Schützende Rolle von Melatonin und seinen Metaboliten bei der Hautalterung

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Abstrakt:Die Haut, das größte Organ im menschlichen Körper, ist der Umwelt ausgesetzt und leidet sowohl unter intrinsischen als auch unter extrinsischen Alterungsfaktoren. Der Hautalterungsprozess ist durch mehrere klinische Merkmale wie Faltenbildung, Elastizitätsverlust und raues Aussehen gekennzeichnet. Dieser komplexe Prozess wird begleitet von phänotypischen und funktionellen Veränderungen in Haut- und Immunzellen sowie strukturellen und funktionellen Störungen in extrazellulären Matrixkomponenten wie Kollagen und Elastin. Da die Hautgesundheit als einer der Hauptfaktoren für das allgemeine "Wohlbefinden" und die Wahrnehmung von "Gesundheit" beim Menschen gilt, wurden kürzlich mehrere Anti-Aging-Strategien entwickelt. Während also die grundlegenden Mechanismen der Hautalterung bekannt sind, sollten neue Substanzen für die Einführung in dermatologische Behandlungen in Betracht gezogen werden. Hierin beschreiben wir Melatonin und seine Metaboliten als potenzielle "Alterungsneutralisatoren". Melatonin, ein evolutionär altes Derivat von Serotonin mit hormonellen Eigenschaften, ist das wichtigste neuroendokrine sekretorische Produkt der Zirbeldrüse. Es reguliert die circadiane Rhythmizität und übt auch antioxidative, entzündungshemmende, immunmodulatorische und antitumorale Kapazitäten aus. Die Absicht dieses Reviews ist es, Veränderungen innerhalb der Hautalterung, Forschungsfortschritte über die molekularen Mechanismen, die zu diesen Veränderungen führen, und die Auswirkungen des melatoninergen antioxidativen Systems, das von Melatonin und seinen Metaboliten kontrolliert wird, zusammenzufassen, um die Hautalterung zu verhindern oder umzukehren.

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Schlüsselwörter:Melatonin; AFMK; Hautalterung; Lichtalterung; UV-Strahlung; oxidativer Stress; Anti-Aging-Eigenschaften

1. Einleitung

Die Haut ist das komplexeste und multifunktionalste selbstregulierende Organ. Mit Blick auf die Umwelt schützt die Hautbarriere den Körper vor äußeren Stressoren und ist essentiell für die kutane und gesamte Körperhomöostase [1-4]. Darüber hinaus ist die Haut zusammen mit der Hypodermis (subkutanes Fett) sowohl eine Quelle als auch ein Ziel für viele Hormone und Neuromodulatoren [5-15l, was sie zu einem unabhängigen und voll funktionsfähigen peripheren endokrinen Organ macht [5,16]. Wichtige Mechanismen der Haut bei der Aufrechterhaltung der Homöostase und dem Schutz des gesamten Körpers umfassen die Regulierung der oxidativen Stressmechanismen und des circadianen Rhythmus [17]. Die Haut verfügt über eine eigene periphere circadiane Maschinerie, die entweder mit der zentralen circadianen Uhr oder autonom |18] arbeitet. Wie andere Organe folgt auch die Haut der Rhythmizität bei der Produktion von bioaktiven Molekülen und Talg und der Periodizität bei der Hydratation, dem Oberflächen-pH-Wert, der Hauttemperatur, dem kapillaren Blutfluss usw. [19-21]. Um oxidativem Stress entgegenzuwirken, produziert die Haut mehrere Schutzmoleküle, darunter Melatonin, Vitamin D und Melanin [22-27]. Leider wird die endogene antioxidative Kapazität der Haut mit zunehmendem Alter und der Ansammlung von oxidativen Schäden während des Alterns reduziert, wodurch die gealterte Haut anfälliger für Umwelteinflüsse, insbesondere ultraviolette (UV) Strahlung, Luftschadstoffe und Krankheitserreger, wird.

