Potenzielle Neuroprotektion durch das Alkaloid Dendrobium Nobile Lindl in Modellen zur Alzheimer-Krankheit, Teil 1

Abstrakt

Gegenwärtig können Behandlungen der Alzheimer-Krankheit die Symptome vorübergehend lindern, aber den Rückgang der kognitiven Fähigkeiten und andere neurodegenerative Veränderungen nicht verhindern. Das Dendrobium nobile Lindl-Alkaloid ist der Hauptwirkstoff von Dendrobium nobile Lindl.

Alkaloide stehen in engem Zusammenhang mit dem Gedächtnis. Alkaloide sind natürliche Verbindungen in Pflanzen mit vielfältigen Funktionen, beispielsweise antioxidativ und entzündungshemmend. Darüber hinaus tragen Alkaloide auch zur Verbesserung der Immunität und des Gedächtnisses des Körpers bei.

Untersuchungen zeigen, dass Alkaloide die Bildung und Bewahrung von Erinnerungen auf verschiedene Weise fördern können. Erstens können Alkaloide die Freisetzung von Neurotransmittern beeinflussen, wodurch die Erregbarkeit von Neuronen erhöht und die Nervenleitung gefördert wird, was sich positiv auf die Stärkung der Gedächtnisbildung auswirkt. Zweitens können Alkaloide die Stoffwechselaktivität von Neuronen im Gehirn steigern, den Stoffwechsel von Gehirnzellen beschleunigen, es Neuronen ermöglichen, schneller neue synaptische Verbindungen zu bilden, und die Verbindungen und den Informationsaustausch zwischen verschiedenen Neuronen stärken. Diese Eigenschaft, die Verbindungen zwischen Neuronen zu stärken, ist für den menschlichen Lernprozess von wesentlicher Bedeutung.

Gleichzeitig helfen Alkaloide auch dabei, Stress und Ängste abzubauen und körperliche und geistige Anspannung zu reduzieren. Diese Belastungen und Ängste können einer der Hauptfaktoren sein, die zu Gedächtnisverlust führen. Durch die Reduzierung körperlicher und geistiger Belastungen können sich Menschen besser konzentrieren und die Lerneffizienz steigern.

Selbstverständlich müssen wir bei der Supplementierung von Alkaloiden auch auf die entsprechende Zufuhr achten. Obwohl Alkaloide einen erheblichen Einfluss auf die Verbesserung des Gedächtnisses haben, ist eine übermäßige Einnahme nicht erforderlich, um diesen Effekt zu erzielen, solange sie in Maßen eingenommen werden.

Alles in allem sind Alkaloide ein wirksames Mittel zur Verbesserung des Gedächtnisses. Durch die Verbesserung des Stoffwechsels des Körpers und die Linderung von Stress und Ängsten können Alkaloide Menschen dabei helfen, sich besser zu erinnern und zu lernen, die Arbeitseffizienz zu steigern und ein erfolgreicheres Leben zu führen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so das Gehirn zu schützen Gesundheit des Nervensystems. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, das Lernen und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch die Entwicklung kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Es wurde gezeigt, dass das Dendrobium nobile Lindl-Alkaloid der Alterung widersteht, die Lebensdauer verlängert und bei Tieren immunmodulatorische Wirkungen zeigt. Diese Übersicht fasst die Mechanismen hinter den neuroprotektiven Wirkungen zusammen, über die in Tiermodellen zur Alzheimer-Krankheit berichtet wurde. Die neuroprotektiven Wirkungen des Dendrobium nobile Lindl-Alkaloids wurden bei Patienten nicht untersucht.

Die Mechanismen, durch die berichtet wurde, dass das Lindl-Alkaloid Dendrobium nobile die kognitive Dysfunktion in Tiermodellen mit Alzheimer-Krankheit verbessert, könnten mit der Produktion extrazellulärer Amyloid-Plaques, der Regulierung der Tau-Protein-Hyperphosphorylierung, der Hemmung von Neuroinflammation und neuronaler Apoptose, der Aktivierung der Autophagie und verbesserten synaptischen Verbindungen zusammenhängen.

