Mögliche molekulare Mechanismen chronischer Müdigkeit bei Langzeit-COVID und anderen Viruserkrankungen, Teil 1

Abstrakt

Historisch gesehen hat sich COVID-19 zu einer der verheerendsten Krankheiten der Menschheit entwickelt, die weltweit zu einer unkontrollierbaren Gesundheitskrise führt. Bisher hat diese Krankheit Millionen von Menschenleben gekostet und lähmt weiterhin die Wirtschaft und das soziale Wachstum der menschlichen Zivilisation und hinterlässt bleibende Schäden, deren Reparatur außergewöhnlich lange dauern wird. Während ein Großteil der infizierten Patienten nach leichten bis mittelschweren Reaktionen nach zwei bis sechs Wochen überlebt, leidet eine wachsende Zahl von Patienten monatelang unter schweren und anhaltenden Symptomen wie Müdigkeit, Depression und Angstzuständen. Bei diesen Patienten handelt es sich um nicht weniger als 10 % aller mit COVID{2}infizierten Personen mit ausgeprägten chronischen klinischen Symptomen, die zusammenfassend als postakute Folgen von COVID-19 (PASC) oder häufiger als Langzeit-COVID bezeichnet werden. Interessanterweise zeigen Langzeit-COVID und viele schwächende Viruserkrankungen ein ähnliches Spektrum klinischer Symptome wie Muskelermüdung, Schwindel, Depressionen und chronische Entzündungen. In unserem aktuellen hypothesengetriebenen Übersichtsartikel versuchen wir, den molekularen Mechanismus der Muskelermüdung bei Langzeit-COVID und anderen Viruserkrankungen, die durch HHV6, Powassan, Epstein-Barr-Virus (EBV) und HIV verursacht werden, zu diskutieren. Wir diskutieren auch die pathologische Ähnlichkeit der durch Viren ausgelösten Muskelermüdung mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom (ME/CFS).

Cistanche kann als Anti-Müdigkeits- und Ausdauerverstärker wirken, und experimentelle Studien haben gezeigt, dass das Abkochen von Cistanche tubulosa die Leberhepatozyten und Endothelzellen, die bei schwimmenden Mäusen unter Belastung geschädigt wurden, wirksam schützen, die Expression von NOS3 hochregulieren und das Leberglykogen fördern kann Synthese und übt so eine Anti-Ermüdungswirkung aus. Phenylethanoidglykosid-reicher Cistanche tubulosa-Extrakt könnte die Kreatinkinase-, Laktatdehydrogenase- und Laktatspiegel im Serum erheblich senken und den Hämoglobin- (HB) und Glukosespiegel bei ICR-Mäusen erhöhen. Dies könnte eine Anti-Müdigkeitsrolle spielen, indem es die Muskelschädigung verringert und Verzögerung der Milchsäureanreicherung zur Energiespeicherung bei Mäusen. Die zusammengesetzten Cistanche Tubulosa-Tabletten verlängerten die Schwimmzeit unter Belastung erheblich, erhöhten die Glykogenreserve in der Leber und senkten den Harnstoffspiegel im Serum nach dem Training bei Mäusen, was ihre Anti-Ermüdungswirkung zeigte. Das Abkochen von Cistanchis kann die Ausdauer verbessern und die Beseitigung von Müdigkeit bei trainierenden Mäusen beschleunigen. Außerdem kann es den Anstieg der Serumkreatinkinase nach Belastungsübungen verringern und die Ultrastruktur der Skelettmuskulatur von Mäusen nach dem Training normal halten, was darauf hinweist, dass es die Wirkung hat zur Verbesserung der körperlichen Stärke und zur Bekämpfung von Müdigkeit. Cistanchis verlängerte auch die Überlebenszeit von mit Nitrit vergifteten Mäusen erheblich und erhöhte die Toleranz gegenüber Hypoxie und Müdigkeit.

