Mögliche artübergreifende Korrelationen in der sozialen Hierarchie und im Gedächtnis zwischen Mäusen und kleinen Kindern

Soziale Hierarchie ist mit verschiedenen Phänotypen verbunden. Obwohl bekannt ist, dass das Gedächtnis für die Hierarchiebildung wichtig ist, bleibt der Unterschied in den Gedächtnisfähigkeiten zwischen dominanten und untergeordneten Individuen unklar. In dieser Studie untersuchten wir die Gedächtnisleistung bei Mäusen mit unterschiedlichen sozialen Rängen und fanden bei dominanten Mäusen bessere Gedächtnisfähigkeiten, zusammen mit einer größeren Langzeitpotenzierung und einer höheren gedächtnisbezogenen Genexpression im Hippocampus. Auch die tägliche Injektion von gedächtnisverbessernden Medikamenten könnte die Dominanz steigern.

Mäuse haben ein relativ starkes Gedächtnis, da Mäuse im Laufe der Evolution nach und nach Instinkte und Gewohnheiten entwickelt haben, um sich an ihre Lebensumgebung anzupassen, und diese Verhaltensweisen müssen auf einem guten Gedächtnis beruhen.

Studien haben gezeigt, dass das Gedächtnis von Mäusen mit der Intelligenz und der Gesundheit ihres Nervensystems zusammenhängt. Die Gedächtniskapazität von Mäusen ähnelt der des Menschen und erfordert ständige Bewegung und Training, um ein höheres Niveau zu erreichen.

Ratten sind wie Menschen mit viel Stress und Herausforderungen konfrontiert, aber Ratten denken anders als Menschen und können aus ihren Erfahrungen Wissen und Fähigkeiten ansammeln und ständig neue Dinge erforschen. Ratten sind daher für das Überleben und die Reproduktion ihrer Gedächtnisfähigkeiten von entscheidender Bedeutung.

In der wissenschaftlichen Forschung wird das Lernen des Mausgedächtnisses häufig verwendet, um das Modell menschlicher Gedächtnisstörungen und kognitiver Krankheiten zu untersuchen. Durch die Untersuchung des Mausgedächtnisses können Forscher die Mechanismen und Faktoren, die das menschliche Gedächtnis und die Wahrnehmung beeinflussen, besser verstehen.

Kurz gesagt, das Gedächtnis von Mäusen ist die Verkörperung ihrer Vitalität. Wir sollten auf das Lebensumfeld von Mäusen achten und es schützen, damit sie einen besseren Lebens- und Entwicklungsraum haben. Gleichzeitig kann die Untersuchung des Mausgedächtnislernens mehr Aufklärung und Hilfe für die menschliche Gesundheit bringen. Dies deutet darauf hin, dass wir Menschen auch unser Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann uns erheblich dabei helfen, unser Gedächtnis zu verbessern, da Fleischpaste eine traditionelle chinesische Medizin ist und viele einzigartige Eigenschaften hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Vorteile von Hackfleisch ergeben sich aus den vielen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Säuren, Polysaccharide, Flavonoide usw., die die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise fördern können.

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Um diese Korrelation zwischen den Arten zu validieren, haben wir anhand von Inventar-, Verhaltens- und ereignisbezogenen Potenzialstudien bessere Gedächtnisfähigkeiten bei Vorschulkindern mit höherer sozialer Dominanz identifiziert. Ein besseres Gedächtnis half Kindern möglicherweise dabei, dominante Gesichtsmerkmale zu verarbeiten und soziale Strategien zu erlernen, um höhere Positionen zu erreichen. Unsere Studie zeigt eine bemerkenswerte Ähnlichkeit zwischen Menschen und Mäusen im Zusammenhang zwischen Gedächtnis und sozialer Hierarchie und liefert wertvolle Einblicke in soziale Interaktionen bei jungen Tieren mit möglichen Auswirkungen auf die Vorschulerziehung.

Die Dominanzhierarchie ist eine gemeinsame soziale Struktur mehrerer Tierarten. In einer stabilen hierarchischen Beziehung haben dominante Tiere Vorrang bei der Auswahl von Ressourcen wie Territorium, Nahrung und Paarungspartnern, während untergeordnete Individuen weniger Ressourcen erhalten, aber weniger Konflikten und Gefahren ausgesetzt sind1. Die hierarchische Rangordnung hat daher großen Einfluss auf unterschiedliche Verhaltensweisen, insbesondere auf soziale Verhaltensweisen wie Paarung und Aggression2, sowie auf physiologische Komponenten wie Stresshormone, Herz-Kreislauf-Funktion und das Immunsystem3. Der Kausalzusammenhang oder die Wechselwirkung zwischen sozialen Rankings und verschiedenen Phänotypen ist äußerst kompliziert und muss noch weiter geklärt werden.

Der konzeptionelle Rahmen der sozialen Hierarchie wurde auf menschliche Interaktionen angewendet und hat erkennbare Dominanzhierarchien offenbart, sogar bei Kindern im Vorschulalter4–7. Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass Kinder mit aggressiverem Verhalten in der Regel als ranghöhere Kinder in ihrer Gruppe angesehen werden und von Gleichaltrigen mehr Wertschätzung erfahren als untergeordnete Kinder8–11.

Neben der Tendenz, Zwang auszuüben, steht auch die Übernahme jeglicher Veränderung sozialer Strategien durch kleine Kinder zur Erreichung ihrer Dominanzziele im Mittelpunkt der kindlichen Entwicklungsforschung9,12,13. Wer schrittweise von der Anwendung von Zwangsstrategien zur Nutzung prosozialer oder dualer Strategien zur Ressourcenkontrolle übergehen kann, wird mit größerer Wahrscheinlichkeit für lange Zeit einen höheren Status erreichen9,12,13. Kognitiv orientierte Studien der letzten Jahre haben außerdem darauf hingewiesen, dass menschliche Kinder sich der sozialen Dominanzsignale erstmals im frühen Säuglingsalter bewusst werden14.

Kleine Kinder im Alter von 3–4 Jahren können mehrere physische und soziale Hinweise nutzen, um den sozialen Dominanzstatus anderer zu erkennen (z. B. Gesichtsausdrücke, Körpergröße oder Körperhaltung und die Interaktion von Charakteren in Experimentalfilmen)15–17. Im Alter von etwa 5 oder 6 Jahren können manche Kinder die Dominanzverhältnisse sogar nur anhand statischer Fotos bestimmen15.

Überraschenderweise konzentrierte sich die Forschung zu Faktoren im Zusammenhang mit sozialer Dominanz trotz der erstaunlichen Lernfähigkeit von Kindern in Bezug auf soziale Dominanz hauptsächlich auf Umweltfaktoren wie Interaktionserfahrung, Erziehungsstil, moralische Erziehung und kulturellen Hintergrund9,12,18–20. Die neuronalen Mechanismen, die der Erkennung sozialer Dominanzsignale bei Kindern zugrunde liegen, und die zugrunde liegenden kognitiven Fähigkeiten, die das Erlernen sozialer Strategien unterstützen, wurden selten untersucht.

Soziale Hierarchien, von den neuronalen Mechanismen dominanten Verhaltens bis hin zu den Auswirkungen des sozialen Status auf eine Vielzahl von Phänotypen, wurden auch in Labormodellorganismen untersucht. Bei Nagetierarten, einschließlich Mäusen und Ratten, wurde Aggression als Haupttest zur Bewertung des sozialen Status und zur Untersuchung der Beziehungen der sozialen Hierarchie zu angeborenen Verhaltensweisen, angst-/depressionsähnlichen Verhaltensweisen, kognitiven Fähigkeiten und anderen physiologischen Phänotypen verwendet21–25. Da aggressives Verhalten jedoch hauptsächlich von erwachsenen Männern ausgeübt wird, wurden die sozialen Hierarchien von Frauen und Jungtieren selten erforscht26–28. Allerdings ist der Röhrentest, bei dem eine Maus ihren Gegner rückwärts aus einer Röhre zwingt, für Mäuse relativ einfach durchzuführen und wird hauptsächlich zur Untersuchung sozialer Dominanz verwendet29–31. Da der Test nur erfordert, dass sich Mäuse innerhalb des Röhrchens vorwärts und rückwärts bewegen, stellt er eine Plattform dar, um die Beziehung zwischen sozialer Hierarchie und anderen Merkmalen nicht nur bei Erwachsenen, sondern auch bei jungen Tieren zu untersuchen28,32.

