Schutzwirkung von Echinacosid auf die Nierenfunktion, das Nierengewebe und die Schädigung mesangialer Zellen bei Ratten mit diabetischer Nephropathie

Wussten Sie, dass der Verzehr von Cistanche die Nieren nähren, Diabetes lindern und die sexuelle Funktion verbessern kann?

HE Qin, LIU Fan, WANG Hongli, LI Jianping, DUAN Jun (Department of Cadre Medicine, Caotang Ward, Sichuan People's Hospital, Sichuan Academy of Medical Sciences, Chengdu 610072 Sichuan, China)

Abstrakt:Ziel Untersuchung der schützenden Wirkung von Echinacosid (ECH) auf Nierenfunktionsstörungen, Histopathologie und Schädigung mesangialer Zellen bei Ratten mit diabetischer Nephropathie (DN) und deren Mechanismus. Methoden Sechzig SD-Ratten wurden zufällig in Kontrollgruppe, Modellgruppe, ECH-Gruppe (hohe, mittlere und niedrige Dosen ECH, 100, 50, 20 mg·kg- 1 ·d- 1) und Losartan-Kalium-Gruppe eingeteilt （Losartan-Kalium, 16 mg·kg- 1 ·d- 1）, 10 Ratten in jeder Gruppe. Die Modellgruppe, die ECH-Gruppe und die Losartan-Kalium-Gruppe wurden mit einer fett- und zuckerreichen Diät und intraperitoneal injiziertem Streptozotocin (40 mg·kg- 1) gefüttert, um DN-Rattenmodelle zu etablieren. Nach 2 Wochen Behandlung der KörperGewicht, 24-Stunden-Wasseraufnahme und Urinvolumen der Ratten wurden aufgezeichnet. Die Gehalte an Nüchtern-Blutzucker, Serum-Kreatinin, Harnstoff-Stickstoff, Urin-Mikroprotein, Hyaluronsäure (HA), Gewebe-Metalloproteinase-Inhibitor - 1 (TIMP- 1) und Laminin (LN) wurden bestimmt. HE-Färbung und TUNEL-Färbung wurden durchgeführt, um pathologische Veränderungen im Nierengewebe zu beobachten. RT-PCR wurde durchgeführt, um die Expression von B-Zell-Lymphom (Bcl-2), Bcl2--assoziiertem X-Protein (Bax), Caspase- 3-mRNA nachzuweisen. Western Blot wurde durchgeführt, um die Expressionsniveaus des vaskulären Zelladhäsionsmoleküls -1 (VCAM-1), Transforming Growth Factor (TGF-), -Smooth Muscle Actin (-SMA) zu bestimmen. Ergebnisse Im Vergleich zur Kontrollgruppe war das Körpergewicht der Modellgruppe signifikant verringert（P < 0.05）,="" water="" intake,="" urine="" volume,="" fasting="" blood="" glucose,="" urine="" microalbumin,="" urea="" nitrogen,="" creatinine,="" ha,="" timp-1="" and="" ln="" were="" significantly="">P < 0.05）.="" bax,="" caspase-="" 3="" mrna,="" and="" expression="" of="" vcam-="" 1,="" tgf-="" β,="" and="" α-="" sma="" protein="" were="" significantly="" up-regulated="">P < 0.05）,="" expression="" of="" bcl-="" 2="" mrna="" was="" significantly="">P < 0.05）.="" compared="" with="" the="" model="" group,="" the="" body="" weight="" of="" rats="" was="" significantly="" increased="" in="" the="" medium-dose="">Gruppe, Hochdosis-ECH-Gruppe und Losartan-Kalium-Gruppe（P < 0.05）,="" water="" intake,="" urine="" volume,="" fasting="" blood="" glucose,="" urine="" microalbumin,="" urea="" nitrogen,="" creatinine,="" ha,="" timp-="" 1="" and="" ln="" were="" significantly="">P < 0.05）.="" bax,="" caspase-="" 3="" mrna,="" expression="" of="" vcam-="" 1,="" tgf-="" β,="" and="" α-="" sma="" protein="" were="" significantly="">P < 0.05）;="" and="" expression="" of="" bcl-="" 2="" mrna="" was="" significantly="">P < 0.05）.="" he="" and="" tunel="" staining="" showed="" that="" pathological="" changes="" in="" renal="" tissue="" were="" significantly="" decreased.="" conclusion="" medium="" and="" high="" doses="" of="" ech="" can="" protect="" renal="" tissue="" damage,="" and="" improve="" renal="" function="" in="" dn="" rats="" by="" inhibiting="" protein="" expression="" of="" tgf-β="" and="" vcam-1="" and="" inhibiting="" renal="" interstitial="" fibrosis="" and="" renal="" cell="">