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SchlüsselwörterIFN, Mikroglia, CD4+- und CD8+-T-Zellen, Mitochondrien

Einführung

Die Rolle einer Virusinfektion bei Muskelermüdung wird im Bereich ME/CFS seit langem diskutiert [1]. ME/CFS ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die durch schwere Muskelschwäche, Müdigkeit, Schmerzen, Benommenheit und Gehirnnebel gekennzeichnet ist [2]. Eines der schwächendsten Symptome von ME/CFS ist das Unwohlsein nach Belastung (PEM), bei dem der Patient nach leichter Belastung unter schwerer Muskelermüdung und kognitiven und orthostatischen Belastungen leidet. Diese starke Verschlechterung der Symptome kann dazu führen, dass ein Patient über einen langen Zeitraum von 24 Stunden bis zu mehreren Monaten bettlägerig ist [3, 4]. Obwohl der zugrunde liegende molekulare Mechanismus schwerer Muskelermüdung bei ME/CFS nicht bekannt ist, gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass intrazelluläre Entzündungen und eine übermäßige Produktion von Entzündungsmediatoren zur Pathogenese von Muskelermüdung beitragen könnten, indem sie die Degeneration von Skelettmuskelzellen fördern Hemmung der Differenzierung von Muskelvorläuferzellen [5, 6]. Es ist jedoch nicht bekannt, wie die Entzündung ausgelöst wird. In diesem Zusammenhang könnte ein „Hit-and-Run“-Mechanismus einer Virusinfektion von entscheidender Bedeutung sein, bei dem davon ausgegangen wird, dass eine vorübergehende Virusinfektion eine Reihe entzündlicher Ereignisse verstärkt, die eine anhaltende immunologische Störung verursachen [7]. Ein weiterer Mechanismus könnte eine „Virusreaktivierungstheorie“ sein [8], die darauf hindeutet, dass die Reaktivierung von Viren, einschließlich EBV und HHV6, gefolgt von einer Kaskade entzündlicher Ereignisse, zur Pathogenese von ME/CFS beitragen könnte [1]. Trotz dieser konkurrierenden Hypothesen kann die Rolle einer Virusinfektion bei der Pathogenese der Muskelermüdung nicht außer Acht gelassen werden. Interessanterweise zeigt eine aktuelle COVID-16-Pandemie auch anhaltende Symptome von Müdigkeit und Schwäche bei etwa 10 % der Überlebenden, was die mögliche Rolle einer Virusinfektion bei der Pathogenese des chronischen Müdigkeitssyndroms unterstreicht [9]. In unserem aktuellen spekulativen Übersichtsartikel wird erläutert, wie HHV6-, Powassan-, EBV-, HIV- und SARS-CoV2-Virusinfektionen einen gemeinsamen immunologischen Mechanismus übernehmen, der möglicherweise zu schwächender Muskelermüdung führt.

HHV6 und chronisches Müdigkeitssyndrom

Der mögliche Zusammenhang zwischen HHV6 und chronischer Entzündung wurde erstmals 1992 von Buchwald et al. [10], als bei einer Kohorte von 259 HHV6-infizierten Patienten eine schwere lymphatische Aktivierung und kognitive Beeinträchtigung diagnostiziert wurde. Obwohl diese Studie umstritten war [11], um den Zusammenhang zwischen dem chronischen Müdigkeitssyndrom (CFS) und HHV6 zu beweisen, veröffentlichten Kato et al. [12]