Cistanche kann Anti-Aging

Biologisches Altern ist ein natürliches Phänomen, das mit einem fortschreitenden Verlust der funktionellen Leistungsfähigkeit, der physiologischen Integrität und der morphologischen Merkmale des Organismus einhergeht. Die chronobiologische Funktion der Haut beeinflusst ihre Alterung. Zu den Mechanismen, die dem Alterungsprozess zugrunde liegen, gehören oxidativer Stress, mitochondriale Dysfunktion, Störung des circadianen Rhythmus, Entzündungen, Proteostase, Telomerabrieb, genomische Instabilität, epigenetische Veränderungen und eine verminderte Fähigkeit zur Gewebereparatur [28,29]. Circadiane Uhren sind für die menschliche Gesundheit durch die rhythmische Aktivität physiologischer und neuroendokriner Funktionen von entscheidender Bedeutung. Das Altern ist mit einem Rückgang des circadianen Rhythmus und einer Dämpfung der circadianen Genexpression [30] verbunden, die den oxidativen Stress durch eine erhöhte Erzeugung und Ansammlung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) verstärken kann[31]. Melatonin sowie Vitamin D können den kutanen Redoxzustand und den circadianen Rhythmus regulieren [17,32].

Das Indolhormon Melatonin, das von der Zirbeldrüse ausgeschüttet wird, orchestriert den circadianen Rhythmus und die Schlafförderung [33,34]. Es gibt auch extraspinale Gewebe, wie menschliche Haut, wo es synthetisiert wird [22,35] und vor Ort als multifunktionales Molekül wirkt.Was ist CistancheDie kutane Melatoninproduktion folgt auch der Rhythmik, mit den höchsten Spiegeln von kutanem Melatonin am Abend [36]. In der Haut produziertes Melatonin übt eine schützende Wirkung gegen Hautschäden aus, die durch äußere Faktoren verursacht werden [37]. Melatonin und seine Metaboliten, einschließlich indolischer Derivate wie 6-Hydroxymelatonin und 2-Hydroxymelatonin und kynurenischer Metaboliten wie AFMK und AMK, können oxidativen Stress durch das Abfangen toxischer Radikale und die Hemmung ihrer Erzeugung, insbesondere auf mitochondrialer Ebene, begrenzen [22,23,35,38-42]. Darüber hinaus zeigt Melatonin starke antioxidative Eigenschaften durch seine Fähigkeit, die Produktion von antioxidativen Enzymen zu stimulieren [43]. Darüber hinaus kann Melatonin auch durch Umweltfaktoren verursachte DNA-Schäden lindern [40] und hat entzündungshemmende [44] und anti-apoptotische Wirkungen [45,46]. Diese pleiotrope regulatorische Wirkung von Melatonin und seinen Metaboliten auf der Haut macht sie zu starken Anti-Aging-Molekülen. Da die Synthese von peripherem Melatonin mit zunehmender Alterung abnimmt, könnte die endogene kutane Melatoninproduktion durch topische Anwendung von Melatonin verstärkt werden, das als wirksames photoprotektives Mittel gilt [37A7] und eine sehr vielversprechende Anti-Aging-Strategie [48].

2. Hautalterung

2.1. Natürlicher Prozess der Hautalterung

Die Hautalterung ist ein natürlicher und genetisch bedingter Prozess mit fortschreitenden morphologischen und funktionellen Veränderungen, die durch die totale Exposition gegenüber Umwelt- und inneren Faktoren über die menschliche Lebensspanne beeinflusst werden [49]. Der physiologische Reifungsprozess führt zu den meisten phänotypischen Veränderungen des Alterns, die in allen Hautbereichen beobachtet werden, einschließlich des Auftretens von feinen Falten, Atrophie mit reduzierter Elastizität und ausgeprägter Trockenheit, die oft von Juckreiz begleitet wird. Sie variieren jedoch zwischen verschiedenen anatomischen Regionen und innerhalb verschiedener Ethnien [50,51].

Die chronologische (physiologische) Hautalterung wird hauptsächlich durch eine unausgewogene endokrine circadiane Rhythmizität mit einem hormonellen Rückgang und Veränderungen der Genexpression mit fortschreitendem Alter verursacht [51-54]. Das Altern beeinflusst Proopiomelanocortin (POMC) und POMC-abgeleitete Peptide, insbesondere Melanocortin-Rezeptor 1 (MC1R) und MC2R-Agonisten, was ihre Rolle im allgemeinen Prozess der Hautalterung impliziert [55]. Die Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) des MC1R-Gens sind signifikant mit dem wahrgenommenen Gesichtsalter verknüpft [56]. Mutmaßlich funktionell relevante SNPs können auch die anderen pigmentierungsbedingten Gene (z.B. IRF4, ASIP, BNC2) beeinflussen [57]. Diese genetischen Variationen, die in Hautfarbgenen identifiziert wurden, tragen zu pigmentierten Gesichtsflecken während des Alterns durch von der Melaninproduktion unabhängige Signalwege bei [58].Anti-Aging-ZistangeKürzlich wurde die Assoziation von Varianten in IRF4, MC1R und SLC45A2 mit Hautfaltenbildung in mehr ethnischen Gruppen bestätigt [59]. Die gleiche Studie, die Lateinamerikaner einer gemischten kontinentalen Abstammungskohorte verwendete, berichtete über genetische Variationen in zwei neuen Kandidatengenen, VAV3 und SLC30A1, die mit Gesichtshautfaltung bzw. Maulwurfszahl assoziiert sind [59]. Epigenetische Mechanismen sind auch an der direkten Regulation der Homöostase und Regeneration der gealterten Haut beteiligt [60].