Schlüsselwörter:Cistanches herba; Echinacosid; diabetische Nephropathie; renale interstitielle Fibrose; Apoptose; Ratten

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Diabetische Nephropathie (Diabetische Nephropathie, DN) ist eine häufige diabetische mikrovaskuläre Komplikation, die nicht nur Nierenschäden verursachen, sondern auch andere Organe betreffen kann. Renale tubulointerstitielle Fibrose ist das wichtigste pathologische Merkmal in der klinischen [1]. Die Pathogenese der diabetischen Nephropathie ist kompliziert. Frühere Studien [2-3] gingen davon aus, dass die Krankheit hauptsächlich durch Hyperglykämie bei Diabetikern verursacht wurde, die hämodynamische Veränderungen der Nieren und einen abnormalen Stoffwechsel verursachte. Die klinischen Manifestationen waren Proteinurie und verringerte glomeruläre Filtrationsrate. Warte ab. Gegenwärtig mangelt es Patienten mit diabetischer Nephropathie immer noch an wirksamen klinischen Behandlungsmethoden, und das Auffinden neuer wirksamer Medikamente ist der Schlüssel zur Behandlung der diabetischen Nephropathie.

Echinacosid(ECH) ist einer der Auszüge ausCistanche Tubulosa, das die Niere nährt und das Yang stärkt [4]. Moderne pharmakologische Forschung [5] zeigt, dass Echinacosid antioxidative, anti-Apoptose-, entzündungshemmende und pharmakologische Wirkungen wie die Verbesserung des Blutflusses und der Mikrozirkulation hat. Es kann auch den Glukosestoffwechsel des Körpers regulieren und die Glukosetoleranz verbessern. In den letzten Jahren haben Studien [6] gezeigt, dass Echinacosid die Nierenfibrose von Ratten mit diabetischer Nephropathie hemmen kann, indem es den Signalweg des transformierenden Wachstumsfaktors (TGF-) hemmt und das Nierengewebe der Ratte schützt. Es gibt jedoch nur wenige Berichte in der Literatur über die Behandlung von diabetischer Nephropathie mit Echinacea, und sein spezifischer Mechanismus zum Schutz vor diabetischer Nephropathie bei Ratten ist noch unklar. Daher untersuchte diese Studie die Wirkungen und möglichen Mechanismen von Echinacosid auf die Nierenfibrose und die Apoptose von Nierengewebezellen bei Ratten mit diabetischer Nephropathie weiter und zielte darauf ab, eine theoretische Grundlage für die klinische Anwendung von Echinacosid zu schaffenEchinacosid.

Ursachen von Diabetes und traditionelle Behandlungsmethoden

Der Beginn der diabetischen Nephropathie ist verborgen, und die Pathogenese ist komplex und vielfältig. Einmal gebildet, ist es schwierig zu heilen. Es ist eine chronische Krankheit mit großem Schaden und eine wichtige Ursache für Nierenerkrankungen im Endstadium [8]. Patienten mit diabetischer Nephropathie werden oft mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten behandelt, aber der klinische Behandlungseffekt ist nicht sehr zufriedenstellend [9]. Losartan-Kalium ist ein Antagonist des Angiotensin-Ⅱ-Rezeptors, der zur Behandlung von essentieller Hypertonie eingesetzt werden kann. Eine Reihe von Studien [10-11] zeigen, dass Losartan-Kalium auch das Niereninterstitium von Ratten mit diabetischer Nephropathie, Fibrose, hemmen und die Nierenfunktion schützen kann. Daher wählte diese Studie Losartan-Kalium als positive Kontrolle, um die schützende Wirkung von Echinacosid auf das Nierengewebe von Ratten damit zu vergleichenDiabetikerNephropathie.