berichteten über eine Fallstudie mit einer 31-jährigen Frau, die ursprünglich mit CFS aufgenommen wurde und bei der sich herausstellte, dass sie einen hohen Anti-HHV6-Antigentiter aufwies. Später identifizierte eine PCR-basierte Studie [13] starke Hochregulierungen der HHV6-A- und -B-mRNAs bei 7 von 13 CFS-Patienten mit hohem Titer des frühen HHV6-Antigens, was eine starke Korrelation zwischen HHV6-Infektion und CFS belegt. Darüber hinaus stellte eine starke Hochregulierung des IgM-Antikörpers gegen das frühe HHV6-Antigen (EA) [14] bei 93 von 154 CFS-Patienten (60 %) [15] einen weiteren möglichen Zusammenhang zwischen HHV6 und CFS dar. Obwohl der molekulare Mechanismus der HHV6-Infektion und -Müdigkeit noch unklar war, war bekannt, dass HHV6 eine akute immunsuppressive Reaktion auslöst. Obwohl sowohl HHV6-A- als auch B-Stämme CD4 +-T-Helfer- und CD8+-zytotoxische T-Zellen infizieren [16], unterdrückt HHV6 bei der Infektion selektiv die Expression von IL12 und hemmt die T1-Polarisation von CD4 + T-Zellen [16]. In infizierten CD4 +-T-Zellen unterdrückt HHV6 auch die proliferative Reaktion, indem es die Expression von IL2 herunterreguliert [17] und den Stillstand des Zellzyklus verstärkt [18]. Alle diese Ereignisse induzieren apoptotische Signale an CD4+-T-Zellen (Abb. 1). Als Reaktion auf diese apoptotischen T-Zellen führen Makrophagen eine Phagozytose durch und verstärken eine entzündungshemmende „immuntolerante“ Mikroumgebung, die durch hohe TGF- und IL-10-Spiegel gekennzeichnet ist [19]. Darüber hinaus führt eine Todesreaktion auf CD4 +-T-Zellen zu einer akuten Unterdrückung der antiviralen IFN-Produktion [20, 21]. Interessanterweise ist historisch bekannt, dass reduziertes IFN- und erhöhtes IL-10 Entzündungen unterdrücken [22, 23]. Daher scheint die Rolle einer akuten HHV6-Infektion bei der Auslösung von Entzündungen unklar zu sein. Ein möglicher Mechanismus könnte das Entkommen dauerhaft infizierter CD4+-T-Zellen aus dem oben genannten akuten apoptotischen Weg sein, der möglicherweise eine Entzündungsreaktion in Makrophagen und Gliazellen stimuliert. Ein aktueller Bericht legt außerdem nahe, dass HHV6A über die Aktivierung von TREM2 und ApoE direkt die Entzündung und Migration von Mikrogliazellen stimuliert [24]. Daher kann eine aktive HHV6-Infektion, jedoch kein akutes immunsuppressives Ereignis, direkt für die Mikroglia-Aktivierung verantwortlich sein [25] und möglicherweise für eine Demyelinisierung [26]. Darüber hinaus wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie [27] festgestellt, dass Patienten mit Demyelinisierung im ZNS immunreaktive HHV6--oligoklonale Banden in ihrer Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit aufwiesen, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Multipler Sklerose (MS)-ähnlicher Enzephalopathie und einer HHV{61}}-Infektion hinweist .

Dennoch kam es zu einer Hochregulierung von 8-Hydroxy-2′-Desoxyguanosin (8h2dg) [28], einem DNA-Stressmarker, im Liquor von Patienten mit HHV6-Enzephalopathie und einer signifikanten Erholung nach dem von der FDA zugelassenen ALS-Medikament Edarvone bestätigten außerdem das Vorliegen einer enzephalopathischen Reaktion bei HHV6-Patienten. Diese Studie zeigte, dass 43,7 % der Patienten mit HHV6-Enzephalopathie einen höheren 8h2dg hatten. Klinische Symptome wie Muskelermüdung, Schlafstörungen, Gleichgewichtsstörungen, eingeschränkte Beweglichkeit und Krampfanfälle sind pathologische Kennzeichen einer Enzephalopathie [29, 30]. Daher könnte eine HHV6-Infektion in Kombination mit dem Mechanismus der anhaltenden Immunaktivierung auch eine ZNS-spezifische Stressreaktion auslösen, die zu einer Mikroglia-Entzündung [24], Demyelinisierung [31], oxidativem Stress [32] und neuronalen Schäden [33] führen könnte führen zu den klinischen Manifestationen kognitiver Defizite, emotionaler Behinderungen und Muskelermüdung. Eine HHV6-Infektion löst direkt oder indirekt eine Neurodegeneration aus. In einem indirekten Mechanismus fördert HHV6A die mikrogliale Expression von Amyloid Beta (A) [24], die Sekretion von Phospho-Tau [24] und die Induktion von IL-1. Darüber hinaus verursacht HHV6 direkt die Apoptose von Purkinje-Zellen im Kleinhirn [34], was auf seine direkte Rolle bei der Neurodegeneration schließen lässt. Als Mechanismus könnten die Störung der TLR4-Signalübertragung [35] und die Aktivierung von TLR9 [36], gefolgt von der Aktivierung des Kernfaktors κB (NF-κB) [37], eine Schlüsselrolle bei der Auslösung proinflammatorischer Signalereignisse spielen. Eine HHV6-Infektion trägt auch erheblich zur zentralen und peripheren Demyelinisierung bei. HHV6-Virionen infizieren direkt oligodendrogliale Vorläuferzellen (OPCs), verursachen einen Stillstand des Zellzyklus in der G1/S-Phase und hemmen dessen Reifung zu Oligodendrozyten [38]. Andere Berichte deuten darauf hin, dass das HHV-6A-Latenzgen U94 die Migration und Myelinisierung von OPCs direkt hemmt [39]. Ähnlich wie im ZNS induziert HHV6 auch eine periphere Demyelinisierung durch direkte Infektion des peripheren Nervensystems in den dorsalen sensorischen Ganglien [40, 41].

Zusammengenommen führen sowohl die zentralen als auch die peripheren Mechanismen der HHV6--induzierten Demyelinisierung zu einem fortschreitenden Verlust der Nervenleitung zum synaptischen Terminal an der neuromuskulären Verbindung, was zu Muskelschwäche und Müdigkeit führt (Abb. 1).

Powassan-Virus-Enzephalitis und chronische Müdigkeit

Über Powassan-Virus-Enzephalitis (POWV) wurde erstmals 1958 berichtet, als der Titer von POWV, einem neuroinvasiven Arbovirus, bei der Gehirnautopsie eines kleinen Jungen nachgewiesen wurde, der in Powassan, Ontario, starb [42]. Es handelt sich um eine durch Zecken übertragene Flavivirus-induzierte Erkrankung [43, 44], die ein breites Spektrum neuroinflammatorischer Reaktionen [45] im Gehirn und Rückenmark zeigt, einschließlich einer beeinträchtigten Integrität der Blut-Hirn-Schranke und einer verstärkten Infiltration entzündlicher T-Zellen [46, 47]. schwere Mikroglia-Aktivierung [47] und Demyelinisierung [48] von Oligodendrozyten, was zu neuronaler Toxizität führt. Obwohl nicht bekannt ist, ob POWV einen ähnlichen akuten immunsuppressiven Mechanismus wie bei HHV6 induzieren kann, zeigte eine aktuelle Studie [49], dass es in der Milz der POWV-infizierten Mäuse zu einer starken Proliferation reaktiver T1-Zellen kommt. Dieser Befund legt nahe, dass POWV im Gegensatz zu HHV6 die Entzündungsreaktion in der frühen Phase der Infektion akut auslöst. Während der akuten Phase der Infektion kommt es zur Aktivierung der angeborenen Immunität (Abb. 2) zum Schutz vor einer POWV-Infektion. Ein solcher Mechanismus umfasst die Aktivierung von B-Zellen und die anschließende Expression von IgM-Antikörpern. Tatsächlich wurden erhöhte IgM-Antikörper sowohl im Liquor als auch im Serum von Patienten mit akuter POWV-Infektion festgestellt [44]. IgM-Antikörper induzieren direkt die Zytotoxizität virusinfizierter Zellen. Ein weiterer Schutzmechanismus könnte die akute Aktivierung von natürlichen Killerzellen (NK) und natürlichen Killer-T-Zellen (NKT) sein [50], gefolgt von der Freisetzung des antiviralen Zytokins IFN (Abb. 2). Obwohl dieser Mechanismus bei POWV-Infektionen noch nicht geklärt ist, wurde gezeigt, dass eine andere durch Zecken übertragene bakterielle Erkrankung, nämlich die Lyme-Borreliose [51], NK-Zellen bei durch Zecken übertragener Enzephalitis direkt aktiviert. Obwohl eine direkte Assoziation von POWV mit NK-Zellen noch nicht nachgewiesen wurde, sind Infektionen mit anderen Flaviviren wie dem West-Nil-Virus (WNV), dem Dengue-Virus (DENV), dem Gelbfiebervirus (YFV), dem japanischen Enzephalitis-Virus (JEV) und Zeckenviren möglich Es wurde gezeigt, dass das Virus der übertragenen Enzephalitis (FSMEV) eine direkte Aktivierung von NK-Zellen verursacht [52]. POWV infiziert jedoch direkt Makrophagen (Abb. 2) in einem frühen Stadium an der Zeckenfraßstelle [53, 54], was möglicherweise die Aktivierung von NK- und NKT-Zellen zur Produktion von IFN auslöst, was zu einer zytotoxischen Reaktion in POWV-Virionen führt (Abb. 2). Die Aktivierung zytotoxischer T-Zellen, gefolgt von der Sekretion von Perforin und Granzym B, könnte ein weiterer Mechanismus [55] für die Zytotoxizität virusinfizierter Zellen sein (Abb. 2). Eine akute Infektion, gefolgt von einer anhaltenden Aktivierung der angeborenen Immunantwort und der IFN-Produktion, könnte jedoch auch Antigen-präsentierende Zellen aktivieren. Die Aktivierung von Makrophagen, dendritischen Zellen und Mikroglia aufgrund einer starken IFN-Produktion könnte eine nachgeschaltete zellbasierte adaptive Entzündungsreaktion auslösen, die zu einer schweren Neuroinflammation führt (Abb. 2).

