs (ERK1/2, JNK und p38 MAPK) phosphorylieren die richtigen Aufzeichnungsmerkmale und wandern in die Zellkerne, wo sie die Genexpression beeinflussen [124].

Es wurde beobachtet, dass der MAPK-Signalweg dynamisch ist und mit der Pathophysiologie von RA assoziiert ist. In den RASFs gibt es ein erhöhtes Maß an phosphoryliertem p38 MAPK. Darüber hinaus wurde eine verbesserte ERK- und JNK-Signalpartikelexpression in RASFs und den Makrophagen von RA-Patienten gefunden [125].

Frühere Forschungen haben aufgedeckt, dass die Aktivierung des TLR-abhängigen MAPK-Signalwegs dazu führt, dass transformierender Wachstumsfaktor-beta (TGF-), VEGF, HIF-1 und MMPs in RASFs initiiert werden, was zu RASF-Vermehrung und Synovialhyperplasie führt. Der MAPK-Signalweg bei RA baut die Schlüsselaussage auf, die für einen Brandvermittler, Entwicklungskomponenten und MMPs günstig ist, indem er RASFs und synoviale Makrophagen mit der Unterstützung von feurigen Zytokinen wie TNF-, IL-1 und IL{ stimuliert {7}}. Bei RA wird die Wirkung des P38-MAPK-Signalwegs auf die anhaltende Verschlimmerung und die Bildung proinflammatorischer Zytokine untersucht [126]. Forschungsergebnissen zufolge wird angenommen, dass viele entzündungsfördernde Zytokine bei RA durch den p38-MAPK-Weg vermittelt werden. In zahlreichen RA-Krankheitsmodellen wurde gezeigt, dass die spezifische Hemmung von p38 MAPK die Gelenkschädigung und die TNF-Freisetzung reduziert. Bisher wurden vier Isoformen von p38 identifiziert. Bei RA spielt die p38-Isoform eine Schlüsselrolle bei der Erzeugung von entzündlichen Zytokinen durch synoviale Makrophagen. Jenkins, ein weiteres wichtiges MAPK-Signalmolekül, das an der Bildung von MMPs in RASFs und synovialen Makrophagen beteiligt ist. Umgekehrt fand eine JNK-Inhibitor-Studie heraus, dass die Hemmung der JNK-intervenierten Inszenierung von AP-1, Kollagenase-3 und MMP-Artikulation Nagetiere vor einer Knochenschwächung in einem Adjuvans-induzierten Ligament-Rattenmodell schützte. Unter Einbeziehung wurde auch die Hauptarbeit anderer Upstream-MAP-Kinase-Kinasen (MAPKKs) wie MEKK-2, MKK-4 und MKK-7 in der RA-Pathogenese erwähnt [127].

Die entzündungshemmenden Eigenschaften von Epigallocatechin-3-Gallat, Magnolol und anderen Polyphenolen gegen RA über den MAPK-Signalweg

Bioaktive Verbindungen wurden als Schlüsselmediatoren in der Pathogenese von RA identifiziert und können zu einem prospektiven Behandlungsziel führen. Mehrere Untersuchungen haben gezeigt, dass JNK, ein entscheidender Faktor bei der Gelenkverschlechterung bei entzündlicher Arthritis, weithin anerkannt ist [128].

Bei RA wurden weitere bioaktive Substanzen aufgrund ihrer Wirksamkeit bei der Reduzierung der Krankheitsschwere identifiziert, hauptsächlich über die Regulierung des TLR/MAPK-Signalsystems. In letzter Zeit wurden viele Studien veröffentlicht, die zeigen, dass bioaktive Substanzen eine Funktion in TLR-vermittelten MAPK-Signalwegen spielen können. In LPS-induzierten RAW-264.7-Zellen wurde festgestellt, dass bioaktive Substanzen wie Tanshinon IIA und Alter Naramid NF-kB-, MAPK- und TLR-4 MYD88--vermittelte Wege hemmen [129,130].

Darüber hinaus gibt es Studien, die zeigten, dass antiarthritische, natürliche, von Pyrano-Chalcon abgeleitete Verbindungen die LPS-induzierte NF-kB-, TLR-4-, JNK- und ERK-Expression in einem kollageninduzierten arthritischen (CIA) Rattenmodell herunterregulierten131l, wie durch In-vivo-Experimente angezeigt. Das Grüntee-Polyphenol EGCG reduziert nachweislich die IL-12-Produktion und lindert RA und einige andere entzündliche Erkrankungen, indem es die ERK- und p38-MAPK-Aktivierung hemmt. Bei synovialen RA-Fibroblasten reduzierte die EGCG-Therapie die TNF-induzierte Phosphorylierung aller drei Hauptklassen von MAPKs, einschließlich ERK, p38-MAPK und JNK. Curcumin, der Hauptwirkstoff in Kurkuma, unterdrückt nachweislich ERK1/2 und p38, während es NK, c-Fos und NFATc-1 in den peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von RA-Patienten aktiviert, was eine beträchtliche Reduzierung von entzündungsfördernde Zytokine [132].

Darüber hinaus haben In-vitro-Studien gezeigt, dass RA-Patienten eine geringere Phosphorylierung von MAPK-Signalmolekülen aufweisen, was Osteoporose und Knochenabbau hemmt [133]. Darüber hinaus zeigten sie, dass Phloretin die NF-kB- und MAPK-Signalwege blockieren kann, wodurch möglicherweise die T-Zell-Aktivierung und Makrophagen-vermittelte Entzündungszyklen eingeschränkt werden. Es wurde festgestellt, dass die antiarthritischen Wirkungen von aus Granatäpfeln gewonnenem Polyphenol, insbesondere Punicalagin (PA) und Ellagsäure (EA), den Knorpelabbau durch Hemmung der IL-1--induzierten p38-MAPK-Aktivierung in humanen Osteoarthritis-Chondrozyten reduzieren [134].

Das reine Polysaccharid ESP-B4, das eine Schlüsselkomponente der sauren Polysaccharide von Ephedra sinica ist, hat kürzlich gezeigt, dass es eine immunsuppressive Wirkung auf RA hat. Der Eosinophilen-Stimulationspromotor (ESP)-Leukotrien B4 hemmte die TLR-4-Signalwege und die phosphorylierten MAPKs, die durch die LPS-Stimulation in In-vitro- und In-vivo-Experimenten verursacht wurden, wodurch die Produktion von Entzündungszytokinen und Mediatoren reduziert wurde [135].

Magnolol, ein natürlich vorkommendes Phenolmolekül, hat nachweislich entzündungshemmende Eigenschaften bei RA-Patienten, indem es die LPS-induzierte TLR-4-Expression, die TLR-4--vermittelte MAPK-Signalgebung und die Produktion von Lipopolysaccharidrezeptoren hemmt entzündungsfördernde Zytokine [136]. Der genaue Mechanismus der Triptervgium wilfordii Hook Factor (TwHF)-vermittelten miR-146a-Regulation und das in TwHF gefundene bioaktive Molekül müssen jedoch noch entdeckt werden. In diesem Zusammenhang wird die Bedeutung bioaktiver Substanzen bei der Kontrolle von microRNAs bei RA hervorgehoben [137,138]. Infolgedessen ist ein gezielter microRNA-Ausgleich über prospektive bioaktive Medikamente eine praktikable Technik bei der TLR/MAPK-Signalübertragung und RA-Reduktion [139].

Die Beteiligung zahlreicher bioaktiver Substanzen an der TLR-abhängigen MAPK-Signalkaskade bei RA ist in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4. Die Beteiligung zahlreicher bioaktiver Substanzen an der TLR-abhängigen MAPK-Signalkaskade bei RA. Der TLR-Rezeptor zieht (MD)88 an und andere verwandte Adapterproteine ​​werden aktiviert (ERK1/2, JINK, P38). Das MyD88--abhängige System kontrolliert die Expression von entzündungsfördernden Zytokinen und anderen immunbezogenen Genen, die über den MAPK-Signalweg signalisiert werden, was wiederum zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors AP-1 bei RA führt. ERK: extrazellulär regulierte Kinase; IRF: Interferon regulatorischer Transkriptionsfaktor; My D88: primäre Antwort der myeloischen Differenzierung 88; TLRs; Toll-like-Rezeptoren; LPSs: Lipopolysaccharid-Rezeptor; MAPK: Mitogen-aktivierte Proteinkinase; JINK: Jun N-terminale Kinasen; NF-kB: Kernfaktor Kappa-Leichtketten-Enhancer von aktivierten B-Zellen; miR: microRNA; AP1: Aktivatorprotein 1; p38: ein MAPK.

7.p53-Genmutation durch Oxidationsmittel bei RA

Es wurde vorhergesagt, dass die anhaltende Entzündung von RA DNA-Schäden verursacht, die schwerwiegend genug sind, um p53-Veränderungen und verschiedene Transformationen im Zellzyklus und wachstumsunterdrückende Eigenschaften festzustellen [140]. Sicherlich ist bei Patienten mit RA-Synovialgewebe das Maß frakturierter DNA wesentlich höher als bei Kontrollen [141]. Darüber hinaus können die hohen p53-Artikulationstransformationen dazu beitragen, FLS und unzureichende Apoptoseveränderungen im Aggregat zu erklären, die in rheumatoidem Synovialgewebe beobachtet werden [142].

Verfeinerte FLS- und RA-Synovialgewebe-cDNA (komplementäre DNA) wurden mit RNA-Lokalisierung analysiert, um den Beitrag von p53 in RA zu bestimmen; p53-Transformationen in RA wurden gefunden. Nach Subklon- und nachfolgenden Serienuntersuchungen wurden etwa 40 Prozent der p53-cDNA gezeigt. Klone, die Mutationen enthalten, werden aus dem rheumatoiden Synovium isoliert [141].

This is thought to explain why single-stranded conformation polymorphism (SSCP)testing or standard sequencing is not sensitive enough to detect rheumatoid synovium changes [143]. Transformations normal for oxidative deamination were changed in >80 Prozent der verfügbaren Fälle. Das Vorhandensein von p53-Transformationen in der Erkrankung und der FIS-Kultur von erosiven Langzeitpatienten wurde kürzlich bestätigt, obwohl die Ergebnisse unterschiedlich sind. Ein neuer Bericht hat p53 FLS-Veränderungen im Synovium von amerikanischen RA-Patienten gezeigt [144].

Transformationen von p53 können ebenfalls bei der Überproduktion von Zytokinen und Metalloproteinasen im rheumatoiden Synovium helfen. Mutantes p53-Protein kann Interleukin 6 und Metalloproteinase 1 nicht unterdrücken, was Eigenschaften für die Ex-Zugänglichkeit des p53-Proteins kodiert. Darüber hinaus könnte sich die NO-Ausbeute weiter entwickeln. Die Nekrotisierung von TNF- und insulinähnlichen Faktoren kann das Auftreten von p53 beeinflussen, einem Entwicklungsfaktor, der eine Rolle bei der Herunter- und Hochregulierung von p53 spielen kann [145,146]. Tabelle 1 fasst die Polyphenole zusammen, die RA hemmen.

8. Zukünftige Richtungen und Schlussfolgerungen

Zytokinfreisetzung, Angiogenese, Osteoklastenaktivität und oxidativer Stress führen zu entzündlichen Prozessen im Synovialgelenkgewebe und wurden alle mit dem Fortschreiten und der Schwere der RA in Verbindung gebracht, was sie zu idealen Zielen in der Forschung für therapeutische Verbesserungen macht [3,4,43,45 ,48]. Die in dieser Übersicht untersuchte Literatur zeigt, dass polyphenolische Verbindungen (wie EGCG, Butein, Wogonine, Resveratrol, Curcumine usw.) sehr wirksame entzündungshemmende Eigenschaften haben und auch Krebspräventionsmittel sind

Krankheitsmodifizierende Antirheumatika und chirurgische Eingriffe waren nicht in der Lage, den Beginn und das Ergebnis von RA vollständig zu kontrollieren, daher besteht ein dringender Bedarf, innovative und sichere Verbindungen als Alternative zur derzeitigen Behandlung dieser Krankheit zu entwickeln. Polyphenolverbindungen haben ein großes Potenzial, eine vorrangige Wahl zu werden, um oxidative Schäden zu kontrollieren. Die Ergebnisse zahlreicher Studien, die mit Tier- und Zellmodellen durchgeführt wurden, haben die potenzielle Wirksamkeit von Polyphenolen als adjuvante Behandlungen bei der globalen Behandlung von RA gezeigt. Es wurden jedoch nur wenige klinische Studien mit einer kleinen Anzahl von Patienten durchgeführt, um die Möglichkeit einer Extrapolation der Ergebnisse auf den Menschen zu bestimmen, so dass weitere Forschung erforderlich ist, um ihre Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile zu bewerten [148].

Entzündungshemmende Nahrungsergänzungsmittel und Diäten, die aus Lebensmitteln bestehen, die reich an phenolischen Verbindungen sind, können eine Möglichkeit sein, die Prävention gegenüber der Therapie zu betonen. Exogene Antioxidantien werden immer wichtiger, um die für RA spezifischen oxidativen Schäden zu bewältigen. Darüber hinaus können die Ergebnisse medizinischer Studien zu Polyphenolen einen Ausgangspunkt für die Entwicklung chemopräventiver Verbindungen mit günstigen Sicherheits- und Wirksamkeitsprofilen darstellen [149].

Die Resorption von Polyphenolen ist begrenzt, und aufgenommene Polyphenolverbindungen werden durch Phase-II-Reaktionen intensiv metabolisiert. Auch in Zukunft sollte sich die pharmazeutische Entwicklung auf die Synthese von Derivaten mit höherer Bioverfügbarkeit konzentrieren [150].

9. Schlussfolgerungen

In diesem Übersichtsartikel wurde ein Überblick über die Auswirkungen von Polyphenolverbindungen auf den MAPK-Weg bei RA gegeben. In den letzten Jahren wurde die Bedeutung von Polyphenolen bei der Linderung von RA aufgrund ihrer antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkung immer mehr erkannt, was sie dazu veranlasste vielversprechende Instrumente für die adjuvante RA-Therapie, da neue pathophysiologische Mechanismen der RA entdeckt werden.

Polyphenole lindern die Symptome von RA, indem sie ein breites Spektrum von RA-verwandten Molekülen modulieren, darunter MAPK, ILs 1 und 6, TNF-, NF-kB, JNK, ERK1/2, AP-one und COX-2. Die Anti-RA-Wirksamkeit von Polyphenol wurde hauptsächlich im Hinblick auf seine Wirkung auf Entzündungswege untersucht. Die mechanistische Erklärung der antioxidativen, entzündungshemmenden und apoptotischen Aktivitäten von Polyphenolen, die auch pathogene Systeme der RA kontrollieren, bedarf weiterer Forschung. Basierend auf den präklinischen Daten könnten klinische Studien durchgeführt werden. Der spezifische Austausch von kombinatorischen miRNAs, die mit der negativen Regulierung der TLR/MAPK-Aktivierung über viele Gewebe oder Zelltypen verbunden sind, könnte eine wirksame therapeutische Methode für die zukünftige Behandlung von RA sein. Basierend auf der miRNA-Forschung sollen in naher Zukunft neue potenzielle Biomarker und innovative Diagnoseverfahren entwickelt werden. Ein besseres Verständnis und eine bessere Beschreibung der Systeme, von denen angenommen wird, dass sie Polyphenole in ungünstigen Situationen erfordern, würde bei der medizinischen Klärung jener Situationen helfen, in denen die Einnahme von Polyphenol von Vorteil ist. Darüber hinaus könnte eine solche Forschung bei der Entwicklung neuer entzündungshemmender Medikamente helfen. Diese Polyphenole wurden verdrängt, um ROS abzufangen; Darüber hinaus initiieren sie das antioxidative Limitierungssystem in Chondrozyten und unterdrücken Entzündungen, indem sie unterstützende proinflammatorische Signalwege behindern.

Trotz der antioxidativen, entzündungshemmenden und immunmodulierenden Eigenschaften von Polyphenolen gibt es keine Ernährungsempfehlungen für RA-Patienten. Es gibt viele polyphenolische Verbindungen, und ihre chemischen Strukturen beeinflussen ihre biologischen Aktivitäten, einschließlich spezifischer Wechselwirkungen mit Proteinrezeptoren. Daher ist es wichtig, qualitative und quantitative Analysen zu Polyphenolen aus verschiedenen Extrakten durchzuführen.

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules