Vorhersage des mitochondrialen dynamischen Verhaltens bei genetisch definierten neurodegenerativen Erkrankungen Teil 1

Abstrakt:

Die mitochondriale Dynamik umfasst die Fusion, Spaltung und Bewegung der Mitochondrien. Mitochondriale Spaltung und Fusion sind scheinbar allgegenwärtig, wohingegen mitochondriale Bewegung für den Organellentransport durch neuronale Axone besonders wichtig ist.

Mitochondrien sind ein sehr wichtiger Teil der Zelle. Mitochondrien sind wie die „Energiefabriken“ der Zelle, die der Nahrung Energie entziehen und diese in Adenosintriphosphat (ATP) umwandeln, das die Zelle nutzen kann. Mitochondrien sind für viele Aspekte des Körpers von entscheidender Bedeutung, einschließlich der Gesundheit des Herzens und der Muskeln sowie der Reparatur beschädigter Zellen.

Einer der neuartigeren und aufregenderen Bereiche im Zusammenhang mit der Funktion der Mitochondrien ist jedoch ihre Beziehung zum Gedächtnis. Einige Studien haben gezeigt, dass die Funktion der Mitochondrien nicht auf die Bereitstellung der von der Zelle benötigten Energie beschränkt ist. Sie können auch unsere kognitiven Funktionen, einschließlich unseres Gedächtnisses, beeinträchtigen.

Eine Studie ergab, dass mitochondriale Schäden zu einer gestörten Signalübertragung im Zusammenhang mit dem Gedächtnis führen können. Forscher fanden außerdem heraus, dass sie durch die Erhöhung der Anzahl der Mitochondrien und die Reparatur beschädigter Mitochondrien die Gedächtnisfunktion bei Mäusen verbessern können. Diese Ergebnisse geben uns einen guten Hinweis darauf, dass ein enger Zusammenhang zwischen der Funktion der Mitochondrien und dem Gedächtnis besteht.

Die Gesundheit der Mitochondrien ist auch für die Funktion des Langzeitgedächtnisses des Menschen von entscheidender Bedeutung. Einige Studien haben gezeigt, dass mit zunehmendem Alter des Menschen die Funktion der Mitochondrien nachlässt und daher auch einige kognitive Störungen beeinträchtigt werden. Dazu gehören Krankheiten wie Demenz und Alzheimer.

Natürlich sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die genaue Rolle der Mitochondrien im menschlichen Gedächtnis zu bestimmen. Die oben erwähnten Studien liefern den Menschen jedoch immer noch einige ziemlich wichtige Informationen. Durch den Schutz unserer Mitochondrien können wir möglicherweise unser Gedächtnis besser schützen, was uns hilft, besser zu verstehen, wie wir Krankheiten im Zusammenhang mit der kognitiven Funktion verhindern und behandeln können.

Kurz gesagt, Mitochondrien sind ein unverzichtbarer Teil unseres Körpers und spielen eine wichtige Rolle bei der Energiebereitstellung. Darüber hinaus zeigen neueste Forschungsergebnisse, dass die Mitochondrienfunktion auch das menschliche Gedächtnis beeinflussen kann. Wir sollten unser Verständnis der mitochondrialen Funktion stärken und sie angemessen schützen, damit wir das Risiko von Gedächtniskrankheiten verringern und ein gesünderes Leben führen können. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen. Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, oxidative und entzündliche Reaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Nervensystems zu schützen. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Hier untersuchen wir die Rolle verschiedener mitochondrialer dynamischer Prozesse bei der Kontrolle der mitochondrialen Quantität und Qualität und betonen dabei deren Auswirkungen auf das neurologische System bei der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2A, amyotropher Lateralsklerose, Friedrich-Ataxie, dominanter Optikusatrophie sowie Alzheimer, Huntington und Parkinson 'sKrankheiten.

Neben Mechanismen und Konzepten untersuchen wir im Detail verschiedene technische Ansätze zur Messung der mitochondrialen dynamischen Dysfunktion in vitro, beschreiben, wie Ergebnisse aus Gewebekulturstudien für ein besseres Verständnis der mitochondrialen Dysdynamik bei menschlichen neurodegenerativen Erkrankungen angewendet werden können, und schlagen vor, wie diese experimentelle Plattform aussehen kann Wird verwendet, um mögliche Therapeutika bei verschiedenen Krankheiten oder einzelnen Patienten mit derselben klinischen Diagnose zu bewerten.

Schlüsselwörter: mitochondriale Dynamik; neurodegenerative Erkrankungen; Mitofusin.

1. Einführung

Aerobes Leben hängt von der oxidativen Phosphorylierung der Mitochondrien ab, um ATP zu erzeugen, das die meisten biologischen Prozesse antreibt.

Die symbiotische Beziehung zwischen Wirtszellen und Mitochondrien, deren bakterielle Vorfahren vor etwa 1,5 Milliarden Jahren in primitive einzellige Organismen eindrangen [1,2], war von zentraler Bedeutung für die Entwicklung des mehrzelligen Lebens auf der Erde.

Diese Beziehung ist untrennbar, da Wirtsorganismen ohne ihre ansässigen Mitochondrien nicht überleben können und Mitochondrien etwa 99 % ihrer DNA in die Kerngenome des Wirts exportiert haben.

Die Orchestrierung kontextangemessenen Verhaltens, das für die metabolische Homöostase, die mitochondriale Biogenese und den programmierten Ersatz alternder Mitochondrien (Mitophagie) oder Zellen (Apoptose) wesentlich ist, erfordert, dass Mitochondrien und Wirtszellen kommunizieren und gleichzeitig die Autonomie einzelner Organellen aufrechterhalten, die ein Erbe ihrer bakteriellen Vorläufer ist.

Die mitochondriale Dynamik ist eine Schlüsselkomponente dieser Zell-Organellen-Koordination [3]. Zur mitochondrialen Dynamik gehören die Spaltung, Fusion und Motilität der Mitochondrien [4,5].

Auf der Beobachtungsebene handelt es sich um unterschiedliche Prozesse, deren Aktivität durch den Zelltyp und den pathophysiologischen Kontext bestimmt wird. Somit sind Mitochondrien in ruhenden Fibroblasten Teil stark vernetzter Netzwerke, in denen die Fusion und Spaltung der Mitochondrien eine kontinuierliche strukturelle Umgestaltung des Kollektivs vermittelt. Der gezielte subzelluläre Transport einzelner Mitochondrien ist selten (~2–4 %).

Vor der Mitose und Zytokinese der Fibroblasten erfährt das mitochondriale Netzwerk jedoch eine durch Spaltung vermittelte Fragmentierung, wodurch etwa die Hälfte der resultierenden einzelnen Organellen in jede der Vorläuferzellen der Tochterzellen geleitet werden kann [6].

Im Gegensatz dazu sind Mitochondrien von Herz- und Skelettmyozyten scheinbar statische Gruppen einzelner Organellen, die zwischen Myofilamenten stationiert sind; Fusion und Spaltung sind selten [7,8].

In Neuronen verläuft die mitochondriale Dynamik entsprechend der subzellulären Lage: Mitochondrien im neuronalen Soma liegen als stationäre perinukleäre Cluster vor, Mitochondrien innerhalb neuronaler Prozesse sind entweder in kleinen Clustern verankert (~70 %) oder unterliegen einem aktiven antegraden oder retrograden Transport (~30 %). und Mitochondrien in synaptischen neuromuskulären Verbindungen neigen dazu, stationäre einzelne Organellen zu sein [9,10].

Die Vielfalt der mitochondrialen Struktur und die unterschiedliche Anwendung der mitochondrialen Dynamik je nach Zelltyp und subzellulärer Lage könnten erklären, warum sich die mitochondriale dynamische Dysfunktion am stärksten auf das neurologische System auswirkt [1l].

