Vorhersagewert von Urin-Aquaporin 2 für akute Nierenverletzungen bei Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz Ⅱ

3. Ergebnisse

3.1. Patienteneigenschaften

Insgesamt wurden 189 erwachsene Patienten (129 Männer und 60 Frauen) untersucht.AKIwurde bei 69 (36,5 %) Patienten diagnostiziert. Im Vergleich zu Patienten in der Nicht-AKI-Gruppe wiesen diejenigen in der AKI-Gruppe die folgenden Merkmale auf: Sie waren älter, hatten seltener eine LVEF und hatten eher eine LVEFchronisches Nierenleiden(CKD) oder Bluthochdruck und hatten einen höheren AusgangswertSerumkreatinin, untereHämoglobin, Undhöhere Kaliumwerte(p < 0.05). Bezüglich der interessierenden Biomarker gilt der MedianSerum-BNP-Spiegellagen bei 1210 pg/ml und 479 pg/ml, und die medianen UAQP2-Werte lagen bei 61,5 ng/ml bzw. 30,9 ng/ml in denAKI und Nicht-AKIGruppen (p < {{0}}.001). Um Schwankungen in der Urinverdünnung auszugleichen, wurden die UAQP2-Werte im Urin entsprechend UCr angepasst. Die mittleren UAQP2/Cr-Werte in der AKI- und Nicht-AKI-Gruppe betrugen 1,09 fmol/mg bzw. 0,35 fmol/mg (p < 0,001; Tabelle 1). Darüber hinaus stiegen die Serumspiegel von BNP und UAQP2 mit dem Schweregrad des AKI (Abbildung 1).

Wie lange dauert es, bis Cistanche bei Patienten mit Nierenerkrankungen wirkt?

Tabelle 1. Ausgangsmerkmale von Patienten, die aufgrund einer Herzinsuffizienz mit oder ohne AKI aufgenommen wurden.

AKI,akute Nierenschädigung; BNP,Natriuretisches Peptid des Gehirns; Hb,Hämoglobin; LVEF, linksventrikuläre Ejektionsfraktion; MAP, mittlerer arterieller Druck; UAQP2, Urinausscheidung von Aquaporin 2; UCr,Kreatinin im Urin; WBC, Anzahl der weißen Blutkörperchen. Kontinuierliche Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (25., 75. Perzentil) dargestellt.

Abbildung 1. Serum-BNP- (a) und Urin-AQP2-Spiegel (b) in allen KDIGO-Stadien. Abkürzungen: AQP2, Aquaporin 2; BNP, natriuretisches Gehirnpeptid; KDIGO, Nierenerkrankung: Verbesserung der globalen Ergebnisse. Abkürzungen: BNP, Brain Natriuretic Peptide; UAQP2, Urinausscheidung von Aquaporin 2; UCr, Urin-Kreatinin. Abbildung 1. Serum-BNP- (a) und Urin-AQP2-Spiegel (b) in allen KDIGO-Stadien. Abkürzungen: AQP2, Aquaporin 2; BNP, natriuretisches Gehirnpeptid; KDIGO, Nierenerkrankung: Verbesserung der globalen Ergebnisse. Abkürzungen: BNP, Brain Natriuretic Peptide; UAQP2, Urinausscheidung von Aquaporin 2; UCr, Urin-Kreatinin.

Ungefähr die Hälfte der AKI-Patienten hatte ein AKI im Stadium 2 oder 3 (Tabelle 2). Letztendlich wurden sieben (11,1 %) der AKI-Patienten einer Hämodialyse unterzogen. Insgesamt 24 Patienten hatten den kombinierten Endpunkt AKI und Krankenhausmortalität. Patienten in der AKI-Gruppe hatten einen deutlich längeren Krankenhausaufenthalt. Die Patienten hatten tendenziell auch eine höhere Krankenhaussterblichkeit, eine höhere Wiedereinweisung innerhalb von 180 Tagen und eine höhere Wiedereinweisung innerhalb von 365 Tagen als ihre Nicht-AKI-Kollegen, obwohl der Unterschied nicht signifikant war (Tabelle 2).

Tabelle 2. Krankenhausergebnisse und Wiederaufnahmerate von Patienten, die aufgrund einer Herzinsuffizienz mit oder ohne AKI aufgenommen wurden.

3.2. Zusammenhang zwischen Serum-BNP, UAQP2 und dem AKI-Risiko

Wenn bekannte AKI-Risiken nicht angepasst wurden, waren höhere BNP-, UAQP2- und normalisierte UAQP2-Werte im Serum signifikant mit einem erhöhten AKI-Risiko verbunden (Modell 1 von Tabelle 3). Diese Biomarker blieben trotz weiterer Anpassungen für alle Kovariaten signifikant mit dem AKI-Risiko verbunden (Modell 5 in Tabelle 3). Im Gegensatz dazu war der Zusammenhang zwischen diesen drei Biomarkern und dem Risiko des zusammengesetzten Ergebnisses (AKI-Stadium 3 und Krankenhausmortalität) unter Berücksichtigung von Kovariaten nicht signifikant.

Tabelle 3. Zusammenhang von BNP, UAQP2 und UAQP2/Cr mit dem AKI-Risiko und der Kombination aus AKI-Stadium 3 und Krankenhausmortalität

Tabelle 4. Unterscheidung zwischen AKI und der Kombination aus AKI-Stadium 3 und Krankenhausmortalität: Analyse der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve der Biomarker für Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörung.

3.4. 180-Tagesüberlebensraten von Untergruppen mit hohem und niedrigem Biomarker

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg (Tabelle 4). Unabhängig davon, ob UAQP2 normalisiert war oder nicht, wurde jedoch kein signifikanter Unterschied in den 180-Tagesüberlebensraten der hohen gegenüber der niedrigen Untergruppe beobachtet (Abbildung 3).

Abbildung 3. Kumulative Sterblichkeitsraten während der 180-tägigen Nachbeobachtung von Patienten, mit Stratifizierung des optimalen Grenzwerts von UAQP2 (a) und UAQP2/UCr (b). Abkürzungen: UAQP2, Urinausscheidung von Aquaporin 2; UCr, Urin-Kreatinin.

4. Diskussion

Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die die UAQP2-Spiegel bei AKI bei CCU-Patienten mit ADHF untersucht. Unabhängig davon, ob sie durch UCr normalisiert wurden, waren die UAQP2-Werte bei Personen mit AKI signifikant höher als bei Personen ohne AKI. Darüber hinaus stiegen die UAQP2-Werte mit dem AKI-Stadium an. Auch nach Anpassung von Alter, Geschlecht, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, mittlerem arteriellen Druck, LVEF und Ausgangs-Kreatinin war der UAQP2-Spiegel mit dem AKI-Risiko verbunden. UAQP2 zeigte auch eine faire Unterscheidung von AKI und dem kombinierten Ergebnis aus AKI im Stadium 3 und Mortalität im Krankenhaus. Unsere Ergebnisse unterstützen das diagnostische Potenzial von UAQP2 bei AKI für Personen mit ADHF.

Beim kardiorenalen Syndrom spielt die neurohormonelle Aktivierung eine Schlüsselrolle. Wenn die Herzinsuffizienz schwerwiegender wird, sinkt der Blutdruck und die Nierenperfusion verschlechtert sich, was zu einer Aktivierung des Barorezeptors bzw. des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt [34]. Die Neuhormonaktivierung verschlechtert die bereits beeinträchtigte Herzfunktion weiter, was wiederum zu einer weiteren Verschlechterung der Zielorganfunktion führt und einen Teufelskreis bildet [35]. Unter den komplexen neurohormonellen Aktivierungswegen spielt AVP eine wichtige Rolle bei Herzinsuffizienz [36]. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz führt eine Verringerung des effektiven zirkulierenden Blutvolumens paradoxerweise zu einem Anstieg [37,38]. In der Niere bindet AVP an den V2-Rezeptor, was zu einer erhöhten Produktion von zyklischem Adenosinmonophosphat führt, was eine weitere AQP2-Phosphorylierung über Proteinkinase A bewirkt und AQP2 zur apikalen Membran der Hauptzellen transportiert [39,40]. AVP-vermittelte Wasserretention und Verdünnungshyponatriämie sind bei Patienten mit Herzinsuffizienz und nach Herzoperationen weit verbreitet [41,42]. Bemerkenswert ist, dass der UAQP2-Spiegel eng mit dem AQP2 in der Niere verknüpft ist [23,24]. Unsere Ergebnisse stimmen mit aktuellen Theorien zur pathophysiologischen Rolle von AVP beim kardiorenalen Syndrom überein und unterstützen den diagnostischen Wert von UAQP2 für die Erkennung von AKI bei Patienten mit ADHF.

AKI kommt häufig bei Personen mit ADHF vor und eine herkömmliche Diagnose von AKI mithilfe der Kreatininmethode ist durch die 24–72-stündige Verzögerung vom Beginn bis zum Anstieg begrenzt [13]. Frühere Studien haben auch den Einsatz von Biomarkern zur Verbesserung der Diagnose und Prognose von AKI in der kritisch kranken Bevölkerung unterstützt [43,44]. Ärzte können nephroprotektive Maßnahmen ergreifen, um die Patientenergebnisse zu verbessern, wenn AKI frühzeitig erkannt wird [6]. Obwohl einige Experten aufgrund ihrer Inkonsistenz Zweifel an der Verwendung von Biomarkern zum Nachweis von AKI bei ADHF-Patienten geäußert haben, ist der aktuelle Befund einer UAQP2-Erhöhung bei AKI bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund seiner potenziellen therapeutischen Rolle vielversprechend. Derzeit sind V2-Rezeptorantagonisten wie Tolvaptan im Handel erhältlich und werden bei Patienten mit Erkrankungen eingesetzt, die von refraktärer Herzinsuffizienz bis hin zu herkömmlichen Diuretika reichen [45]. Eine aktuelle Studie von Imamura et al. schlugen die Verwendung von UAQP2 zur Vorhersage der Reaktion auf Tolvaptan bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz vor [46]. In einem relativ erhaltenen Sammelrohr stimuliert Plasma-AVP die AQP2-Phosphorylierung und den Transport zur apikalen Membran der Hauptzellen, und UAQP2 kann als funktioneller Biomarker für das Sammelrohr verwendet werden [46]. Im Gegensatz dazu ist UAQP2 bei Patienten, die nicht auf eine Tolvaptan-Therapie ansprechen, wie z. B. Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung oder diabetischer Nephropathie, möglicherweise aufgrund einer Verschlechterung der Sammelrohrfunktion nahezu nicht nachweisbar [46–49]. Darüber hinaus wurden in einer kürzlich durchgeführten Studie auch Veränderungen in UAQP2 vorgeschlagen, die zur Vorhersage der Tolvaptan-Reaktion bei Patienten mit autosomal-dominant vererbter polyzystischer Nierenerkrankung verwendet werden könnten [50]. Unser Befund erhöhter UAQP2-Spiegel bei AKI-Patienten mit ADHF könnte bei der Identifizierung eines möglichen Kandidaten für Patienten, die auf eine Tolvaptan-Therapie ansprechen, hilfreich sein. Darüber hinaus war das Sicherheitsprofil von Tolvaptan günstig und die Patienten hatten nur geringfügige Nebenwirkungen wie Durst und Mundtrockenheit [51]. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um den Einsatz der UAQP2-gesteuerten Tolvaptan-Therapie bei ADHF-Patienten mit AKI zu bewerten.

Die UAQP2-Erhöhung bei ADHF-induziertem AKI ist möglicherweise nicht in allen AKI-Szenarien universell. In mehreren Tiermodellen von AKI wurde ein Rückgang der exosomalen UAQP2-Spiegel gemessen, darunter I/R, Lipopolysaccharid (LPS)-induzierte, Cisplatin-induzierte und Gentamicin-induzierte Nierenschädigung [30–32,39,52]. Asvapromtada et al. berichteten über signifikant verringerte Spiegel des Exosoms UAQP2 bei schwerem, durch I/R induziertem AKI. Auch der apikale Transport von AQP2 in der Hauptzelle nimmt bei I/R-induzierter Nierenschädigung ab. Darüber hinaus wurde bei unilateralen I/R-AKI-Ratten über eine verringerte Osmolalität des Urins und ein erhöhtes Urinvolumen berichtet, was auf einen schweren Konzentrationsdefekt im Urin schließen lässt [30]. Darüber hinaus ist bei LPS-induziertem AKI die Expression von AQP2 trotz eines deutlichen Anstiegs der AVP-Spiegel im Serum ebenfalls verringert [53]. Eine Erklärung für einen solchen Unterschied in den UAQP2-Spiegeln könnte die unterschiedliche Pathophysiologie von AKI sein; AKI ist ein Syndrom mit heterogener Ätiologie und verschiedene AKI-Modelle weisen unterschiedliche Mechanismen der Nierenschädigung auf. Beispielsweise spielt AVP eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie des ADHF-bedingten AKI, bei anderen AKI-Typen jedoch eine weitaus geringere Rolle. Bei einseitiger I/R-AKI kann ein Endothelin--1-Anstieg die AVP-induzierte Wasserpermeabilität über Endothelin-Typ-B-Rezeptoren hemmen [30,54]. Für LPS-induziertes AKI wurde ein beschleunigter Abbau des AQP2-Proteins vorgeschlagen [53]. Eine weitere mögliche Erklärung könnte der unterschiedliche Zeitpunkt der Messung von UAQP2 im Verhältnis zum Beginn des Ereignisses sein. Wir haben UAQP2 gemessen, als Patienten in die CCU aufgenommen wurden, während in einem bilateralen I/R-Rattenmodell am Tag 7 verringerte UAQP2-Werte beobachtet werden können. Die sequentielle Messung von UAQP2 bei Patienten mit ADHF könnte weitere Erkenntnisse liefern. Im Gegensatz zu früheren Studien, in denen exosomales UAQP2 gemessen wurde, haben wir in dieser Studie das gesamte UAQP2 analysiert. AQP2 liegt sowohl in löslicher als auch in membrangebundener Form im Urin vor, und UAQP2 ist vorwiegend im Exosom niedriger Dichte lokalisiert [55]. UAQP2 im Exosom ist somit proportional zu den UAQP2-Spiegeln insgesamt [20,55]. Ähnlich wie bei löslichem UAQP2 korreliert der exosomale UAQP2-Spiegel mit dem renalen AQP2-Spiegel [56]. ELISA wurde in unserer Studie zur Quantifizierung von UAQP2 verwendet, das sowohl exosomale als auch lösliche Formen von UAQP2 mit guter Leistung misst [57]. Obwohl die exosomale UAQP2-Messung ein guter Kandidat sein könnte, wird die optimale Methode zur Isolierung von Exosomen immer noch diskutiert [58]. Weitere Studien sind erforderlich.