Mäuse werden häufig als Standardmodellorganismus für verschiedene Bereiche der Humanbiologie verwendet, darunter auch für psychische und neurologische Erkrankungen33–36. Allerdings waren parallele Studien zwischen Menschen und Mäusen, insbesondere in der Verhaltensforschung, bisher selten. In den letzten Jahren haben Neurowissenschaftler damit begonnen, diese beiden Arten gemeinsam zu untersuchen und dabei überraschende Ähnlichkeiten nicht nur im Verhalten, sondern auch in den zugrunde liegenden Mechanismen festgestellt37. Mausstudien könnten verschiedene Techniken (einschließlich aufdringlicher Designs und manipulativer Ansätze) zur Untersuchung mechanistischer Fragen bieten, die bei menschlichen Probanden nicht durchgeführt werden könnten; Die Verifizierung und umfassende Erforschung in Humanstudien unterstrich die biologische Bedeutung der Entdeckung zusätzlich. Die Erkenntnisse dieser beiden Arten könnten sich daher ergänzen und wichtige Informationen aus unterschiedlichen Perspektiven liefern. Durch die Nutzung dieses vergleichenden und komplementären Ansatzes zur Untersuchung sozialer Dominanzverhaltensweisen konnte unsere aktuelle Studie vergleichbare soziale Ränge zwischen kleinen menschlichen Kindern und entwöhnten Mäusen nachweisen und darüber hinaus wichtige intrinsische Faktoren aufdecken, die an der frühen Bildung sozialer Hierarchie beteiligt sind 32. Diese Studie jedoch konnten die potenzielle Rolle von Lernen und Gedächtnis bei der hierarchischen Bildung bei Mäusen und Kindern nicht identifizieren.

Während der Einfluss des sozialen Status auf verschiedene Verhaltens- oder physiologische Merkmale weitgehend untersucht wurde, wurde die Beziehung zwischen Gedächtnis und sozialer Hierarchie weitaus weniger erforscht. Studien an Ratten und Anolis haben gezeigt, dass das Gedächtnis eine Rolle bei der Verbesserung der Stabilität der hierarchischen Beziehung spielen könnte 38,39. Ob es jedoch einen Unterschied zwischen dominanten und untergeordneten Individuen in der Gedächtnisleistung gibt, bleibt umstritten und ist eine offene Frage. Aus evolutionärer Sicht sollte die Fähigkeit, sich an den eigenen sozialen Status zu erinnern oder andere zu erkennen, wichtig sein, insbesondere um untergeordneten Tieren dabei zu helfen, Konflikte zu vermeiden39–42. Andererseits könnte ein besseres Gedächtnis dominanten Tieren möglicherweise dabei helfen, sich die Umgebung einzuprägen oder neue Fähigkeiten zur Ressourcenkontrolle zu erwerben. Leider konnten frühere Studien an Mäusen keine schlüssige Antwort liefern25,43,44. Bei menschlichen Kindern wurde diese Frage unseres Wissens noch nie gestellt. Um diese Frage zu beantworten, untersuchten wir in diesem Bericht die Gedächtnisleistung bei Mäusen und Kindern und fanden einen positiven Zusammenhang zwischen sozialer Hierarchie und Gedächtnisfähigkeiten. Mechanistisch gesehen zeigten dominante Mäuse eine größere Langzeitpotenzierung (LTP) und eine höhere Expression gedächtnisbezogener Gene im Hippocampus als die untergeordneten. Es wurde auch festgestellt, dass die Verbesserung des Mausgedächtnisses mit Natriumbutyrat (SB) oder Rolipram den dominanten Status steigert. Funktionell trägt ein besseres Gedächtnis bei menschlichen Kindern zum Erlernen und Annehmen sozialer Strategien sowie zur neurokognitiven Verarbeitung sozialer Dominanzsignale für den Erwerb des sozialen Dominanzstatus bei. Die Ergebnisse dieser Studie liefern daher wichtige Informationen für das Forschungsfeld der sozialen Interaktion bei Tier- und Menschenkindern und haben positive Auswirkungen auf die frühkindliche Bildung.

Ergebnisse

Hochrangige Mäuse zeigten ein besseres Gedächtnis.

In Übereinstimmung mit unserer vorherigen Studie 32 kann bei 4 entwöhnten Mäusen in einem Käfig durch den Röhrentest eine soziale Hierarchie etabliert werden (ergänzende Abbildung 1). Um die Korrelation zwischen sozialen Rängen und Gedächtnisfähigkeiten zu beurteilen, führten wir zunächst den neuartigen Objekterkennungstest (NOR) mit einem 1-stündigen Intervall zwischen den Trainings- und Testsitzungen durch, um das Kurzzeiterkennungsgedächtnis bei entwöhnten Mäusen zu bewerten45. Überraschenderweise verbrachten nur Mäuse des 1. und 2. Ranges deutlich mehr Zeit damit, ein neuartiges Objekt zu erkunden, nicht jedoch Mäuse des 3. und 4. Ranges (Abb. 1a), was darauf hindeutet, dass untergeordnete Mäuse im Gegensatz zu dominanten Mäusen größere Schwierigkeiten hatten, ein neues Objekt zu erkennen bekanntes Objekt im Test. Analysen des Diskriminierungsindex zeigten auch einen höheren Trend des Index bei Mäusen des 1. Ranges als bei Mäusen des 4. Ranges (p=0.077) (Abb. 1b), und der Index korrelierte negativ mit den vier Ebenen von sozialer Rang (Abb. 1c). Der höhere Diskriminierungsindex bei dominanten Mäusen war aufgrund der höheren Neugier unwahrscheinlich, da im Neuheitstest keine Korrelation zwischen sozialen Rängen und Erkundungsverhalten bestand (ergänzende Abbildung 2). Als nächstes testeten wir das Langzeitgedächtnis mit dem NOR-Test mit einem 24-stündigen Intervall zwischen den Trainings- und Testsitzungen. Ähnlich wie bei den Ergebnissen für das Kurzzeitgedächtnis gab es bei entwöhnten Mäusen des 4. Ranges keinen Unterschied in der Erkundungszeit zwischen bekannten und neuen Objekten (Abb. 1d). Der Diskriminierungsindex unterschied sich signifikant zwischen Mäusen des 1. und 4. Ranges und korrelierte negativ mit dem sozialen Rang (Abb. 1e, f). Um den Zusammenhang zwischen sozialem Rang und Gedächtnisfähigkeit weiter zu untersuchen, verwendeten wir auch das Y-Labyrinth mit spontanem Wechsel, um das räumliche Arbeitsgedächtnis bei entwöhnten Mäusen zu untersuchen46.

Die Ergebnisse zeigten eine signifikant höhere Wechselrate bei Mäusen des 1. Ranges als bei Mäusen des 4. Ranges (Abb. 1g). Die negative Korrelation zwischen Wechselrate und sozialem Rang war ebenfalls signifikant (Abb. 1h), was wiederum auf ein besseres Gedächtnis bei dominanten Mäusen als bei untergeordneten Mäusen hinweist. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass entwöhnte Mäuse mit einem höheren Rang im Allgemeinen ein besseres Kurz- und Langzeiterkennungsgedächtnis sowie ein besseres räumliches Gedächtnis hatten.

Da sich entwöhnte Mäuse im Alter von 3 Wochen noch im Entwicklungsstadium befinden, können die Unterschiede im sozialen Rang und im Gedächtnisvermögen auf unterschiedliche Reifegrade zurückzuführen sein. Allerdings beobachteten wir bei 8- Wochen alten erwachsenen Mäusen immer noch eine bessere Leistung sowohl für das Kurzzeit- als auch für das Langzeitgedächtnis bei dominanten Mäusen als bei untergeordneten Mäusen (Abb. 2a–f), was darauf hindeutet, dass es sich um einen Objektunterschied handelt -Erkennungsgedächtnis wurde nicht einfach durch die Entwicklungsreife verursacht. Für das Y-Labyrinth mit spontanem Wechsel beobachteten wir auch, dass dominante Mäuse tendenziell ein besseres räumliches Gedächtnis hatten, obwohl die Daten statistisch nicht signifikant waren (Abb. 2g, h).

Es gab eine höhere LTP in Hippocampus-Neuronen bei Mäusen des 1. Ranges als bei Mäusen des 4. Ranges. Hippocampales LTP ist bekanntermaßen entscheidend für die Gedächtnisbildung und Gedächtniskonsolidierung 47. Um festzustellen, ob die verbesserte Gedächtnisfähigkeit bei Mäusen mit einem höheren sozialen Rang mit einem erhöhten LTP zusammenhängt, haben wir die felderregenden postsynaptischen Potenziale (fEPSPs) auf den dendritischen Feldern von gemessen CA1-Neuronen und stimulierte CA3-CA1-Schaffer-Kollateralen in akuten Hippocampusschnitten, die von entwöhnten Mäusen des 1. oder 4. Ranges hergestellt wurden. Unsere Daten zeigten, dass akute Hippocampusschnitte, die aus Mäusen des 1. Ranges hergestellt wurden, eine höhere LTP aufwiesen als Schnitte, die aus Mäusen des 4. Ranges isoliert wurden (Abb. 3a – c). Ein ähnliches Phänomen zeigte sich auch bei Schnitten erwachsener Mäuse (Abb. 3d – f). Die Ergebnisse unterstützten daher positive Korrelationen zwischen sozialem Rang und Gedächtnis.

Gedächtnisverbessernde Medikamente verbesserten den sozialen Status

Es wurde gezeigt, dass mehrere Gene die Hippocampus-LTP der Maus sowie das Lernen und das Gedächtnis bei Mäusen modulieren48. Die Identifizierung eines größeren LTP bei hochrangigen Mäusen veranlasste uns, die Häufigkeit dieser gedächtnisbezogenen Gene im Hippocampus von entwöhnten Mäusen zu messen. Die Ergebnisse der quantitativen PCR zeigten, dass der soziale Rang positiv mit den Expressionsniveaus von Grin2b (NR2B)49, einer Untereinheit des NMDA-Rezeptors, die die synaptische Plastizität und das Gedächtnis in Neuronen verbessert, und Phf2, einer Histondemethylase, korreliert (ergänzende Abbildung 3a, B). Es wurde vermutet, dass Grin2B und Phf2 am BDNF/TrkB/CREB-Signalweg für die Gedächtniskonsolidierung beteiligt sind48. Obwohl die Daten statistisch nicht signifikant waren, zeigten dominante Mäuse tendenziell eine höhere Expression von Genen, die an diesem Signalweg beteiligt sind, einschließlich Bdnf, Ntrk2 (TrkB), Creb, Cdk5 und Camk2 (ergänzende Abbildung 3). Wir haben daher die Konsistenz zwischen sozialem Rang und Expressionsniveau jedes Gens in sechs paarweisen Vergleichen weiter untersucht. Im Allgemeinen war es wahrscheinlicher, dass Mäuse mit höheren sozialen Rängen eine höhere Expression aufwiesen, insbesondere von Phf2, Creb, Grin2b und GluR1 (Abb. 4a und Ergänzungstabelle 1). Auch der Ausdruck von CamK2 zeigte eine ähnliche Tendenz (p=0.053). Bemerkenswert ist, dass diese Konsistenzen im Vergleich zu größeren Rangabständen, z. B. zwischen dem 1. und 4. Rang, robuster waren als bei kleineren Rangabständen, z. B. zwischen dem 3. und 4. Rang.

Der CREB-Signalweg kann durch Hemmung der Histondeacetylase (HDAC)50 aktiviert werden. Es wurde gezeigt, dass SB, ein HDAC-Inhibitor, Hippocampus-LTP induzieren und das Gedächtnis verbessern kann51. Wir haben daher die Wirkung von Natriumbutyrat auf das dominante Verhalten von Mäusen getestet. Wie erwartet zeigten entwöhnte Mäuse, denen 2 Wochen lang intraperitoneal SB injiziert wurde, im NOR-Test einen höheren Diskriminierungsindex als Kontrollmäuse (Abb. 4b). Die Verabreichung von SB erhöhte auch die Gewinnrate und den sozialen Status der Maus im Röhrchentest (Abb. 4c, d). Die CREB-Signalübertragung kann auch durch einen Phosphodiesterase-Inhibitor, Rolipram, aktiviert werden, der nachweislich die LTP erleichtert und das Gedächtnis verbessert52. Nach zweiwöchiger Behandlung zeigten die entwöhnten Mäuse einen besseren Diskriminierungsindex sowie eine Zunahme des dominanten Verhaltens und des sozialen Status (Abb. 4e–g). Zusammengenommen deuten unsere auf SB und Rolipram basierenden Ergebnisse darauf hin, dass eine pharmakologische Verbesserung des Gedächtnisses auch die soziale Dominanz steigern kann.

Hochrangige Kinder zeigten ein besseres Gedächtnis

Die Entdeckung bei entwöhnten Mäusen warf die Frage auf, ob der Zusammenhang zwischen sozialem Rang und Gedächtnis auch bei kleinen menschlichen Kindern beobachtet werden kann. Um diese Frage zu beantworten, haben wir Verhaltenstests an 164 Kindern im Vorschulalter durchgeführt. Basierend auf dem experimentellen Design des Mausröhrentests teilten wir die kleinen Kinder zunächst in Vierergruppen ein und etablierten ihre sozialen Hierarchien, indem wir ihr Verhalten bewerteten, während sie ein kompetitives Hasenspiel im Round-Robin-Design spielten. Das Hasenspiel wurde in einer früheren Studie als vergleichbare Aufgabe mit dem Mausröhrentest verwendet 32. Als nächstes verwendeten wir den Bildgedächtnis-Subtest (für das Erkennungsgedächtnis) und den Zoo-Subtest (für das räumliche Arbeitsgedächtnis) der Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence durch Einzeltests zum Vergleich der Gedächtnisleistung zwischen Kindern der 1. und 4. Klasse (n=82) (Abb. 5a)53. Bei beiden Tests schnitten Kinder im 1. Rang tendenziell besser ab als Kinder im 4. Rang (ergänzende Abbildung 4a, b). Der Arbeitsgedächtnisindex (WMI), der zwei Gedächtnisuntertests umfasste, zeigte bei Kindern der 1. Klasse einen signifikant höheren Wert als bei Kindern der 4. Klasse (Abb. 5b). Zusätzlich zu der Hasenspiel-Bewertung, die in einem gut konzipierten experimentellen Kontext durchgeführt wurde, haben wir die Vorschullehrer auch gebeten, den Grad der sozialen Dominanz der Kinder anhand ihrer täglichen Beobachtungen anhand der Bewertungsskala für soziale Dominanz (Abb. 5a) zu bewerten im Einklang mit den sozialen Rängen, die durch das Hasenspiel bestimmt werden32,54. Die Dominanzniveaus dieser 82 Kinder zeigten Trends, die mit den Gedächtniswerten sowohl im Bildgedächtnis- als auch im Zoo-Untertest korrelierten (ergänzende Abbildung 4c, d). Die Korrelation zwischen WMI und Dominanzniveau war ebenfalls statistisch signifikant (Abb. 5c).

Um den Befund eines besseren Gedächtnisses bei dominanten Kindern weiter zu validieren, wurden weitere 175 Kleinkinder aus drei anderen Vorschulen für die Inventarstudie rekrutiert (Abb. 5d). Die Unterskala „Arbeitsgedächtnis“ des Childhood Executive Functioning Inventory wurde verwendet, um die Leistung des Arbeitsgedächtnisses der Kinder auf der Grundlage von Beobachtungen der Lehrer in Vorschulklassen zu bewerten. Es wurde angenommen, dass sie die Fähigkeit der Kinder widerspiegelt, sich an Unterrichtsregeln zu erinnern und Lernerfahrungen aus dem Langzeitgedächtnis abzurufen zur Anwendung im täglichen Umgang55. In Übereinstimmung mit früheren Daten auf der Wechsler-Skala korrelierte der vom Childhood Executive Functioning Inventory ermittelte Gedächtniswert auch mit dem Dominanzniveau (Abb. 5d). Zusammengenommen deuten die Ergebnisse sowohl der Verhaltensaufgaben als auch der Inventare darauf hin, dass die Gedächtnisleistung bei Kindern positiv mit dem sozialen Status und dem Dominanzniveau korreliert.

Die Gedächtnisfähigkeit korrelierte mit dem Einsatz prosozialer Strategien, nicht jedoch mit dem Einsatz von Zwangsstrategien.

Um die potenziellen Funktionen des Gedächtnisses bei der Bildung sozialer Hierarchien zu untersuchen, haben wir für 175 Kinder in der Bestandsstudie die Ressourcenkontrollstrategieskala angewendet, um die Ressourcenkontrollfähigkeit und den Strategieeinsatz der Kinder zu messen56. Wie erwartet verfügten Kinder mit einem höheren sozialen Dominanzniveau über bessere Fähigkeiten zur Ressourcenkontrolle und übernahmen mehr prosoziale Strategien und Zwangsstrategien (Abb. 6a–c).

Allerdings hing der Gedächtniswert überraschenderweise nur mit der Ressourcenkontrolle zusammen, wenn Kinder prosoziale Strategien nutzten (Abb. 6d, e), nicht aber Zwangsstrategien (Abb. 6f). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Gedächtnis eine entscheidende Rolle bei der Aneignung und Umsetzung prosozialer Strategien spielen könnte, die dann die Fähigkeit zur Ressourcenkontrolle verbessern. Wir haben daher weiter gefragt, ob der Zusammenhang zwischen dem Gedächtnis von Kindern und dem sozialen Status hauptsächlich auf die Vermittlung des prosozialen Strategielernens zurückzuführen ist. Die Regressionsanalyse des Mediationseffekts zeigte, dass alle Werte in den vier Schritten der Regressionsanalyse signifikante Werte erreichten (Ergänzungstabelle 2). Nach dem Kriterium von Baron Kenny (1986)57 zeigte dieses Ergebnis einen „partiellen Mediationseffekt“. Der Sobel-Test wurde ebenfalls mit einem Konfidenzintervall von 95 % durchgeführt und zeigte einen signifikanten Effekt (Sobel z=5.221, p < 0.001). Die Ergebnisse deuten daher auf einen Vermittlungseffekt prosozialer Strategien hin und unterstützen unser vorgeschlagenes Modell, dass das Gedächtnis Kindern dabei helfen könnte, anpassungsfähigere soziale Strategien zu erlernen, die ihre soziale Dominanz weiter stärken (Abb. 6g).

Kinder mit einem höheren sozialen Rang waren besser darin, Gesichtsmerkmale sozialer Dominanz zu verarbeiten.

Die Regressionsanalyse legte auch nahe, dass es einen direkten Zusammenhang zwischen Gedächtnis und sozialer Dominanz gibt. Um die direkte Funktion des Gedächtnisses bei der Bildung sozialer Dominanz zu untersuchen, haben wir eine ereignisbezogene Potenzialstudie (ERP) entworfen, um zu untersuchen, wie sich der soziale Status auf die Verarbeitung sozialer Dominanzsignale durch Kinder auswirkt. In der Aufgabe wurden Kinder des 1. und 4. Ranges basierend auf dem Hasenspiel (n=24) gebeten, die Gesichter von Gleichaltrigen mit unterschiedlichen sozialen Gesichtsausdrücken (dominante, neutrale und untergeordnete Gesichter) auf dem Bildschirm zu beobachten (Abb. 7a). 58–60. Um andere irrelevante Effekte zu beseitigen und sicherzustellen, dass der experimentelle Reiz gezielt die Verarbeitung von Informationen über soziale Dominanz auslöste, wurden nicht alle Gesichtsfotos wiederholt, um den Gesichtserkennungseffekt zu vermeiden, und die Darstellungsreihenfolge der Gesichtsausdruckstypen wurde zur Vermeidung zufällig zugewiesen der Alt/Neu-Effekt.

Unsere ERP-Studie konzentrierte sich auf FN400, eine negative Komponente, die etwa 300–450 ms in den Frontalbereichen hervorruft61,62 und mit dem impliziten Gedächtnis bei semantischen kategoriebasierten Schlussfolgerungen zusammenhängt63–65. Durch den Einsatz von Differenzwellen zum Ausschluss individueller Unterschiede (durch Subtrahieren der gemittelten Amplitude des neutralen Gesichtszustands) (Abb. 7b) zeigte die Zwei-Wege-Varianzanalyse (ANOVA) von FN400, dass die Haupteffekte sowohl des sozialen Status als auch des sozialen Status sind -Dominanz-Gesichtsausdrücke sowie deren Interaktion waren signifikant (Ergänzungstabelle 3). Im Vergleich zwischen den Gruppen zeigten Kinder des 1. Ranges bei der Verarbeitung des dominanten Gesichtsausdrucks eine kleinere FN400-Amplitude als Kinder des 4. Ranges (Abb. 7c und Ergänzungstabelle 4). Im gruppeninternen Vergleich zeigten Kinder des 1. Ranges eine geringere FN400-Amplitude als Reaktion auf dominante Gesichter als auf untergeordnete Gesichter, im Gegensatz dazu wurde ein solcher Unterschied in der FN400-Amplitude bei Kindern des 4. Ranges nicht gefunden. Da eine größere FN400-Amplitude durch die Verarbeitung unerwarteter Geläufigkeit im Vergleich zu früherem sozialen Wissen hervorgerufen wird66, bedeutet eine kleinere FN400-Amplitude als Reaktion auf dominante Gesichter, dass Kinder im 1. Rang eine bessere Fähigkeit zur fließenden Verarbeitung dominanter Gesichter haben als Kinder im 4. Rang. Die Ergebnisse unserer ERP-Studie deuten daher darauf hin, dass Kinder mit einem höheren sozialen Rang ein besseres implizites Gedächtnis beim Erkennen von Hinweisen auf soziale Dominanz haben.

Diskussion

In dieser Studie untersuchten wir die Beziehungen zwischen sozialer Hierarchie und Gedächtnisfähigkeiten bei Mäusen und stellten fest, dass dominante Mäuse eine bessere Leistung bei Erkennung und räumlichem Arbeitsgedächtnis zeigten, zusammen mit einem erhöhten LTP und einer höheren Expression von gedächtnisbezogenen Genen im Hippocampus. Der Zusammenhang zwischen sozialer Hierarchie und Gedächtnis wurde durch den dominanten Status von Mäusen, die mit gedächtnisverbessernden Medikamenten behandelt wurden, weiter gestärkt. Um dieses Phänomen artenübergreifend zu untersuchen, haben wir mehrere Ansätze kombiniert, um zu zeigen, dass Kinder mit einem höheren sozialen Status auch ein besseres Gedächtnis haben. Die Daten deuten außerdem darauf hin, dass ein besseres Gedächtnis Kindern dabei helfen kann, prosoziale Strategien zu entwickeln und Hinweise auf soziale Dominanz zu erkennen. Wir glauben, dass dies der erste Bericht ist, der einen Zusammenhang zwischen sozialer Hierarchie und Gedächtnis bei zwei Arten parallel aufzeigt, insbesondere beim Menschen. Während unser Mausmodell die möglichen molekularen und neuronalen Mechanismen aufzeigte, die dem Zusammenhang zugrunde liegen, zeigte die Studie an menschlichen Kindern die funktionelle Bedeutung des Gedächtnisses für den Erwerb und die Aufrechterhaltung des Dominanzstatus. Durch die Verwendung verschiedener Arten zur Beantwortung spezifischer Fragen und zur Offenlegung von Informationen, die einer einzigen Art nicht zugänglich waren, zeigte unsere Studie nicht nur eine bemerkenswerte Ähnlichkeit zwischen Kindern und Mäusen, sondern lieferte auch wichtige Informationen für die Erforschung sozialer Interaktion sowie von Lernen und Gedächtnis in den Bereichen Biologie, Psychologie und Pädagogik.

Tiere in freier Wildbahn sind ständig wechselnden Umgebungen ausgesetzt. Ein besseres Gedächtnis könnte daher die Möglichkeiten des Einzelnen verbessern, auf Ressourcen zuzugreifen und möglicherweise einen höheren sozialen Status zu erlangen. Obwohl in einigen Studien25,67,68 Dominanz mit besserem räumlichen Lernen in Verbindung gebracht wurde, konnten neuere Untersuchungen an Mäusen keinen Zusammenhang zwischen sozialem Rang und Gedächtnis feststellen43,44. Im Gegensatz dazu zeigten unsere Daten diesen Zusammenhang konsistent im Kurz- und Langzeitgedächtnis, bei jungen und alten Mäusen sowie im Erkennungsvermögen (NOR) und im räumlichen Arbeitsgedächtnis (Y-Labyrinth). Die größere Hippocampus-LTP und die höhere Expression gedächtnisbezogener Gene bei dominanten Mäusen unterstützten diesen Zusammenhang zusätzlich. Noch wichtiger ist, dass die tägliche Verabreichung von SB oder Rolipram, die beide die CREB-Signalisierung aktivieren, um das Gedächtnis zu verbessern, auch das dominante Verhalten der Maus im Röhrchentest verstärkte. Obwohl in zahlreichen Studien über die Funktion des Hippocampus im Erkennungsgedächtnis berichtet wurde69–74, bleibt seine Rolle im NOR-Assay umstritten75. Ob andere Gehirnregionen, die für das Erkennungsgedächtnis entscheidend sind, wie der perirhinale Kortex70,74, ebenfalls an der Bildung sozialer Hierarchien beteiligt sind, bedarf möglicherweise weiterer Untersuchungen.

Die Ergebnisse bei Mäusen führten uns dazu, ein besseres Gedächtnis bei dominanten Kindern zu identifizieren, worüber unseres Wissens in früheren Untersuchungen noch nie berichtet wurde. Kinder mit höheren sozialen Rängen zeigten auch ein besseres Kurz- und Langzeitgedächtnis, ein besseres Erkennungsgedächtnis, ein besseres räumliches Arbeitsgedächtnis und möglicherweise ein implizites Gedächtnis. Obwohl die Korrelationen zwischen sozialer Hierarchie und Gedächtnis denen bei Mäusen sehr ähnlich sind, müssen die neuronalen Mechanismen, die dieser Beziehung beim Menschen zugrunde liegen, noch untersucht werden. Leider kann die Aktivität des Hippocampus beim Menschen nicht einfach durch Elektroenzephalographie beurteilt werden. Noch anspruchsvoller ist die Quantifizierung der Genexpression im menschlichen Hippocampus. Frühere Studien haben jedoch berichtet, dass es beim Menschen Sequenzvariationen in Gria1, Grin2B und Creb gibt76–79. Es wurde auch gezeigt, dass die Polymorphismen von Grin2B mit der Gedächtnisfähigkeit korrelieren76,77. Ob diese Varianten mit dem sozialen Verhalten des Menschen zusammenhängen, muss noch untersucht werden.

Die Identifizierung des mit dem Gedächtnis verbundenen sozialen Status lieferte inspirierende Einblicke in die sozialen Interaktionen menschlicher Kinder. Unsere früheren Untersuchungen ergaben, dass die Bildung einer sozialen Hierarchie durch intrinsische Merkmale beeinflusst wird 32. Die Unterschiede im Temperament zwischen Individuen machen die frühe Bildung einer sozialen Hierarchie einfacher und weniger konfliktreich. Allerdings müssen kleine Kinder noch lernen, mit Gleichaltrigen zu interagieren, während die soziale Hierarchie zunächst gebildet wird. Die vorliegende Studie ergab, dass der Grad der sozialen Dominanz und die Fähigkeit zur Ressourcenkontrolle eng miteinander korrelieren und dass ein besseres Gedächtnis mit einer verstärkten Übernahme prosozialer Strategien zusammenhängt. Um im Klassenzimmer um Ressourcen und Status zu konkurrieren, wenden Kinder möglicherweise instinktiv Zwangsstrategien an, die normalerweise von Lehrern verboten und von Gleichaltrigen geächtet werden. Die flexible Übernahme prosozialer Strategien ist in der sozialen Interaktion akzeptabler und effektiver9,12. Frühere Studien haben gezeigt, dass der Einsatz prosozialer Strategien durch Elternschaft oder schulische Moralerziehung beeinflusst werden könnte oder auf die Anhäufung von Interaktionserfahrungen zurückzuführen sein könnte. Der Grund, warum einige Kinder diese „intelligenteren“ prosozialen Strategien effektiv erlernen und flexibel anwenden können, während andere Kinder, die demselben Schulunterricht ausgesetzt sind, dies nicht können, wurde jedoch nicht ausreichend untersucht. Unsere Studien, die sowohl auf Verhaltensaufgaben als auch auf Inventaren basierten, deuteten auf einen Vorteil eines besseren Gedächtnisses beim Lernen und der Anwendung prosozialer Strategien hin. Durch gegenseitigen Austausch oder handelndes Miteinander können dominante Kinder, unabhängig davon, ob ihr Verhalten altruistisch motiviert ist, ihre Chancen verbessern, mehr Ressourcen zu erhalten und ihre Position in einer Gruppe zu behaupten.

Obwohl das Gedächtnis den sozialen Status indirekt durch das Erlernen sozialer Strategien beeinflussen könnte, deutete die Regressionsanalyse des Mediationseffekts auch auf einen direkten Einfluss des Gedächtnisses auf den sozialen Status hin. ERP-Studien mit Schwerpunkt auf FN400 deuteten auf einen weiteren Vorteil des Gedächtnisses bei der Verarbeitung sozial dominanter Gesichtsausdrücke hin. Es wurde vorgeschlagen, dass FN400 die Vertrautheit der Erkennung widerspiegelt, und es wurde als Indikator für konzeptionelle Geläufigkeit/Grundierung über verschiedene Reize hinweg behandelt61–63,65. Die Amplitude von FN400 korreliert normalerweise negativ mit der Kohärenz/Homogenität der konzeptuellen Kategorie im Gehirn 64. Basierend auf dieser Hypothese spiegelt eine kleinere FN400-Amplitude bei hochrangigen Kindern als Reaktion auf ein dominantes Gesicht möglicherweise eine bessere Gewandtheit bei der Erkennung von Zeichen wider soziale Dominanz. Der soziale Status korrelierte signifikant mit unterschiedlichen Fähigkeiten bei der Verarbeitung sozialer Ausdrucksformen, insbesondere mit einem besseren impliziten Gedächtnis für dominante Gesichtsinformationen bei hochrangigen Kindern. Frühere Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass Kinder im Vorschulalter zu Beginn eines neuen Semesters Zwangsstrategien nutzten, um um Ressourcen zu konkurrieren, aber nach und nach prosoziale Strategien einbauten4,9. Bemerkenswert ist, dass Kinder mit hohem Status nach der anfänglichen Etablierung der sozialen Hierarchie nicht ständig prosoziale Strategien nutzten, sondern stattdessen Zwangsstrategien anwandten, während sie mit Kindern mit niedrigem Status interagierten, aber flexibel prosoziale Strategien oder sogar duale Strategien anwendeten, wenn sie mit Kindern mit hohem Status konfrontiert wurden. Status Kinder9,56,80. Unsere ERP-Studie zeigte außerdem, dass hochrangige Kinder ein besseres implizites Gedächtnis für dominante Signale hatten, was darauf hindeutet, dass die Identifizierung möglicher Gegner, mit denen sorgfältiger umgegangen werden muss, und die Festlegung effektiver Strategien der Schlüssel zum Erreichen eines höheren sozialen Status sein könnten.

Schließlich muss noch der Kausalzusammenhang zwischen sozialer Hierarchie und Gedächtnisfähigkeit untersucht werden. Während ein besseres Gedächtnis Tieren möglicherweise dabei helfen könnte, neue Strategien zu erlernen, um soziale Dominanz zu erlangen, wie etwa prosoziale Strategien bei menschlichen Kindern, ist es auch möglich, dass die Gedächtnisfähigkeit durch den sozialen Status moduliert wird. Es wurde beispielsweise vermutet, dass untergeordnete Tiere ständig chronischem sozialem Stress ausgesetzt sind21, der das Lernen und das Gedächtnis durch mehrere Mechanismen beeinträchtigen könnte, einschließlich der Modulation der neuronalen Aktivität, der Genexpression und der Neurogenese im Hippocampus81. Ebenso könnten stressige Umgebungen, die beispielsweise mit eingeschränkter sozialer Interaktion, geringerer Aufmerksamkeit von Eltern/Lehrern/Kollegen oder begrenzter Verfügbarkeit von Ressourcen einhergehen, die Gedächtnisleistung von Kindern beeinträchtigen. In Zukunft wären ein Interventionsdesign zur weiteren Untersuchung von Mäusen und eine zeitlich versetzte Längsschnittstudie zur Beurteilung von Kindern hilfreich, um diese Henne-Ei-Frage zwischen sozialer Hierarchie und Gedächtnis zu beantworten.

Zusammenfassend ergab unsere Studie einen positiven Zusammenhang zwischen sozialer Hierarchie und Gedächtnisfähigkeit bei Mäusen und Kindern. Wir glauben, dass ein besseres Gedächtnis für kleine Kinder von Vorteil ist, sowohl beim Erwerb fortgeschrittener Dominanzstrategien als auch beim Erkennen sozialer Dominanzsignale, um einen höheren sozialen Status zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Die reichlich vorhandenen Ressourcen und vielfältigen Interaktionsmöglichkeiten, gepaart mit einem höheren sozialen Status, schaffen möglicherweise ein weiteres günstiges Umfeld für die Gedächtnisentwicklung dieser Kinder. Diese Erkenntnis hat wichtige Auswirkungen auf die Kindererziehung. Die meisten Kinder wollen im Mittelpunkt der Gruppe stehen, hoffen, dass ihre Meinung ernst genommen wird und haben Lust, mit den Spielzeugen zu spielen, die sie wollen. Den Erkenntnissen dieser Studie zufolge werden der Einsatz sozialer Strategien und die Fähigkeit zur Ressourcenkontrolle jedoch weitgehend von Lernen und Gedächtnis beeinflusst. Um kleinen Kindern eine bessere soziale Anpassung zu ermöglichen, können wir nicht nur moralische Erziehung oder Verhaltensanforderungen bereitstellen. Stattdessen sollten wir das Niveau und die Grenzen der kognitiven Entwicklung von Kindern berücksichtigen. Für diejenigen, die noch nicht in der Lage sind, bessere soziale Strategien zu erlernen oder noch nicht reif darin sind, soziale Signale zu erkennen, ist es schwierig, nach sozialem Status zu streben oder Unterrichtsressourcen zu erhalten. Die relativ geringen Ressourcen und die schlechte Interaktionsqualität, die durch einen niedrigen sozialen Status verursacht werden, können wiederum zu Frustration, Angst und weniger Möglichkeiten, kognitiven Reizen zu begegnen, und damit zu einer schlechten Gedächtnisentwicklung führen. Daher sollten Eltern und Lehrer Kinder nicht nur bestrafen, wenn sie unangemessene Strategien anwenden, sondern auch Klassenregeln festlegen, um sicherzustellen, dass jedes Kind die Möglichkeit hat, gehört zu werden und mit den Spielzeugen zu spielen, die es möchte. Bei Kindern mit besserem Gedächtnis und besseren Lernfähigkeiten sollten wir auf die Motive achten, die ihrem scheinbar prosozialen Verhalten zugrunde liegen. Durch mehr Diskussion und Anleitung und indem sie dazu gebracht werden, sich mehr um die Bedürfnisse anderer zu kümmern, können Eltern und Pädagogen Kindern helfen, echten Altruismus zu entwickeln.

Methoden

Mäuse.
Erwachsene männliche C57BL/6 J-Mäuse im Alter zwischen 8 und 10 Wochen und entwöhnte Mäuse im Alter zwischen 3 und 4 Wochen wurden vom National Laboratory Animal Center in Taiwan gekauft. Die Mäuse wurden in einem Viererkäfig in einem kontrollierten Tierraum mit einem 12-stündigen Hell-/Dunkelzyklus (07:00–19:00 Uhr) gehalten. Alle Tests wurden während der Lichtperiode durchgeführt und alle Tierversuche entsprachen den institutionellen Richtlinien, die vom Institutional Animal Care and Use Committee der National Tsing Hua University und der Academia Sinica festgelegt und genehmigt wurden.

Verhaltenstest für Mäuse

Röhrentest. Der Röhrchentest basierte auf einer früheren Studie 32. Der Test wurde gegenüber dem Standard-Röhrchentest82 modifiziert, die Mäuse wurden jedoch nicht zuerst trainiert. Für erwachsene Mäuse wurde ein klares Plexiglasrohr (3,75 cm Durchmesser, 60 cm Länge) und für entwöhnte Mäuse ein schmaleres Rohr (2,5 cm Durchmesser, 60 cm Länge) verwendet. Mäuse wurden an zwei aufeinanderfolgenden Tagen für 1 Stunde an den Behandlungsraum gewöhnt. Am dritten Tag wurde ein Röhrchentestversuch mit zwei Mäusen durchgeführt, die gleichzeitig an den gegenüberliegenden Enden des Röhrchens freigelassen wurden und dann zur Mitte rannten. Wenn sich eine Maus zurückzog und alle vier Pfoten außerhalb des Rohrs ansetzte, war der Testversuch beendet und diese Maus galt als Verlierer.

Um soziale Ränge zwischen vier Mäusen in einem Käfig zu etablieren, wurde ein Round-Robin-Design auf die vier in jedem Käfig untergebrachten Mäuse angewendet, um den sechs möglichen Paaren den Wettbewerb zu ermöglichen. Für jedes Paar wurden Mäuse auf diese Weise in vier aufeinanderfolgenden Versuchen gegeneinander getestet, wobei jede Maus bei jedem Versuch an einem anderen Ende des Röhrchens begann. Das Innere des Röhrchens wurde jeweils paarweise mit 70 %igem Ethanol gereinigt. Die endgültigen sozialen Ränge basierten auf vier Versuchen zwischen zwei Personen. Wenn die Gewinnzahlen zwischen zwei Individuen gleich waren, also 2 und 2, wurde der Rang durch die Gesamtzahl der Siege für jedes Tier in allen Vergleichen bestimmt. Für den Vergleich zwischen mit Medikamenten behandelten Mäusen und Kontrollmäusen wurde die Gewinnquote zwischen zwei Mäusen als Prozentsatz der Anzahl der Gewinne in vier Versuchen berechnet.

Neuartige Objekterkennung. Der neuartige Objekterkennungstest wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt45. Das Experiment war in Kennenlern- und Testphasen unterteilt. In der bekannten Phase wurde jede Maus an den Rand eines leeren offenen Käfigs (28 cm (L) × 16,5 cm (B) × 13 cm (H)) gesetzt, der zwei identische Kunststoffblocker am Boden des Käfigs enthielt. Mäuse wurden in den Käfig gesetzt, um den Käfig 10 Minuten lang frei zu erkunden, um sich mit den Blockern vertraut zu machen, und kehrten dann für 1 Stunde (Kurzzeitgedächtnis) oder 24 Stunden (Langzeitgedächtnis) zur Homepage zurück. In der Testphase wurde jede Maus für 5 Minuten in denselben offenen Käfig zurückgebracht, mit einem vertrauten Blocker, der in der vertrauten Phase verwendet wurde, und einem anderen Blocker mit kontrastierender Farbe und Form. Die Gesamtzeit, die die Mäuse damit verbrachten, die Blocker zu erkunden (Nasenberührung), wurde aufgezeichnet. Zwischen jedem Versuch wurde die Apparatur mit 70 %igem Ethanol gereinigt. Der Unterschied in der Erkundungszeit zwischen dem vertrauten Objekt und dem neuen Objekt dividiert durch die gesamte Erkundungszeit wurde als Diskriminierungsindex nach Einzelpersonen berechnet.

Neuheits-Untersuchungstest. Der Neuheitsuntersuchungstest wurde gegenüber dem neuartigen Objekterkennungstest45 modifiziert. Eine Maus wurde in eine Kiste mit einem unbekannten Objekt in der Mitte eines leeren offenen Käfigs [28 cm × 16,5 cm × 13 cm] eingeführt, um sie 10 Minuten lang frei zu erkunden. Die Objektuntersuchungszeit wurde aufgezeichnet, um die Explorationsaktivität darzustellen. Zwischen jedem Versuch wurde die Apparatur mit 70 %igem Ethanol gereinigt.

Spontane Alternative Y-Labyrinth. Der Versuchsaufbau basierte auf einer früheren Studie46. Das Y-Labyrinth besteht aus drei weißen, undurchsichtigen Armen [30 cm (L) × 7 cm (B) × 16 cm (H)] in einem Winkel von 120 Grad zueinander. Jede Maus wurde in die Mitte des Labyrinths gestellt und durfte das Labyrinth 5 Minuten lang frei erkunden. Das Verhalten der Mäuse im Y-Labyrinth wurde von einer Kamera aufgezeichnet und mit der SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab) ausgewertet, um die Anzahl der Eintritte in jeden Arm zu ermitteln. Zur Berechnung des Alternativtarifs wurde die Anzahl der Armeintritte herangezogen. Das Gerät wurde zwischen jeder Maus mit 70 %igem Alkohol gereinigt und an der Luft getrocknet.

Elektrophysiologie von Hippocampusschnitten der Maus.

Mäuse im Alter von 4 oder 8 Wochen wurden zunächst mit Isofluran (Panions & BF Biotech Inc.) betäubt und dann durch Enthauptung getötet. Das Gehirn wurde schnell entfernt und die Hippocampi wurden in eiskalter künstlicher Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (aCSF) herauspräpariert, die (in mM) 119 NaCl, 2,5 KCl, 1 NaH2PO4, 1,3 MgSO4, 26,2 NaHCO3, 2,5 CaCl2 und 11 DGlucose enthielt sauerstoffangereichert mit 95 % O2/5 % CO2. Hippocampusscheiben (300 μm dick) wurden entlang der Längsachse mit einem 5100-MHz-Vibratom (Campden Instruments Ltd.) im eiskalten aCSF geschnitten. Anschließend wurden die Schnitte zunächst 30 Minuten lang in aCSF bei 34 Grad geborgen und dann für mindestens 2 Stunden auf Raumtemperatur gebracht. Für die Feldaufzeichnung wurde ein Schnitt in die Aufzeichnungskammer überführt und bei Raumtemperatur kontinuierlich mit CSF (1 ml/min) perfundiert. Der afferente Eingang von CA3 wurde durch Durchtrennen von CA1 und CA3 durchtrennt. Die Aufzeichnungselektroden wurden mit einem einstufigen Glas-Mikroelektrodenzieher (PP{{ 39}}, Narishige) und mit 3 M NaCl gefüllt. Die felderregenden postsynaptischen Potentiale (fEPSPs) wurden durch die Platzierung einer bipolaren Wolframelektrode (AM SYSTEMS) auf dem Schaffer-Kollateral-/Kommissuralweg hervorgerufen. Zur Datenerfassung wurde ein Axon200B-Verstärker (Molecular Devices Corp.) zusammen mit Digidata 1440 verwendet. Die Daten wurden bei 1 kHz gefiltert und bei 25 kHz mit der Software Clampex 10.7 (Molecular Devices Corp.) abgetastet. Die Stimulationsstärke wurde zwischen 10 und 100 μA variiert und für die LTP-Experimente wurde die Intensität gewählt, die 50 % der maximalen Reaktion hervorrief. Der Stimulationsimpuls wurde alle 15 s abgegeben. Sobald eine 20-min lange stabile Grundlinie erreicht war, wurde eine Folge von 100-Hz-Stimulationen für 1 s abgegeben, um LTP zu induzieren, gefolgt von einer fEPSP-Aufzeichnung alle 15 s für 2 h.

RNA-Extraktion, cDNA-Synthese und quantitative Echtzeit-PCR

Nach der Identifizierung sozialer Ränge wurden Mäuse zur Isolierung des Hippocampus geopfert. Die Gesamt-RNA wurde mit dem RNeasy Mini Kit (Qiagen) einschließlich DNase-Behandlung (Qiagen) extrahiert. Die cDNA der mRNA wurde mit dem FIREScript® RT cDNA Synthesis Mix (Solis Biodyne) unter Verwendung von Oligo dT als Primer erzeugt. Die qPCR-Reaktionen wurden unter einem qTOWER³-Echtzeit-PCR-System (Analytik Jena) unter Verwendung von 5x HOT FIREPol® EvaGreen® qPCR Mix Plus (Solis Biodyne) gemäß dem Protokoll des Herstellers durchgeführt. Der relative Ausdruck wurde mit der ΔCT-Methode berechnet und GAPDH wurde als Normalisierungskontrolle verwendet. Die für qPCR verwendeten Primersequenzen sind in Tabelle S5 aufgeführt.

Arzneimittelverabreichung

Natriumbutyrat. Natriumbutyrat (Sigma, {{0}}) wurde in 0,01 M PBS gelöst und zwei Wochen lang täglich intraperitoneal (ip) in einer Dosis von 1,2 g/kg verabreicht. Kontrolltiere erhielten eine Injektion des gleichen Vehikelvolumens (PBS).

Rolipram. Rolipram (HelloBio, {{0}}) wurde zunächst in 2 % DMSO und dann in 0,9 % steriler Kochsalzlösung gelöst und zwei Wochen lang täglich intraperitoneal (ip) in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Kontrolltiere erhielten eine Injektion des gleichen Vehikelvolumens (sterile Kochsalzlösung).

Kinderteilnehmer.

Die Studienteilnehmer wurden aus fünf Vorschulen in der Stadt Hsinchu, Taiwan, rekrutiert. Für die Verhaltensstudien nahmen 164 Kinder aus zwei Vorschulen (88 Jungen und 76 Mädchen, Durchschnittsalter 67,18 ± 9,09 Monate) an einem kompetitiven Hasenspiel teil, um soziale Ränge aufzubauen. Die Gedächtnisfähigkeiten der Kinder der 1. und 4. Klasse unter den 164 Teilnehmern wurden individuell anhand der Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence weiter getestet. Das Dominanzniveau und die Fähigkeiten zur Ressourcenkontrolle bei Kindern der 1. und 4. Klasse wurden auch anhand der Bewertungsskala für soziale Dominanz und der Strategieskala für Ressourcenkontrolle bewertet. Für die Inventarstudien wurden weitere 175 Kinder aus drei der anderen Vorschulen (102 Jungen und 73 Mädchen, Durchschnittsalter 66,52 ± 8,33 Monate) anhand der Social Dominance Rating Scale, Childhood Executive Functioning Inventory und Resource Control Strategy Scale bewertet. Für die ERP-Studie nahmen jeweils 12 Kinder im 1. und 4. Rang an der Datenerhebung im Elektroenzephalogramm (EEG) teil. Für alle Kinder in dieser Studie wurden von den Eltern Einverständniserklärungen bereitgestellt (genehmigt von der Forschungsethikkommission der National Tsing Hua University 10804HT020).

Verhaltensstudien bei Kindern

Hasenspiel. Die sozialen Ränge von 164 Kindern wurden anhand des kompetitiven Hasenspiels auf der Grundlage einer früheren Studie 32 bewertet. Kurz gesagt, die Kinder wurden zufällig in Vierergruppen eingeteilt. Paarbegegnungen wurden in einem Round-Robin-Design durchgeführt (vergleichbar mit dem Design in der Mausstudie), sodass jedes Kind jedes andere Kind in derselben Gruppe traf, was zu insgesamt sechs Paarkombinationen führte. Für jede Runde des Hasenspiels legte ein Tester eine Bildkarte vor, die die erforderliche Platzierung von drei Holzklötzen in den Farben Rot, Blau und Gelb zeigte. Den Kindern wurde gesagt, sie sollten die Blöcke an der richtigen Stelle platzieren, bevor sie das Kaninchen in das Loch steckten, das sein Zuhause darstellte. Das erste Kind, das seine Hasenpuppe in das Loch steckte, wurde zum Gewinner erklärt. Alle Spiele wurden vor der Mittagszeit (9.00–11.00 Uhr) im Kindergarten durchgeführt.

Gedächtnistests. Nach einem Monat des Hasenspiels wurden die beiden Subskalen der chinesischen Version der Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPIS-IV)53,83, der „Bildgedächtnis-Subtest“ und der „Zoo-Subtest“, verwendet, um die zu messen Arbeitserinnerungen von Kindern im 1. und 4. Rang (n=82). Beim Bildgedächtnistest musste sich das Kind über einen bestimmten Zeitraum Objekte auf einem Bild merken und dann nach dem Umblättern die in mehreren Objekten sichtbaren Elemente identifizieren. Beim Zoo-Test platzierte der Tester zunächst Tierkarten an bestimmten Orten auf einer Zookarte. Nachdem es die Karte herausgezogen hatte, wurde das Kind gebeten, die Tierkarten wieder an die richtige Position zu bringen und dabei nur sein Gedächtnis zu nutzen. Die Summe der beiden Ergebnisse wurde dann in den Arbeitsgedächtnisindex (WMI) umgewandelt, der das Arbeitsgedächtnis jedes Kindes misst.

Erfassung von Bestandsdaten

Die Lehrer, die jeden Tag mit den Kindern arbeiteten, führten Auswertungen zum täglichen Verhalten der Kinder im Klassenzimmer durch. Insgesamt führten fünfzehn Lehrer die Bewertungen durch (6 für die 82 Kinder in den Verhaltensstudien und 9 für die 175 Kinder in den Bestandsstudien), und der Schulleiter jeder Vorschule half bei der Prüfung auf Unterschiede in den Bewertungen zwischen den Lehrern und nahm die Bewertung vor endgültige Entscheidung.

Bewertungsskala für soziale Dominanz. Für die Bewertung des sozialen Dominanzniveaus der kleinen Kinder wurde die Lehrerbewertungsskala von Dodge übernommen54, die auf der Lehrer-Checkliste von Dodge und Coie84 basierte. Es gab fünf Items im Zusammenhang mit sozialer Dominanz (Cronbach alphas=0.89): „Dieses Kind ist ein Anführer“, „dieses Kind bekommt, was es will“, „dieses Kind ist konkurrenzfähig“, „dieses Kind schlägt vor“. anderen Kindern sagen, wie Dinge gemacht werden sollen“, und „dieses Kind ist häufig der Mittelpunkt der Gruppe“. Die Lehrer antworteten auf jede Aussage auf einer siebenstufigen Likert-Skala, wobei „1“ „nie“ und „7“ „immer“ bedeutet. Die fünf Werte wurden gemittelt und stellten den Wert der sozialen Dominanz eines Kindes dar.

Maßstab der Ressourcenkontrollstrategie. Die von Lehrern bewertete Ressourcenkontrollstrategieskala56 wurde verwendet, um die prosozialen Kontrollstrategien der Kinder zu bewerten (z. B. „Dieses Kind verspricht Freundschaft, um zu bekommen, was es will“, „Dieses Kind verspricht, im Gegenzug etwas zu tun, um zu bekommen, was es will“. will“;=0.74) und Zwangskontrollstrategien (z. B. „Dieses Kind bekommt, was es will, indem es andere schikaniert“, „Dieses Kind bekommt, was es will, indem es verbale Drohungen oder Aggressionsdrohungen ausspricht). ";=0.87). Auf einer 7--Punkte-Likert-Skala deuten höhere Werte auf eine stärkere Befürwortung einer Strategiebeschäftigung hin. Die Lehrer bewerteten auch die Wirksamkeit der Ressourcenkontrolle der Kinder (z. B. „Dieses Kind erhält normalerweise zuerst Zugang zu bevorzugten Spielzeugen, wenn es mit Gleichaltrigen zusammen ist“, „Dieses Kind spielt normalerweise mit den bevorzugten Spielzeugen, wenn es mit Gleichaltrigen zusammen ist“;=0.85) (von kaum zutreffend bis überwiegend zutreffend auf der 7-Punkteskala).
Inventar der exekutiven Funktionen im Kindesalter. In dieser Studie wurde die Unterskala Arbeitsgedächtnis der chinesischen Version des Childhood Executive Functioning Inventory übernommen85. Die Originalversion dieses Inventars wurde von Thorell und Nyberg55 entwickelt und dann in verschiedene Sprachen übersetzt. Die Lehrer wurden gebeten, die Arbeitsgedächtnisleistung der Kinder anhand des täglichen Verhaltens der Kinder im Klassenzimmer zu bewerten. Die Bewertungen wurden auf einer Likert-Skala mit 5-Punkten vorgenommen, wobei eine höhere Punktzahl eine schlechtere Leistung bedeutete. Daher wurden die Bewertungen für die folgenden Statistiken umgekehrt bewertet.

Ereignisbezogene Potenzialstudien.

Die ERP-Studie wurde in einem ruhigen Raum im Vorschulbereich durchgeführt. Den Kindern wurde gesagt, dass sie ausgewählt wurden, an Computerspielen teilzunehmen. Ihre Mission war es, die Fotos auf dem Bildschirm aufmerksam zu betrachten, indem sie eine Mütze trugen, die eine besondere Superkraft verlieh (die EEG-Mütze). Kinder, die die Aufgabe erfüllten, konnten mysteriöse Geschenke (Kekse in Tierform) erhalten. Drei Klassen von Gesichtsausdrücken (dominant, untergeordnet und neuronal) wurden mit Gleichaltrigen von Vorschulkindern entwickelt und basierten auf Studien, die dominante und unterwürfige Gefühle zeigten, die durch bestimmte Gesichtszüge hervorgerufen wurden 58–60. Zu Beginn jedes Versuchs wurde 500 ms lang ein Fixierungshinweis angezeigt, um die Kinder auf das Erscheinen eines Gesichtsfotos aufmerksam zu machen. Vor dem eigentlichen Test wurden 12 Fotos (drei Versuche für jeden Typ) zufällig als Übungssitzung präsentiert, um die Kinder mit dem gesamten Verfahren vertraut zu machen. Anschließend wurden die Fotos 500 ms lang ununterbrochen angezeigt, mit einem leeren Bildschirm als Zwischenreizintervall für 800–1100 ms. Jeder Proband musste 90 Versuche (30 für jeden Gesichtstyp) in zufälliger Reihenfolge absolvieren. In dieser Studie wurde allen Kindern schließlich mitgeteilt, dass sie die Aufgabenmission erfolgreich abgeschlossen und Geschenke erhalten hatten.

Elektrophysiologische Erfassung und Verarbeitung.

Elektroenzephalogramm (EEG)-Signale wurden von 32 Ag-/AgCl-gesinterten Elektroden mit dem SynAmp2-System (Quik-Cap Neo Net, Compumedics Ltd., VIC, Australien) aufgezeichnet. Die Aufzeichnung bezog sich auf die bilateralen Mastoide. Über dem linken Auge wurde ein vertikales Elektrookulogramm (EOG) und über dem linken und rechten Augenhöhlenrand ein horizontales EOG aufgezeichnet. Die gesamte Impedanz der Elektrode wurde während der gesamten Aufzeichnung unter 5 kΩ gehalten. Die Erfassungs-Abtastrate betrug 1000 Hz mit einem DC-100-Hz-Bandpassfilter. Die ERPs wurden mit der Curry 8-Software (Compumedics Ltd., VIC, Australien) analysiert. Die Gehirnsignale wurden zunächst mit einem Tiefpassfilter um 12 dB bei 50 Hz und einem Hochpassfilter um 12 dB bei 1 Hz gefiltert. Artefakte von EEG-Signalen wurden mithilfe der Independent-Component-Analyse (ICA)86 korrigiert. Anschließend wurden alle kontinuierlichen EEG-Signale von 100 ms vor dem Reiz (-100–0 als Basiskorrektur) bis 900 ms nach dem Reiz epoziert. Zunächst wurde eine Sichtprüfung durchgeführt, um den Fensterbereich von FN400 (300–450 ms) zu bestätigen. Der FN400-Wert wurde innerhalb des Zeitfensters pro Proband und pro Bedingung gemittelt. Die FN400-Amplituden jedes Gesichtsausdrucks wurden weiter korrigiert, indem die durchschnittliche Amplitude des neutralen Gesichtszustands subtrahiert wurde.

Statistik und Reproduzierbarkeit.

Alle statistischen Analysen wurden mit der Software SPSS 22.0 oder GraphPad Prism 8.0 durchgeführt. Einzelne Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) dargestellt. Die Boxplots zeigen die Medianwerte, wobei die Box durch das 25.–75. Perzentil verläuft. In der oberen und unteren Zeile werden die maximalen und minimalen Lebensdauerwerte angezeigt. Bei Mäusen wurden die Erkundungszeit, der Diskriminierungsindex innerhalb der Käfige und die Erfolgsquote bei der medikamentösen Behandlung durch Wilcoxon-Signed-Rank-Tests untersucht. Ein zweiseitiger ungepaarter t-Test wurde auf die fEPSP-Steigungen und den Diskriminierungsindex für die medikamentöse Behandlung angewendet. Die Korrelationsanalysen wurden mittels Spearman-Korrelationsanalyse getestet. Die Beziehungen zwischen sozialem Rang und Drogenbehandlung wurden mit dem exakten Fisher-Test getestet. Die Übereinstimmungen zwischen sozialem Rang und Genexpression wurden durch den binären Rangkorrelationstest basierend auf dem Index p bewertet:

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