Klinische Studien [12-13] haben gezeigt, dass der Inhalt vonEchinacosidin Changui Yishen-Kapseln beträgt etwa 3,104 mg · kg-1. Nach Umrechnung auf Basis der Verabreichungsdosis an Menschen und Mäuse beträgt die niedrigste Dosis der Changui Yishen-Kapsel, die bei diabetischer Nephropathie bei Ratten verwendet wird, 0,648 g·kg-1, was ungefähr äquivalent istEchinacosid2 mg·kg-1. Aufgrund der aktuellen klinischen Bedenken bezüglich Echinacosid bei der Behandlung von Diabetes

In der Literatur gibt es nur wenige Berichte über Nierenerkrankungen. Daher wählte diese Studie das 10-fache der niedrigsten klinischen Dosis, d. h. 20 mg·kg-1 Echinacosid als niedrige Dosis, und erhöhte sie schrittweise, wobei 50 mg·kg-1 Echinacosid als mittlere Dosis eingestellt wurde.

100 mg·kg-1Echinacosidist eine hohe Dosis.

Demonstration von Echinacosid bei der Behandlung von Diabetes und der Verbesserung der Nierenfunktion

In dieser Studie niedrig dosiertEchinacosidhat keine offensichtliche Wirkung auf das Nierengewebe von Ratten mit diabetischer Nephropathie, während mittel- und hochdosiertes Echinacosid die pathologischen Veränderungen des Nierengewebes signifikant verbessern und die Schädigung des Nierengewebes bei Ratten mit diabetischer Nephropathie verbessern können, was darauf hindeutet, dass mittlere und hohe Dosen von Echinacosid das schützen können Nierengewebeschäden bei Ratten mit diabetischer Nephropathie in konzentrationsabhängiger Weise, und es wird erwartet, dass es zur Behandlung der klinischen diabetischen Nephropathie verwendet wird.

mittlere und hohe Dosen vonEchinacosidkann die Körpermasse von Ratten mit diabetischer Nephropathie signifikant erhöhen und ihre Wasseraufnahme, Urinausscheidung und Nüchternblutglukose reduzieren. Klinische Studien [14] haben gezeigt, dass Insulin bei Patienten mit diabetischer Nephropathie einen absoluten oder relativen Mangel aufweist und der Blutzuckerspiegel erhöht ist. Eine zu hohe Blutglukosekonzentration übersteigt die glomeruläre Reabsorptionskapazität. Es wird mit dem Urin ausgeschieden, was zu einer Erhöhung der Häufigkeit des Wasserlassens und einer erhöhten Wasseraufnahme führt. Die Abnahme der Körpermasse stimmt grundsätzlich mit den Ergebnissen dieser Studie überein, was darauf hindeutetEchinacosidkann die Körpermasse von Ratten mit diabetischer Nephropathie erhöhen, indem es den Blutzucker senkt und ihre Trink- und Urinausscheidung verringert.

mittlere und hohe Dosen vonEchinacosidkann Mikroalbumin, Kreatinin und Harnstoffstickstoff bei Ratten mit deutlich reduzierenDiabetikerNephropathie. Kreatinin und Harnstoffstickstoff werden hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, was die Nierenfunktion genauer widerspiegeln kann. Bei einer Nierenfunktionsstörung nimmt die glomeruläre Filtrationsrate ab, die Konzentration von Kreatinin im Blut und Harnstoffstickstoff steigt signifikant an [15]. Der Proteinspiegel im Urin ist einer der am häufigsten verwendeten Indikatoren, um den Grad der glomerulären Schädigung widerzuspiegeln, die Mesangialzellen direkt schädigen und auch Nierenschäden und Nierenfunktionsstörungen verschlimmern kann [16]. Forschung von Zhang Yun et al. [17] zeigten, dass eine Hyperglykämie bei Ratten mit diabetischer Nephropathie eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate verursachen kann, was zu einem Anstieg der Kreatinin-, Harnstoff-Stickstoff- und Urin-Mikroalbuminspiegel im Blut führt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Echinacosid den Blutzucker senken, die Nierenfunktion verbessern, die Blutkreatinin-, Harnstoffstickstoff- und Mikroalbuminspiegel im Urin senken und die Zellschädigung des Nierengewebes verbessern kann.

mittlere und hohe Dosen vonEchinacosidkann die Expression von Bax- und Caspase-3-mRNA in Ratten mit diabetischer Nephropathie signifikant herunterregulieren, die Expression von Bcl-2-mRNA hochregulieren und die Apoptose von Nierengewebezellen hemmen. Das Bax-Gen ist ein pro-apoptotisches Mitglied der Bcl-2-Familie. Unter physiologischen Bedingungen bilden Bax und Bcl-2 ein Heterodimer, das die Permeabilität der Zellmembran und die Freisetzung von Cytochrom C verringert. Sobald die Expression von Bcl-2 herunterreguliert ist, bewirkt dies die Erhöhung der Zellpermeabilität, die Freisetzung von Cytochrom C, aktiviert die nachgeschaltete Caspase-Kaskade und induziert Zellapoptose [18].

Caspase-3 ist ein Apoptose-exekutives Molekül, das eine Vielzahl wichtiger Proteine ​​in Zellen abbauen und an der Zellapoptose teilnehmen kann [19]. Die Studie von Dong et al. [20] zeigten, dass Echinacosid die Apoptose einer Vielzahl von Zellen hemmen kann, was im Wesentlichen mit den Ergebnissen dieser Studie übereinstimmt, was darauf hindeutet, dass Echinacosid die Apoptose von Nierengewebezellen hemmen kann, wodurch eine Schädigung des Nierengewebes verhindert wird.

mittlere und hohe Dosen von Echinacosid können die Expression des VCAM-1-Proteins bei Ratten mit diabetischer Nephropathie signifikant herunterregulieren. VCAM-1 ist ein wichtiges Adhäsionsmolekül für vaskuläre Zellen, das in engem Zusammenhang mit dem Auftreten und der Entwicklung der diabetischen Nephropathie steht und für die klinische Bewertung von Patienten mit diabetischer Nephropathie verwendet werden kann [21]. Die Studie von Zhang et al. [22] zeigten, dass VCAM-1 nach intrazerebraler Blutung bei Ratten neuronale Apoptose induzieren kann. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass mittlere und hohe Dosen von Echinacosid die Expression von VCAM-1 und die Apoptose von Nierenzellen bei Ratten mit diabetischer Nephropathie hemmen können.

In dieser Studie wurden mittlere und hohe Dosen vonEchinacosidkann die Werte von HA, TIMP-1 und LN bei Ratten mit diabetischer Nephropathie signifikant reduzieren. HA ist der Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix und LN ist ein wichtiges strukturelles Glykoprotein, das ein häufig verwendeter klinischer Indikator für Gewebefibrose ist [23]. TIMP-1 ist ein Inhibitor von Matrix-Metalloproteinasen (MMP), der die Expression von MMP hemmen, den Abbau der extrazellulären Matrix hemmen und die Fibrose des Nierengewebes fördern kann [24]. Die Studie von Bieniaa et al. [25] zeigte, dass TIMP-1 die Expression von MMP hemmen, die Expression von HA und LN fördern und das Auftreten und die Entwicklung von Nierengewebefibrose fördern kann. Dies stimmt grundsätzlich mit den Ergebnissen dieser Studie überein, was darauf hindeutet, dass Echinacosid die HA-, TIMP-1- und LN-Spiegel hemmen und das Auftreten und die Entwicklung von Nierenfibrose hemmen kann.

mittlere und hohe Dosen vonEchinacosidkann die Expression von TGF- und -SMA-Proteinen in Ratten mit diabetischer Nephropathie signifikant herunterregulieren. Eine Vielzahl von Studien [26-27] hat gezeigt, dass der TGF- /Smad-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung der interstitiellen Nierenfibrose spielt. Wenn TGF- an seinen Rezeptor in der Zellmembran bindet, kann es Smad2 und Smad3 phosphorylieren, und das aktivierte Smad bildet ein Trimer, das in den Zellkern übertragen wird, um die Expression nachgeschalteter Effektormoleküle wie -SMA und Matrix-Metalloproteinasen zu regulieren. Induzieren Sie die Produktion von interstitieller Nierenfibrose [28]. -SMA ist ein Zeichen für die Umwandlung von Fibroblasten in Myofibroblasten, die die Sekretion und Ablagerung extrazellulärer Matrix fördern und das Auftreten einer interstitiellen Nierenfibrose fördern können [29]. Forschung von Li Zhong et al. [30] zeigten, dass TGF-/Smad eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Nierengewebeschäden bei diabetischer Nephropathie spielt. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass Echinacosid die Expression von TGF- hemmen, die Expression von -SMA hemmen und Nierengewebefibrose hemmen kann.

Fazit

Zusammenfassend sind mittlere und hohe Dosen vonEchinacosidkann den Blutzucker bei Ratten mit diabetischer Nephropathie senken und möglicherweisehemmendasNieren-interstitiellFibroseund interstitielle Nierenfibrose inDiabetikerNephropathieRatten durch Hemmung der Proteinexpression von TGF- und VCAM-1. Gewebezellapoptose verbessert die Nierenfunktion von Ratten.