Der Alterungsprozess beinhaltet die übermäßige Seneszenz von Keratinozyten, Fibroblasten und Melanozyten im Laufe der Zeit, wobei die Akkumulation zu einem verminderten kutanen Regenerationspotenzial und zur Hautalterung beiträgt (Abbildung 1) [61-64]. Seneszente Hautzellen sind metabolisch aktiv und sezernieren verschiedene entzündungsfördernde Zytokine, Chemokine, Proteasen und Wachstumsfaktoren in einem Zustand, der als seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bekannt ist[65]. Der Zustand dieses SASP spielt eine Rolle beim funktionellen Rückgang der physiologisch gealterten Haut [66,67].cistanche benefíciosMit zunehmendem Alter erfährt das Immunsystem auch eine Seneszenz, die zu einer Dysregulation der Immunantwort und einer möglichen Beeinträchtigung der kutanen immunologischen Abwehr und Anpassungsfähigkeit führen kann [68-70]. In der Tat sind die wichtigsten zellulären Störungen in der Haut, die Seneszenz induzieren, Entzündungen und oxidativer Stress.

Beim chronologischen Altern werden ROS durch den zellulären oxidativen Stoffwechsel produziert, wo sich die mitochondriale Dysfunktion auswirkt. Die Akkumulation von Evidenz unterstützt einen starken Zusammenhang zwischen einem Rückgang der mitochondrialen Qualität und Funktion und dem Alterungsprozess [71,72]. Mitochondrien altern ebenfalls, gekennzeichnet durch eine signifikante Zunahme der ROS-Erzeugung, eine Abnahme der oxidativen Kapazität und der antioxidativen Abwehr sowie eine Verringerung der oxidativen Phosphorylierung und der Produktion von Adenosintriphosphat (ATP). Diese altersbedingt beeinträchtigte Funktion der Mitochondrien verstärkt die Mitochondrien-vermittelte Apoptose weiter, was zu einer Erhöhung des Anteils apoptotischer Zellen beiträgt [73]. Ein wichtiges Ziel von ROS ist mtDNA, bei dem Schäden und Funktionsverfälle zu einer weiteren Verbesserung der ROS-Produktion führen [74,75].

2.2. Umweltbedingte Hautalterung

Die physiologische Alterung wird durch Umweltstressoren beeinflusst, die die vorzeitige Hautalterung vorantreiben können. Die wichtigsten externen Faktoren sind ultraviolette Strahlung (UV)[76-78] und Umweltschadstoffe [79-82]. Die langfristige Exposition der Haut gegenüber diesen Umweltbeleidigungen stimuliert die Produktion von ROS und reaktiven Stickstoffspezies (RNS) und erzeugt oxidativen Stress [83,84]. Darüber hinaus tragen sie zu vorzeitiger Hautalterung bei, was sich in tiefer Faltenbildung, Durchhängen und Pigmentierung zeigt, die hauptsächlich exponierte Bereiche wie die Haut im Gesicht, am Hals, am Kopf und an den Händen betreffen [85,86]. Eine chronische Exposition kann auch zu einer Beeinträchtigung der epidermalen Barrierefunktion [87] und zu Veränderungen des Hautmikrobioms [88] führen, was zu einer signifikanten Morbidität führt [70,89].