Ähnlich wie bei anderen durch Zecken übertragenen Krankheiten wie der Lyme-Borreliose weist die akute POWV-Erkrankung ein vielfältiges Spektrum klinischer Symptome auf [56], darunter Fieber, Schmerzen, Kopfschmerzen und Muskelschwäche. Behandlungsparadigmen sind weitgehend symptomatisch und unterstützend und tragen so zum unvorhersehbaren Krankheitsverlauf im Laufe der Zeit bei. Interessanterweise ist Muskelermüdung eine der häufigsten klinischen Manifestationen der POWV-Enzephalitis. Enzephalitis geht häufig mit einer erhöhten Demyelinisierung [57] peripherer Nerven [58] einher, was wiederum zu einer Beeinträchtigung der Ionenleitung durch sensorische Neuronen [59] führt, was zu Anomalien der neuromuskulären Funktion führt [60].

Basierend auf einem aktuellen statistischen Bericht des CDC [61] leidet die Hälfte der Menschen, die eine schwere POWV-Enzephalitis überleben, nach der akuten Infektionsphase weiterhin an langfristiger Muskelschwäche und Müdigkeit. Manchmal kann eine schwere und chronische POWV-Infektion zu einer vollständigen Lähmung einer Körperseite führen, die klinisch als Hemiplegie bezeichnet wird [61]. Eine vollständige Ophthalmoplegie [61] mit Verlust der Augenmuskelfunktion in beiden Augen kommt bei POWV-Patienten ebenfalls häufig vor. Eine detaillierte Elektroenzephalogramm-Studie (EEG) zeigte, dass eine starke Demyelinisierung der weißen Substanz im Temporallappen zum Verlust der nachgeschalteten neuronalen Funktion, die die periphere Muskelbewegung steuert, beitragen kann. In einer anderen Literatur wird von einer signifikanten Infiltration von POWV im ventralen Horn des Rückenmarks berichtet [62], die ebenfalls zur demyelinisierenden Reaktion im peripheren Nervensystem beitragen und eine mögliche Ursache für die klinisch beobachtete schwere Schwäche des peripheren Muskelgewebes sein könnte. Zusammengenommen deuten diese Berichte darauf hin, dass die Muskelermüdung bei POWV-infizierten Patienten möglicherweise das Ergebnis einer Kombination von Faktoren ist, darunter eine schwere demyelinisierende Reaktion sowohl im Gehirn als auch im Rückenmark, eine erhöhte Expression von IFN und die Infiltration entzündlicher T-Zellen durch die BHS und Mikroglia-Aktivierung.

Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) und Muskelschwäche

EBV ist ein DNA-Herpesvirus, das sich hauptsächlich über orale Sekrete verbreitet und residente B-Lymphozyten (Abb. 3) im oropharyngealen Epithel infiziert [63]. Bei einer Infektion wandelt EBV B-Zellen in lymphoblastoide B-Zellen um, die schließlich in den Follikel eindringen und sich ausdehnen, um ein Keimzentrum (GC) zu bilden [64]. In diesem Stadium wird die Schutzreaktion des Wirts sehr aktiv, was eine zytotoxische Reaktion von NK-Zellen, CD8+- und CD4 +-T-Zellen hervorruft (Abb. 3). Infizierte Gedächtnis-B-Zellen bleiben in diesem Stadium latent. Nach einer Sekundärinfektion wandeln sich diese Gedächtnis-B-Zellen jedoch schnell in Plasma-B-Zellen um. Obwohl B-Zellen das Hauptziel einer EBV-Infektion sind, können auch T-Zellen durch EBV infiziert werden [65]. Diese Lymphozyten können die BHS durchdringen [66] und mit Mikroglia in Kontakt treten (Abb. 3). In einigen Fällen infiziert EBV Mikroglia direkt [67]. Bei einer Infektion modulieren extrachromosomale Episome von EBV [68] die Immunantwort des Wirts, indem sie die Expression einer breiten Palette von entzündlichen Zytokinen wie IFN-, TNF- und IL-2 [69], NF-κB [ 70] und Proliferation entzündlicher T-Lymphozyten. Ein weiterer möglicher Mechanismus einer ZNS-Entzündung ist die molekulare Mimikry, durch die die Homologie zwischen dem EBV-Kernantigen-1 (EBNA-1) und dem Myelin-Basisprotein (MBP) des Wirts die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen auslöst [71]. Während die meisten EBV-Infektionen asymptomatisch verlaufen, verursachen Infektionen im Jugend- und Erwachsenenalter häufig eine Reaktivierung und Mononukleose [72]. Über 50 % der Patienten mit infektiöser Mononukleose manifestieren die Trias aus Fieber, Lymphadenopathie und Pharyngitis [73]. Weitere Symptome sind Splenomegalie [74] und Hepatomegalie [75]. Leukozytose, atypische Lymphozytose und erhöhte Leberenzyme werden auch während einer EBV-Infektion berichtet [76].

Aktuelle Studien zeigen, dass Muskelschmerzen und Müdigkeit nach einer EBV-Infektion auftreten und auch nach dem Abklingen anderer akuter Symptome bestehen bleiben können. Laut White et al. [77] wurde in einer Kohorte von 108 Probanden bei einer Untergruppe von Patienten mit EBV-induziertem Drüsenfieber mit Schwellungen der Hals- und Halsdrüsen eine deutliche körperliche und geistige Müdigkeit, übermäßiger Schlaf, psychomotorische Behinderung, Konzentrationsschwäche und Anhedonie festgestellt. Über den direkten Zusammenhang zwischen einer EBV-Infektion und der Pathogenese von myalgischer Enzephalomyelitis und chronischem Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) wird seit vielen Jahren anekdotisch berichtet, und dies wird deutlicher, nachdem in PBMC-Proben eine erhöhte EBV-induzierte Gen-2-Expression (EBI2) festgestellt wurde eine Untergruppe von ME/CFS-Patienten [78]. Darüber hinaus verstärkten Hochregulierungen der EBI2-assoziierten frühen Wachstumsreaktionsgene, bekannt als EGR1, EGR2 und EGR3, in PBMCs von ME/CFS-Patienten die Hypothese, dass eine EBV-Infektion direkt mit langfristiger Muskelermüdung und Schmerzen verbunden sein könnte durch die Patientenpopulation [79]. Im Einklang mit dieser Idee zeigten frühere Studien an Tiermodellen, dass durch physischen Stress verursachte Immobilität und Zurückhaltung eine Hochregulierung von EGR1 und anderen unmittelbar frühen Genen im ZNS verursachen können [80, 81]. Über eine chronische EBV-Infektion wird häufig bei Patienten mit Polymyalgia rheumatica mit periodisch beeinträchtigender Müdigkeit berichtet [82] und bei Patienten mit primärer Fibromyalgie mit fortschreitenden Müdigkeitssymptomen [83]. Laut einer aktuellen Fallstudie [84] wurde festgestellt, dass EBV-infizierte zytotoxische CD8+-T-Zellen das Skelettmuskelgewebe eines 19-jährigen Mannes infiltriert haben, der an einer chronischen und aktiven EBV-Infektion litt, was auf eine direkte Rolle der EBV-Infektion schließen lässt bei der Zytotoxizität von Skelettmuskelgewebe. Bei einigen Patienten verursachte eine akute EBV-Infektion auch eine schwere Myokardnekrose mit ausgeprägter lymphozytärer Infiltration [85], was auf eine direkte Rolle EBV-infizierter CD8+T-Zellen bei der akuten Zytotoxizität [86] von Herzgewebe schließen lässt [87]. ]. Obwohl noch nicht vollständig geklärt ist, wie eine EBV-Infektion für die Entwicklung einer langfristigen Muskelermüdung verantwortlich sein könnte, gibt es klinische Hinweise auf die Entwicklung anderer chronischer Erkrankungen [88] nach einer akuten EBV-Infektion, einschließlich Multipler Sklerose (MS) [89, 90] und teilweise systemischer Lupus erythematodes (SLE) [91, 92]. Insgesamt wird nun deutlich, dass eine EBV-Infektion und ihre anschließende Reaktivierung beim Menschen zur Verstärkung einer chronischen Entzündungsreaktion im peripheren Muskelgewebe und zur Infiltration infizierter peripherer Lymphozyten in das ZNS führen kann.

Diese Ereignisse führen schließlich zum Auftreten der wichtigsten klinischen Symptome von ME/CFS, zu denen Müdigkeit, Muskelschwäche, Dysautonomie und neurokognitive Beeinträchtigung gehören. Der mögliche Zusammenhang zwischen chronischer EBV-Infektion und MS-ähnlicher Enzephalopathie wurde durch eine Studie von Jilek et al. weiter bestätigt. [93], bei dem berichtet wurde, dass ein Patient mit akuter EBV-Infektion eine schwere Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG)-spezifische Immunantwort zeigte, begleitet von klinischen Anzeichen einer Enzephalopathie.

Insgesamt ist Muskelermüdung eine häufige klinische Manifestation einer EBV-Infektion und -Reaktivierung, und es gibt mehrere potenzielle molekulare Wege, die den klinischen Symptomen zugrunde liegen können, einschließlich der Infiltration peripherer EBV-infizierter CD4+-T-Zellen, gefolgt von reaktiver Mikrogliose, oligodendroglialer Demyelinisierung, die direkte Infiltration von CD8+T-Zellen und die anschließende zytotoxische Reaktion, die zu einer Schwäche des Skelettmuskelgewebes führen könnte (Abb. 3).

Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und Muskelschwäche

Eine chronische HIV-Infektion geht häufig mit einer schweren fortschreitenden neuromuskulären Schwäche einher, die zu einem stetigen Rückgang der Muskelkraft [94] und der Muskelmasse [95] führt, was zu chronischen Bewegungseinschränkungen [96–98] und einer schwächenden Langzeitbehinderung führen kann. Als molekularer Mechanismus wurde häufig eine mitochondriale Anomalie [99] im Muskelgewebe von HIV-Patienten angeführt. Studien haben HIV-RNA in Mitochondrien von Muskelgewebe identifiziert, das von Patienten mit akuter HIV-Infektion entnommen wurde [100]. Es wurde gezeigt, dass das HIV-tat-Protein das Potenzial der Mitochondrienmembran bindet und verändert, was zum Tod der Mitochondrien führt [101] und ein bemerkenswerter molekularer Mechanismus ist, der den klinischen Merkmalen schwerer Müdigkeit und einem Verlust von Muskelgewebe bei diesen Patienten zugrunde liegen könnte. Eine spezifische Wechselwirkung zwischen dem HIV-Virusprotein R und dem mitochondrialen Permeability Transition Pore Complex (PTPC) wurde kürzlich von Jacotot und Kollegen nachgewiesen [102]. In ihrer Arbeit fanden sie heraus, dass die PTPC-abhängige Permeabilisierung der Mitochondrienmembran Apoptose und Zytotoxizität im Muskelgewebe aktiviert [103]. Neben einer mitochondrialen Beeinträchtigung sind auch eine chronische Entzündungsreaktion wie die Aktivierung entzündlicher T-Zellen, Gliose und Demyelinisierung kritische Faktoren [104–107] für das Fortschreiten der neuromuskulären Schwäche bei HIV-Patienten (Abb. 4). HIV-Virionen infizieren direkt Makrophagen [108] und Mikroglia [105] und regulieren die Expression von entzündlichen Zytokinen wie IL-1, IL6 und TNF- [109]; und Chemokine wie CCL2, CCL5 und CXCL12 [110, 111]. Über diesen Weg wird auch die Expression anderer neurotoxischer Faktoren wie NO [112, 113] und ROS [114] stimuliert. Diese Faktoren tragen zur Apoptose von Oligodendrozyten bei, den primären myelinisierenden Zellen im ZNS. Die Studie legt nahe, dass der Schweregrad der Myelinschädigung und der Anomalie der weißen Substanz oft positiv mit der Mikroglia-Aktivierung korreliert [115]. Oligodendrozyten bieten den neuronalen Zellen eine entscheidende trophische Unterstützung, indem sie Axone mit Myelinmembranen bedecken, was für die Aufrechterhaltung der Zellfunktionen und der elektrischen Leitung von entscheidender Bedeutung ist [116]. Daher löst die Mikroglia-Aktivierung [117], gefolgt von einer Oligodendroglia-Schädigung [118], indirekt eine neuronale Schädigung bei HIV-Patienten aus [119, 120].

Es wurde gezeigt, dass das HIV-Oberflächenprotein gp120 in einem direkten Mechanismus über den CXCR4-Rezeptor mit Neuronen interagiert [121]. Bei Interaktion stimuliert gp120 die Aktivierung von NF-κB [122] im Neuron. Es wird berichtet, dass die GP120--vermittelte Aktivierung von NF-κB ROS produziert [123] und die Bildung von stäbchenförmigen Aktin-Cofilin-konjugierten Proteinopathie-Einschlüssen stimuliert [121], die eine Neurodegeneration verursachen. Auch im peripheren Nervensystem unterliegen Schwan-Zellen über einen ähnlichen Mechanismus der Apoptose. Die Wechselwirkung zwischen CXCR4 von Schwan-Zellen und gp120 von HIV führt zur Exozytose des Lysosoms und zur Freisetzung von ATP [124]. Gp120 löst auch die Freisetzung von TNF aus, wenn es an CXCR4 auf Schwan-Zellen bindet [125]. TNF stimuliert möglicherweise die TNFR1-vermittelte Apoptose in Schwan-Zellen und peripheren Neuronen, was zu Neuropathie führt.

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