Hier geben wir einen Überblick über die mitochondriale Dynamik und dynamische Dysfunktion im Zusammenhang mit genetischen neurodegenerativen Erkrankungen und beschreiben einen Ansatz zu ihrer Bewertung in präklinischen In-vitro- und In-vivo-Versuchssystemen.

2. Mitochondriale Fusion, Spaltung und Motilität

Mitochondriale Spaltung, Fusion und Motilität können leicht als einzelne greifbare Prozesse beobachtet werden. Die molekularen Mechanismen und kritischen Faktoren, die die mitochondriale Dynamik vermitteln, sind sehr detailliert verstanden und Gegenstand zahlreicher ausführlicher Übersichten [4,5,12,13].

Wichtig ist, dass mitochondriale Spaltung, Fusion und Transport physiologisch und mechanistisch miteinander verbunden sind und einer koordinierten Kontrolle unterliegen. Die Spaltung gesunder Mitochondrien ist ein Mittel zur Organellenreplikation und rekapituliert die bakterielle Reproduktion der Vorfahren [14].

Um die Zahl der Zellmitochondrien zu erhöhen, duplizieren gesunde Elternorganellen ihre mitochondrialen Genome und durchlaufen eine symmetrische replikative Spaltung in zwei Tochtermitochondrien, von denen jede Mitglied des Mitochondrienkollektivs der Wirtszelle werden kann durch: 1.

„Wachsen“ als einzelnes Organell durch Transkription und Übersetzung seiner 13 proteinkodierenden mitochondrialen DNA-Gene (mtDNA) und Einbau von Hunderten von kernkodierten mitochondrialen Proteinen (gemeinsam als mitochondriale Biogenese bezeichnet); oder 2.

Beitritt durch Verschmelzung mit einem bestehenden, miteinander verbundenen mitochondrialen Netzwerk. Somit führt die replikative symmetrische mitochondriale Spaltung sowohl zur tomitochondrialen Biogenese als auch zur mitochondrialen Fusion (Abbildung 1).

Im Gegensatz dazu ist die asymmetrische Spaltung eines verletzten/alternden Eltern-Mitochondriums der Prozess der selektiven Entfernung beschädigter Komponenten durch deren Trennung und Trennung in eines der Tochterorganellen; Diese Tochter wird schließlich entfernt und ihre Bestandteile werden recycelt [15].

Nach der asymmetrischen Spaltung kann das größere gesunde Tochtermitochondrium, genau wie die Töchter der replikativen Spaltung, entweder eine biogene Reifung oder eine integrative Fusion durchlaufen.

Das kleinere Tochtermitochondrium, das beschädigte Elemente enthält und typischerweise eine Dissipation von ∆Ψm (dem elektrochemischen Protonengradienten der inneren Membran, der die Funktion des Atmungskomplexes steuert) aufweist, wird jedoch an der Fusion gehindert und soll stattdessen durch Mitophagie (mitochondrienspezifische Autophagie) entfernt werden.

Somit ermöglicht und unterdrückt die asymmetrische mitochondriale Spaltung die Fusion, Biogenese und Mitophagie der Mitochondrien, abhängig vom Gesundheitszustand der Tochtermitochondrien (Abbildung 1).

Dementsprechend ist die mitochondriale Spaltung von wesentlicher Bedeutung für die Kontrolle der tomitochondrialen Menge (über replikative Spaltung und Biogenese) und die Kontrolle der mitochondrialen Qualität (über asymmetrische Spaltung und Mitophagie).

Aus diesem Grund könnte vorhergesagt werden, dass eine Unterbrechung oder Fehlregulierung der mitochondrialen Spaltung die mitochondriale Homöostase ernsthaft beeinträchtigen würde.

In Übereinstimmung mit dieser Annahme wurde eine äußerst seltene, tödliche und multisystemische Stoffwechselstörung mit schädlichen Mutationen des kritischen mitochondrialen Spaltproteins DRP1 in Verbindung gebracht [16–19], obwohl dominante Mutationen im DNM1L-Gen auch eine relativ milde dominante Optikusatrophie (DOA) verursachen können Phänotyp [20].

Die mitochondriale Fusion ist von zentraler Bedeutung für die postreplikative mitochondriale Reifung und die Integration von Tochterorganellen in mitochondriale Netzwerke. Die Mitochondrienfusion ist ebenfalls ein parativer Mechanismus, der die Fitness einzelner Mitochondrien aufrechterhält.

Dieser Prozess basiert auf dem Konzept der Reparatur durch Kreuzkomplementierung [21] (Abbildung 1). Beispielsweise enthalten Mitochondrien mehrere unabhängige Kopien ihres mtDNA-Genoms, die im Laufe der Zeit Mutationen anhäufen.

Wenn die mtDNA-Mutationslast sehr hoch ist, kann eine asymmetrische Spaltung eingesetzt werden, um die fehlerhaften Genome zu sequestrieren und zu eliminieren (siehe oben). Wenn die mtDNA-Mutationen jedoch nicht ausreichend schädlich sind, um eine asymmetrische Spaltung auszulösen, können geschädigte Mitochondrien Genome verschmelzen und austauschen und so unbeschädigte mtDNA-Vorlagen für die gegenseitige Reparatur bereitstellen [22].

Das gleiche Konzept der Reparatur durch Komplementierung (oder Verdünnung) gilt für mitochondriale Proteine ​​und Membranen [23].

Die entscheidende Rolle, die die mitochondriale Fusion bei der Organellenerhaltung spielt, kommt in Zellen zum Ausdruck, denen es an den Fusionsproteinen Mitofusin (MFN) 1 und 2 der äußeren Mitochondrienmembran mangelt, die nicht nur eine mitochondriale Fragmentierung durch ungehinderte Spaltung, sondern auch eine mitochondriale Depolarisation (Verlust von ∆Ψm) durch beeinträchtigte Fusion aufweisen. vermittelte Reparatur [24,25].

Die Motilität der Mitochondrien und insbesondere der gerichtete Transport durch neuronale Prozesse sind weniger vollständig verstanden als die Spaltung und Fusion der Mitochondrien. Miro-Proteine ​​auf äußeren Mitochondrienmembranen interagieren in kalziumabhängiger Weise mit Trak1/Miltonadaptor-Proteinen, um Mitochondrien an Motorproteine ​​der Familie Dynein (retrograder Transport) oder Kinesin-1 (antegrader Transport) zu koppeln, die Mitochondrien entlang zellulärer/axonaler Mikrotubuli transportieren [26]. ,27] (Abbildung 2 mitochondrialer Transport).

Abbildung 2. Mitochondriale Funktion und Motilität werden durch die subzelluläre Position in Neuronen definiert.

Die schematische Darstellung zeigt links ein neuronales Soma, in der Mitte ein Axon und rechts Dendriten mit Synapsen. Der Einschub zeigt, wie Miro über das Adapterprotein Trak1 ein Mitochondrium an Dynein- oder Kinesin-Motorproteine ​​für den Transport entlang axonaler Mikrotubuli anheftet.

Hier regulieren lokale Variationen des zytoplasmatischen freien Kalziums, wie sie bei physischen Axonalschäden beobachtet werden, den mitochondrialen Transport und Zielort [27,28].

Andere pathophysiologische Determinanten, die Mitochondrien entweder für den Transport auswählen oder sie zu bestimmten Zielen leiten, werden gerade definiert, darunter das Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1)-Protein, das den antegraden Kinesin-vermittelten mitochondrialen Transport durch Interaktion mit GTP-gebundenem Miro1 moduliert [29] und nicht identifizierte Faktoren im Zusammenhang mit der Synapsenzahl und Aktivität [30].

Es wurde deutlich, dass eine pathologische Verschiebung des Gleichgewichts zwischen Mitochondrienspaltung und -fusion, die häufig mit einer Störung des Mitochondrientransports einhergeht, ein Kennzeichen vieler klinischer und experimenteller neurodegenerativer Syndrome ist [4,10,31–34].

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