Schlüsselwörter:

Alzheimer-Erkrankung; Amyloid-Plaques; Tiermodelle; Dendrobiumnobiles Lindl-Alkaloid; neuronale Regeneration; neurofibrilläres Knäuel; Neuroinflammation; Neuroprotektion; Pharmakokinetik; Tau-Protein.

Einführung

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende und irreversible neurodegenerative Erkrankung (Wang et al., 2020; Li et al., 2021; Zeng et al., 2021), von der bis 2050 voraussichtlich 131,5 Millionen Menschen betroffen sein werden (Lane et al., 2018). ; Sengoku, 2020).

AD wird zu einem großen Problem der öffentlichen Gesundheit mit einer zunehmenden Belastung für Pflegekräfte und das Gesundheitssystem (DosSantos TC et al., 2018). Das wichtigste klinische Merkmal von AD ist ein fortschreitender kognitiver und Gedächtnisverlust, und AD wurde als die häufigste Form der Demenz bei älteren Erwachsenen beschrieben (Hebert et al., 2003; Povova et al., 2012). Trotz großer Fortschritte beim Verständnis von AD gibt es Es gibt Lücken in unserem Wissen über die molekularen Mechanismen der AD-Pathogenese.

AD hat eine komplexe und multifaktorielle Ätiologie, die Amyloid (A)-Plaques, neurofibrilläre Tangles (NFTs), Neurodegeneration, synaptischen Verlust, neurovaskuläre Dysfunktion und Neuroinflammation umfasst, die miteinander interagieren, um die Neurodegeneration zu fördern (Behl und Ziegler, 2017). Mehrere therapeutische Strategien werden derzeit in der klinischen Praxis eingesetzt, um den Verlauf der Alzheimer-Krankheit zu verhindern oder zu verzögern.

Allerdings haben alle verfügbaren AD-Medikamente eine begrenzte Wirksamkeit und unerwünschte Nebenwirkungen (Vaz und Silvestre, 2020). Daher besteht ein großer Bedarf, neue medikamentöse Optionen für AD zu finden. Angesichts der Tatsache, dass es sich bei AD um eine multifaktorielle Erkrankung handelt, haben nutrazeutische Verbindungen im Gegensatz zur Einzelzielaktivität der zur AD-Behandlung verwendeten Medikamente den Vorteil eines Multizielansatzes, der verschiedene molekulare Orte im menschlichen Gehirn markieren kann (Calfio et al., 2020). .

Naturstoffe sind traditionell eine ergiebige Quelle für die Arzneimittelentwicklung (Ciccone et al., 2021). Wirkstoffe mit Anti-Amyloid-, Anti-Apoptose-, entzündungshemmenden und neuronalen Regenerationsfördernden Aktivitäten wurden umfassend untersucht (Ciccone et al., 2020).

In präklinischen und klinischen Studien wurde berichtet, dass mehrere aus Pflanzen isolierte Verbindungen, die auf unterschiedliche pathologische Mechanismen der Alzheimer-Krankheit abzielen, positive Auswirkungen auf die Alzheimer-Krankheit haben (Andradeet al., 2019). Dendrobium ist die zweitgrößte Orchideengattung. In China gibt es etwa 70 Dendrobium-Arten. Dendrobiumkraut ist ein bekanntes traditionelles chinesisches Kräuterheilmittel mit immunmodulatorischen, antitumoralen, antidiabetischen und antioxidativen Eigenschaften (Teixeira und Ng, 2017).

In China wird Dendrobiumnobile Lindl seit Tausenden von Jahren als Zutat für nutrazeutische Getränke und Lebensmittel verwendet (Sha und Luo, 1980). Das Dendrobium nobile Lindl-Alkaloid (DNLA) ist der Hauptwirkstoff von Dendrobium nobile Lindl.

Mehrere Berichte haben die neuroprotektive Wirkung von DNLA gegen Gedächtnisdefizite (Li et al., 2011), neuronalen und synaptischen Verlust (Li et al., 2016), Hemmung der Tau-Protein-Hyperphosphorylierung (Liu et al., 2020a) und Apoptose (Chenet al.) gezeigt. , 2008) im Hippocampus und Kortex.

Dendrobium nobile Lindl wird traditionell in Präparaten der traditionellen chinesischen Medizin als Universalheilmittel verwendet und ist daher bei der Suche nach neuen natürlichen Inhaltsstoffen zur Behandlung altersbedingter Krankheiten eine Überlegung wert.

Umfangreiche präklinische Studien haben gezeigt, dass DNLA eine Rolle bei der Verzögerung der Entwicklung von AD spielt. Diese Übersicht konzentriert sich auf die Mechanismen, die der DNLA-vermittelten Neuroprotektion bei AD zugrunde liegen. Wir diskutieren die Auswirkungen von DNLA in AD-Tiermodellen und heben mögliche therapeutische Ziele hervor, die in zukünftigen Studien untersucht werden sollen.

Suchstrategie

Diese Übersicht konzentrierte sich auf die Wirkungen von DNLA in verschiedenen Modellen der Alzheimer-Krankheit in vivo und in vitro. Wir haben auch die wichtigsten potenziellen Mechanismen zusammengefasst, die der DNLA-vermittelten Neuroprotektion zugrunde liegen und die pathologischen Veränderungen in Modellen der Alzheimer-Krankheit lindern.

Studien wurden aus den Datenbanken PubMed und Google Scholar mit den folgenden Suchbegriffen abgerufen: Alzheimer-Krankheit, Amyloid-Plaques, Dendrobium nobile Lindl-Alkaloid, Tau-Protein, Neuroinflammation, neurofibrilläres Knäuel, Neuroprotektion und verschiedene mögliche Kombinationen dieser Begriffe. Abrufzeit: von der Gründung bis Januar 2021.

Strukturelle Charakterisierung des DendrobiumNobile Lindl-Alkaloids

Dendrobium, die zweitgrößte Orchideengattung, ist in Südostasien, Europa und Australien weit verbreitet. Dendrobium ist eine sympodiale epiphytische Pflanze, die seit tausend Jahren als erstklassiges Kraut und geschätzte Volksmedizin in Indien und China verwendet wird (Cakova et al. , 2017).

In China kommen etwa 70 Dendrobium-Arten vor, im Chinesischen Arzneibuch (Ausgabe 2010) sind jedoch nur zwei Monographien zu finden (Lam et al., 2015). „Shihu“ ist ein gebräuchlicher Name für Dendrobium-Arten.

In der traditionellen chinesischen Medizin wird Dendrobium nobile Lindl als Heilkraut zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen verwendet, beispielsweise zur Ernährung des Magens, zur Verbesserung der Körperflüssigkeitsproduktion oder zur Auffüllung lebenswichtiger Essenzen.

Ein systempharmakologischer Ansatz hat gezeigt, dass die Wirkstoffe von Dendrobium nobile Lindl, darunter Alkaloide, Glykoside Phenanthren und Andbenzile, mehrere pharmakologische Wirkungen haben, darunter tonisierende, adstringierende, analgetische, fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkungen (Xu et al., 2013).

Chemische Zusammensetzung des Dendrobium nobile Lindl-Alkaloids

Zu den chemischen Bestandteilen von Dendrobium nobile Lindl gehören Alkaloide, Polysaccharide, Phenanthren, Dibenzyl und andere. DNLA ist der Wirkstoff, der aus dem Stamm von Dendrobium nobile Lindl gewonnen wird (Piccinelli et al., 2013).

Der Gesamtgehalt an Alkaloiden in den getrockneten Stängeln von Dendrobium nobileLindl beträgt etwa {{0}},3–0,5 %. Um DNLA zu extrahieren, werden die getrockneten Stängel von Dendrobium nobile Lindl in Ethanol gekocht, dann mit Salzsäure gelöst, mit Petrolether und dann einer Chloroformmischung behandelt und schließlich durch Kationenaustauscherharz getrennt.

Alkaloide werden durch Gefriertrocknung unter Vakuum gewonnen und mittels Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie analysiert (Nie et al., 2020). Die chemischen Strukturen, Namen, Formeln und Prozentsätze der Gesamtmenge in der Pflanze oder aller Alkaloide sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Pharmakokinetik und Gewebeverteilung

In einer früheren Studie wurde Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie eingesetzt, um Dendrobin im Plasma von Ratten oder Mäusen zu messen und die Pharmakokinetik und Gewebeverteilung des Dendrobiumnobile Lindl-Alkaloids zu untersuchen (Du et al., 2018).

Den Tieren wurde Dendrobin intragastrisch verabreicht und ihr Plasma wurde eine Stunde später gesammelt und analysiert. Dendrobin wurde im Rattenplasma nachgewiesen und die Plasmakonzentration erreichte 11,71 Minuten nach der Sondenernährung ihren Höhepunkt.

Als Ergebnis betrugen Cmax und t1/2 212,17 µg/L bzw. 351,95 Minuten. Die Pharmakokinetik liefert eine Referenz für die Bestimmung der Dosis und des Verabreichungsintervalls von DNLA und unterstützt die Untersuchung sicherer und wirksamer Arzneimittelkonzentrationen in Tiermodellen.

Die geringe Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln und die Schwierigkeit, die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​zu überwinden, bleiben die größten Hindernisse für die Entwicklung neuer Therapien für neurodegenerative Erkrankungen. Dendrobin ist in C57-Mäusen weit verbreitet (Luet al., 2018b).

Die Verteilung von Dendrobin im Gehirn weist darauf hin, dass Dendrobin die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann und dass DNLA als neuroprotektive Verbindung wirken kann. Die Metaboliten in den Stoffwechselwegen von Arzneimitteln unterscheiden sich stark zwischen verschiedenen Spezies.

Daher sind geeignete Tiermodelle erforderlich, um den menschlichen Stoffwechsel so genau wie möglich nachzuahmen und zuverlässige experimentelle Daten für präklinische Studien zur Wirksamkeit und Toxikologie bereitzustellen.

In einer früheren Studie wurde berichtet, dass die Metaboliten von Dendrobin in menschlichen Lebermikrosomen denen in Lebermikrosomen von Mäusen und Hunden ähneln (Lu et al., 2018a). Daher sind Mäuse und Hunde ideale Modelle für präklinische Studien zur Untersuchung der Wirkung von DNLA.

Vorgeschlagene Mechanismen der Alkaloid-vermittelten Neuroprotektion durch Dendrobium NobileLindl bei der Alzheimer-Krankheit

Neuroprotektion beinhaltet die Erhaltung der neuronalen Struktur oder Funktion. Es ist notwendig, vielversprechende neuroprotektive Wirkstoffe zu identifizieren, um den Verlust von Neuronen zu verhindern und dadurch das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu verhindern oder zu verlangsamen. AD ist durch die Bildung von zwei abweichenden Proteinaggregaten im Gehirn gekennzeichnet: A-Plaques und NFTs.

Zu den häufigen Mechanismen der Krankheit gehören erhöhte Proteinaggregation, Hyperphosphorylierung, entzündliche Prozesse (Ransohoff, 2016) oder Apoptose und Autophagie (Selkoe, 2001; Wang et al., 2010; Yang et al., 2014).

Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass DNLA bei AD von Nutzen sein könnte. Verschiedene Modelle und ihre Reaktionen haben Einblicke in die Mechanismen der neuroprotektiven Wirkung von DNLA gegeben. DNLA-vermittelte Mechanismen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Dendrobium nobile Lindl-Alkaloid bei Amyloid-Neurotoxizität

Eine Plaque ist das Hauptmerkmal bei AD-Patienten und die A-Peptidkaskade ist die einflussreichste Pathogenese von AD (Serrano-Pozo et al., 2011). Die Bildung von A-Plaques wird durch den Stoffwechsel des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) beeinflusst. Kurz gesagt sind -, - und -Sekretase für die Endoproteolyse von APP essentiell. Disintegrin und Metalloprotease17 (ADAM17) und ADAM10 sind wichtige Sekretasen, die am nichtamyloidogenen APP-Weg beteiligt sind.

Im amyloidogenen Weg katalysiert das β-Sekretase-Aktivität spaltende Enzym (BACE1) an der Stelle von APP die Produktion eines C-terminalen APP-Fragments, das dann einer sequenziellen intramembranären Verarbeitung durch β-Sekretase an Rest 40 oder 42 unterzogen wird, was zur Freisetzung verschiedener Proteine ​​führt Länge A-Peptide A 40 und A 42 (Jho et al., 2010; Koelsch, 2017).

Es hat sich gezeigt, dass die Messung des A 42/A 40-Verhältnisses in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit die AD-Diagnose in der klinischen Praxis verbessert, was das Vertrauen der AD-Diagnosen in Gedächtniszentren erhöhen könnte (Lehmann et al., 2018, 2020). Da APP die BACE1-Aktivität gegenüber dem APP-Substrat erhöht, wurde BACE1 als APP-Sekretase in Betracht gezogen. Es wurden mehrere BACE1-Inhibitor-Medikamente entwickelt, um die A-Produktion und das Fortschreiten der AD zu verhindern.

Die Wirkung von DNLA auf die Bekämpfung der A-Ablagerung und der A-induzierten Neurotoxizität wurde gut untersucht. Die erste Studie zur Untersuchung seiner Wirkungen untersuchte DNLA bei mit Liposaccharid (LPS) behandelten Ratten (Chen et al., 2008). DNLA (40 mg/kg), verabreicht über 14 Tage, schwächte die kognitiven Defizite bei mit LPS behandelten Ratten deutlich ab und verringerte A 1–42 im Hippocampus.

Diese Ergebnisse wurden in einem anderen AD-Modell bestätigt. Eine Dosis von 25–35 (10 µg) wurde in die bilateralen Ventrikel männlicher Mäuse injiziert, gefolgt von einer oralen Verabreichung von DNLA (40 mg/kg) über 19 Tage. Die Ergebnisse zeigten, dass DNLA das durch A 25–35- verursachte räumliche Lernen und Gedächtnisstörungen bei Mäusen verbesserte, den neuronalen Verlust im Hippocampus und Kortex verhinderte und die Anzahl der Nissl-Körperchen und Synapsen in Neuronen erhöhte (Nie et al., 2016). In einem Ratten-AD-Modell verringerte DNLA die Expression von APP- und BACE1-Proteinen sowie die Bildung von A 1–42 im Hippocampus (Zhang et al., 2016).

Eine andere Studie berichtete, dass DNLA das räumliche Lernen und die Gedächtnisfunktion von APP/PS1-Mäusen verbesserte und die Anzahl der Neuronen und Nissl-Körper erhöhte (Jiang et al., 2016). Das Seneszenz-beschleunigte Mausprone-8-Modell (SAMP8) ist ein ideales Modell für to Studie zu AD, die durch altersbedingte Lern- und Gedächtnisstörungen gekennzeichnet ist (Liu et al., 2020b). In einer kürzlich durchgeführten Studie verringerte DNLA die Expression von A 1–42, APP, PS1 und BACE1 und erhöhte das Insulin abbauende Enzym und Neprilysin für die A-Clearance (Lv et al., 2020).

In In-vitro-Studien wurde eine ähnliche Wirkung von DNLA in primären Hippocampus-Neuronen beobachtet, in denen DNLA (350 ng/ml) die Proteinexpression von APP, ADAM10, BACE1 und A 1–42 reduzierte und die Proteinexpression von ADAM17 erhöhte (Huang et al., 2019). Zusammengenommen deuten diese veröffentlichten Ergebnisse darauf hin, dass DNLA Hippocampalneuronen sowohl in vivo als auch in vitro vor LPS- und A-induzierter Neurotoxizität schützt. Diese Aktionen könnten eng mit der Hemmung der A-Ablagerung verbunden sein.

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