Unsere Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens haben wir UAQP2 nur einmal gemessen, um AKI bei ADHF-Patienten vorherzusagen. Die sequentielle Messung von Biomarkern kann Nierenschäden besser widerspiegeln und die Vorhersagekraft verbessern. Darüber hinaus waren in unserer Studie keine Plasma-AVP-Werte verfügbar. Zweitens erfordern sowohl die Rollen als auch die Expression von UAQP2 bei AKI mit ADHF weitere Untersuchungen. Der Mechanismus der Urinsekretion von AQP2 ist noch wenig verstanden. Weitere Tiermodelle können dazu beitragen, den genauen Mechanismus und die Anwendungen von UAQP2 bei ADHF mit AKI zu extrapolieren. Drittens wurden Urin-Exosomen in unserer Studie aufgrund technischer Einschränkungen nicht ausgewertet. Schließlich sind angesichts der geringen Stichprobengröße und des Beobachtungsdesigns unserer Studie weitere prospektive Studien erforderlich, um die Verwendung von UAQP2 für AKI zu untersuchen.

5. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend zeigt UAQP2 eine akzeptable Unterscheidungskraft für die Früherkennung von AKI bei Patienten mit ADHF sowie Serum-BNP. Darüber hinaus könnte die Kombination der beiden Marker als neuartiger, nichtinvasiver Biomarker zur Differenzierung von AKI dienen. Die Kombination hatte den höchsten AUROC; Somit besteht das Potenzial zur Früherkennung von AKI. Weitere Studien sind erforderlich, um den Zusammenhang zwischen UAQP2-Spiegeln und der Reaktionsfähigkeit auf Tolvaptan bei AKI bei Patienten mit ADHF zu bewerten.

Autorenbeiträge: Conceptualization, C.-HC und Y.-CC; Methodik, C.-HC und Y.-CC; Software, M.-JC; Validierung, GK und C.-CL; formale Analyse, M.-JC, GK und C.-CL; Untersuchung, P.-CF und C.-HC; Ressourcen, M.-JC, C.-HC und Y.-CC; Datenkuration, M.-JC; Vorbereitung des schriftlichen Originalentwurfs, M.-JC; Schreiben, Rezension und Bearbeitung, M.-JC und C.-HC; Visualisierung, C.-HC; Aufsicht, C.-HC; Projektadministration, C.-HC; Finanzierungseinwerbung, C.-HC und M.-JC Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Diese Studie wurde durch Zuschüsse des Ministeriums für Wissenschaft und Technologie und des Chang Gung Memorial Hospital Research Program (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ unterstützt. {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 und CORPG5H0081).

Erklärung des Institutional Review Board: Die Studie wurde gemäß den Richtlinien der Deklaration von Helsinki durchgeführt und vom Institutional Review Board des Chang Gung Memorial Hospital genehmigt. (Nr. 201401993B0, genehmigt am 6. Februar 2017).

Einverständniserklärung: Die Einverständniserklärung wurde von allen an der Studie beteiligten Probanden eingeholt.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: Die in dieser Studie präsentierten Daten sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Die Daten sind aus Datenschutz-/ethischen Gründen nicht öffentlich zugänglich.

Danksagungen: Die Autoren danken Alfred Hsing-Fen Lin und Ben Yu-Lin Chou für ihre Unterstützung bei der statistischen Analyse.

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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