UVR ist der am weitesten verbreitete schädliche Umweltfaktor, der die Hautbiologie beeinflusst und zu Lichtschäden beiträgt. Die Überlagerung des solaren Schadens auf den physiologischen Alterungsprozess führt zu chronischen Entzündungen, beeinträchtigter Regenerationsfähigkeit und Photoalterung, was mit einem erhöhten Krebsrisiko J76,90-92 korreliert]. Es wurde gezeigt, dass sowohl ultraviolette (UV) A (315-400 nm) als auch UVB (280-315 nm) Wellenlängen zur Lichtalterung beitragen, entweder durch unausgewogene ROS/RNS-Produktion oder durch direkte DNA-Schäden [84,91]. In der Tat wird angenommen, dass UVA eine wichtige Rolle im Alterungsprozess der Haut spielt. UVA macht mehr als 80% der gesamten täglichen UV-Bestrahlung aus und dringt 5-10 Mal tiefer in die retikuläre Dermis ein, wodurch die extrazelluläre Matrix (ECM) im Vergleich zu UVB signifikant geschädigt wird [91]. Dieser UVA-Effekt beruht auf einer Erhöhung der Transkription von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), insbesondere des kollagenolytischen Enzyms MMP-1 in dermalen Fibroblasten, was zu einem massiven Kollagenabbau und Prokollagenhemmung führt. Der Verlust des Gleichgewichts zwischen dem essentiellen gewebespezifischen Inhibitor (TIMP1) von MMPs und MMP-1 kann zur Entwicklung von Falten beitragen [93]. Somit dient MMP-1 als wichtiger Regulator bei der Lichtalterung [94]. Zusätzlich stimuliert die UVA-Exposition die Aktivität von Elastase und Hyaluronidase und hemmt die Hyaluronsynthese, wodurch die Zusammensetzung von Proteoglykanen und Glykosaminoglykanen in der Dermis verändert wird [84,95]. Chronische UVR (hauptsächlich UVA-Exposition) ist auch indirekt mit Photoaging und Photokrebs aufgrund einer übermäßigen Erzeugung von ROS und RNS verbunden, die sowohl die Kern- als auch die mitochondriale DNA stören können [96,97].

UVB kann nur durch die Epidermis eindringen, ist aber biologisch aktiver [76,98]. UVB-Strahlung, die von DNA und RNA absorbiert wird, induziert direkt die Bildung von Cyclobutanpyrimidindimeren (CPDs) und anderen Photoprodukten in Keratinozyten [99]. Darüber hinaus können DNA-Photoläsionen verschiedene typische solare Signaturmutationen in bestimmten Genen auslösen, einschließlich des Tumorsuppressorgens p53 [100,101]. Die induzierte UVR-Akkumulation des p53-Proteins im Zellkern aktiviert wiederum die Transkription von Genen, die für den Zellzyklusstillstand verantwortlich sind, und ermöglicht eine DNA-Reparatur. Die P53-Akkumulation führt auch zu einer Induktion der Apoptose der Zellen mit nicht reparierten DNA-Schäden [102].

Die Exposition der Haut gegenüber Umweltluftschadstoffen und ihre negativen Auswirkungen geben Anlass zu wachsender Besorgnis [103]. Ihre längere Exposition kann die Homöostase der Haut verändern und wurde mit Hautalterung und anderen Hauterkrankungen in Verbindung gebracht [49,79,81]. Darüber hinaus können sich Luftschadstoffe, persistente organische Schadstoffe und Schwermetalle wie Chemikalien mit endokriner Wirkung (EDCs) verhalten[104]. Ozon aus Smog und Feinstaub (PM) in Kontakt mit der Haut ist in der Lage, die Produktion von ROS zu stimulieren und erzeugt oxidativen Stress, was zu typischen phänotypischen Merkmalen vorzeitiger Alterung führt, einschließlich Pigmentflecken und tiefen Nasolabialfalten [105,106]. Darüber hinaus sind ultrafeine Partikel(<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

Im Allgemeinen wird die umweltbedingte vorzeitige Hautalterung hauptsächlich durch oxidative Ereignisse verursacht.Cistanche Extrakt AntistrahlungDie Mitochondrien können etwa 90% des intrazellulären ROS erzeugen und gelten daher als Hauptquelle für die Produktion freier Radikale [109,110]. Neben dem mitochondrialen ROS ist eine weitere wichtige Quelle für freie Radikale das Nicotinamidadenin-Dinukleotidphosphat (NADPH)-Oxidasesystem, das auch eine Schlüsselrolle bei der Auslösung von oxidativem Stress spielt. Aufgrund des oxidativen Stresses fördern erhöhte Konzentrationen hochreaktiver freier Radikale die Lipidperoxidation, die Proteinoxidation, die Schädigung der genomischen und mitochondrialen DNA (mtDNA) sowie die erschöpften enzymatischen und nicht-enzymatischen antioxidativen Abwehrsysteme der Haut [111-114]. Die Anhäufung von ROS / RNS dysreguliert die Zellsignalwege, verändert die Zytokinfreisetzung und führt zu Entzündungen. Tatsächlich aktiviert die Überproduktion von ROS mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAPKs) und Transkriptionsfaktoren wie Kernfaktor-kB (NF-KB) und Kernfaktor-Erythroid 2-like (Nrf2) und c-Jun-N-terminale Kinase (INK)[115-117]. Es wurde festgestellt, dass die Spiegel des redoxsensitiven Aktivatorproteins 1 (AP-1) und NF-kB innerhalb von Stunden nach der Exposition gegenüber niedrig dosiertem UVB erhöht sind. Sowohl NF-kB als auch AP-1 tragen zur Faltenbildung und Entzündung bei und spielen eine entscheidende Rolle bei der beschleunigten Hautalterung. Die Hochregulierung von AP-1 unterdrückt den transformierenden Wachstumsfaktor β(TGF-β)Rezeptoren, der die Prokollagensynthese weiter blockiert [118]. Darüber hinaus stimuliert aktiviertes AP-1 den Kollagenabbau durch MMPs und löst den Hauptaktivator der Entzündungsreaktion, NF-kB, aus. NF-kB-Signalwege sind an der Regulation der Gewebehomöostase und des Alterns beteiligt [119,120]. Die ROS-getriggerte Aktivierung von NF-kB führt zu einer Erhöhung der proinflammatorischen Zytokine (IL-1, IL-6 und TNF-α) und MMPs und verringert die TGF-β- und Kollagen-Typ-Isynthese[119]. Darüber hinaus wurde eine verbesserte NF-kB-Expression in mitochondrialen DNA (mtDNA)-Depleter-Mäusen gefunden, was bestätigt, dass die NF-kB-Signalgebung ein entscheidender Mechanismus ist, der zu den Haut- und Haarfollikelpathologien beiträgt [114]. Solarinduzierte Entzündungen sind auch mit einem Mangel des Alterungssuppressorhormons Klotho verbunden [121].Cistanche HerbaKlotho ist ein Transmembranprotein, und seine Funktion wird möglicherweise durch den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) / NF-kB-Achsensignalweg vermittelt [122]. Darüber hinaus kann Klotho die NF-kB-Translokation verhindern, was zu einer Hemmung des proinflammatorischen NF-kB-Signalwegs führt.

Das endogene Nrf2 ist essentiell für den kutanen Schutz vor oxidativen Beleidigungen und für die Regulierung des Redoxhaushalts während der Hautalterung [116,123]. UVA erreicht aufgrund seiner längeren Wellenlänge die dermalen Fibroblasten in vivo, wo es die Nrf2-vermittelte antioxidative Genexpression stimuliert. Im Gegensatz zu UVA aktiviert UVB Nrf2 nicht in Hautzellen oder scheint sogar eine hemmende Wirkung zu haben [124,125]. Vitamin D, Derivate und Produkte mit UVB-Wirkung können jedoch die Nrf2-Signalgebung aktivieren [125]. Damit spielen Nrf2 und seine nachgeschaltete Signalgebung eine entscheidende Rolle bei der Photoprotektion [117,126].

In jüngster Zeit haben einige Sirtuine (SSRIs) aufgrund ihrer epigenetischen Fähigkeit, Histon- und Nichthistonziele zu deacetylatieren, Aufmerksamkeit erregt und die Expression von Genen moduliert, die an der Reaktion auf oxidativen Stress und der Apoptose beteiligt sind [127]. Die Expression von SIRT1 und SIRT6 ist in gealterten menschlichen Fibroblasten signifikant reduziert [128]. Darüber hinaus reduziert UVB-Bestrahlung die Expression von SIRT1[129]. Darüber hinaus führt die Herunterregulierung von SIRT1 zu einer Zunahme der MMP- und NF-kB-Aktivität. Somit erweist sich die Aktivierung von SIRT1 sowohl auf die chronologische als auch auf die vorzeitige Hautalterung als vorteilhaft [127].

Dieser Artikel ist extrahiert aus Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms