Pyroptose bei Nierenerkrankungen

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Yujia Wang, Yinshuang Li und Yanfang Xu1

Abstrakt

In den letzten Jahrzehnten wurde die Störung der Apoptose im Zusammenhang mit einer Nierenschädigung als klinisch irrelevant angesehen. Die jüngste Entdeckung des programmierten nekrotischen Zelltods, einschließlich Nekroptose, Ferroptose und Pyroptose, hat unser Verständnis der Rolle des Zelltods aufgefrischtNiereErkrankung. Die Pyroptose ist durch einen lytischen proinflammatorischen Zelltod gekennzeichnet, der aus einer durch Gasdermin induzierten Membranpermeabilisierung über die Aktivierung entzündlicher Caspasen und Inflammasomen resultiert. Die gefährlichen molekularen Muster (DAMPs), Alarmine und entzündungsfördernde Zytokine werden unkontrolliert aus pyroptotischen Zellen freigesetzt, was eine Entzündung provoziert, die zu sekundären Organ- oder Gewebeverletzungen führt. Die mit der Aktivierung von Caspasen und Inflammasom in Verbindung stehenden Proteine ​​und porenbildenden Effektorproteine, die als GSDMD und GSDME bekannt sind, wurden mit einer Vielzahl von akuten und chronischen mikrobiellen und nichtmikrobiellen Erkrankungen in Verbindung gebrachtNiereKrankheiten. Hier überprüfen wir die jüngsten Fortschritte bei den pathologischen Mechanismen der Pyroptose inNiereErkrankungund zeigen Sie die potenziellen therapeutischen Strategien in der Zukunft auf.

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Einführung

Der programmierte Zelltod (PCD) spielt eine entscheidende Rolle sowohl bei der Entwicklung mehrzelliger Organismen als auch bei der Erhaltung erwachsener Gewebe. Im scharfen Gegensatz zum zufälligen Zelltod (z. B. Nekrose), der sofort, katastrophal und unkontrollierbar ist, ist PCD streng reguliert, was pharmakologische und genetische Modulationen ermöglicht.1 In den letzten Jahrzehnten wurden verschiedene Formen von PCD identifiziert, darunter auch nichtentzündliche Prozesse (z. B. Apoptose) und hochgradig entzündliche Prozesse (z. B. Pyroptose und Nekroptose). Zusätzlich zum Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Entzündung können Apoptose und Pyroptose durch Morphologie unterschieden werden. Zu den charakteristischen morphologischen Veränderungen der Apoptose gehören Zellschrumpfung, Membranblasenbildung, apoptotische Körperbildung und DNA-Fragmentierung, aber neinentzündlichFreisetzung von Inhalten.2 Umgekehrt zeigt Pyroptose Zellschwellungen, Membranrisse und unkontrollierte Freisetzung von entzündlichen Inhaltsstoffen. Die Nekroptose teilt gemeinsame Merkmale mit der Pyroptose, einschließlich offensichtlicher Entzündung und Verlust der Membranintegrität.3

Obwohl sowohl Pyroptose als auch Apoptose Caspase-abhängig sind, sind die beteiligten spezifischen Mitglieder der Caspase-Familie völlig unterschiedlich. Apoptotische Caspasen umfassen Caspasen-8/9/10 als Initiator und Caspasen-3/6/7 als Ausführende,4 während Pyroptose auf Caspasen-1/4/5/11 in gasdermin D ( GSDMD)-vermittelte Pyroptose und Caspasen-3 bei Gasdermin E (GSDME)-vermittelter Pyroptose.5,3 Die Nekroptose verläuft über die schrittweise Aktivierung von Rezeptor-interagierender Proteinkinase-3 (RIPK3) und gemischter Abstammung Kinase-domänenähnliche Pseudokinase (MLKL), die durch Caspase -8 gehemmt werden könnte. Das ist anders als bei GSDMs bei Pyroptose, deren Aktivierung Caspase-abhängig ist. Die Beziehung zwischen Gender Mins und MLKL unter physiologischen Bedingungen ist zu einem interessanten Forschungsthema geworden.3 Ferroptose ist ein peroxidationskontrolliertes System, das keine Caspasen beinhaltet, normalerweise begleitet von einer großen Menge an Eisenakkumulation und Lipidperoxidation.6 Ziemlich wenig ist es über die Wechselwirkung zwischen Ferroptose und Pyroptose bekannt.

Wachsende experimentelle Beweise stützen die Hypothese, dass Pyroptose ein signifikanter Faktor istNiereKrankheiten. In dieser Übersicht diskutieren wir die molekularen Mechanismen der Pyroptose, die vorhandenen Daten zur Pyroptose inNiereKrankheiten, und mögliche Therapien.

Überblick über Pyroptose

Vollstrecker

Pyroptose wird als Gasdermin-abhängig definiert, da ihr Schlüsselschritt der Porenbildung in der Plasmamembran von Masterminds ausgeführt wird, was sie deutlich von anderen Arten von PCDs unterscheidet. GSDMD ist das erste Mitglied der Gasdermin-Familie, bei dem festgestellt wurde, dass es an Pyroptose beteiligt ist.7–9 GSDMD voller Länge bleibt durch die Bindung der C-terminalen Domäne an die N-terminale Domäne in einem autoinhibierten Zustand. Bei der Spaltung kann das N-terminale Fragment von GSDMD (GSDMD N) oligomerisieren und Poren (mit einem Innendurchmesser von 12–14 nm) auf der Plasmamembran bilden,10 was die Permeabilitätsbarriere beeinträchtigt und Zelllyse verursacht. GSDMD-Spaltung wird über kanonische oder nicht-kanonische Wege vermittelt, an denen Caspase-1 bzw. Caspasen-4/5/11 beteiligt sind.5,11 GSDMD-vermittelte Pyroptose wird als Inflammasom-abhängig definiert, da Caspasen-1/4 /5/11 werden durch verschiedene Inflflammasomen aktiviert. Jüngste Studien haben gezeigt, dass GSDMD-Spaltung auch durch neutrophile Elastase in alternden Neutrophilen12 und durch Caspase-8 in Makrophagen während einer Yersinia-Infektion induziert werden kann.13,14

Die genetische Mutation von GSDME, einem weiteren Mitglied der Gasdermin-Familie, wurde erstmals als Ursache für autosomal dominanten nicht-syndromalen Hörverlust beim Menschen identifiziert.15 Jüngste Studien haben die Rolle von GSDME bei Pyroptose aufgezeigt.16,17 GSDME wird in verschiedenen Arten stark exprimiert normales Gewebe; es wird jedoch in den meisten Tumorzellen aufgrund von Promotor-Hypermethylierung abgeschaltet, und die Modulation seiner Expression durch DNA-Methyltransferase-Inhibitoren würde die Chemotherapie-Empfindlichkeit verbessern.17 Anders als GSDMD wird GSDME durch aktivierte Caspase in GSDME-C und GSDME-N gespalten{{6 }} und ist unabhängig von der Inflammasombildung. GSDME-vermittelte Pyroptose tritt stromabwärts des mitochondrialen Apoptosewegs auf, und eine hohe Expression von GSDME und eine anhaltende mitochondriale Permeabilität würden die Art des Zelltods von Apoptose zu Pyroptose umschalten.18

Andere Mitglieder der Gasdermin-Familie, einschließlich GSDMA, GSDMB und GSDMC, teilen hochkonservierte Gasdermin-N- und Gasdermin-C-Domänen mit GSDMD und GSDME.19 GSDMB kann durch Granzym A aus zytotoxischen Lymphozyten gespalten und aktiviert werden.20 Eine aktuelle Studie zeigte dass der programmierte Todesligand 1 Tumornekrosefaktor (TNF)-induzierte Apoptose in Krebszellen in Pyroptose umschaltete, und dies und vermittelt durch eine Verstärkung der GSDMC-Gentranskription. GMC-Aktivierung wurde durch Caspase -8 nach TNF-a-Behandlung unter Hypoxiebedingungen induziert.21 Der Mechanismus, durch den GSDMA aktiviert würde, bleibt jedoch unerforscht.

Signalwege

GSDMD-vermittelte Pyroptose. Die GSDMD-vermittelte Pyroptose wird durch die Erkennung von Pathogen-assoziierten Molekularmustern (PAMPs) und Damage-Associated Molecular Pattern Molecules (DAMPs) mit anschließender Inflammasom-Aktivierung eingeleitet.22 Die erste und am besten untersuchte Form der GSDMD-vermittelten Pyroptose ist der kanonische Pyroptoseweg , auch als Caspase-1-abhängiger Weg bekannt. Caspase-1 ist seit langem am Zelltod beteiligt, der zuvor mit Apoptose23,24 und Nekroptose verwechselt wurde.25 Im Jahr 2001 wurde die Form von PCD mit Caspase-1 durch ihre entzündliche Reaktion von Apoptose und Nekroptose unterschieden und charakteristische Morphologie, einschließlich des frühen Verlusts der Membranintegrität.26,27

Als Reaktion auf eine Pathogeninvasion oder eine immunologische Herausforderung des Wirts nehmen Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) sowohl PAMPs als auch/oder DAMPs wahr. Im kanonischen pyroptotischen Weg sind mehrere PRRs, wie z. B. fehlende Melanom-2-(AIM2)-ähnliche Rezeptoren (ALRs), Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomänen (NOD)-ähnliche Rezeptoren (NLRs) oder Pyrinproteine ​​und Brückenadapter wie Apoptose-assoziiert speck-like proteine ​​(ASCs), würden eine Multi-Protein-Plattform (dh Inflammasom) aufbauen, die Pro-Caspase-1 rekrutiert und dann aktive Caspase-1 erzeugt.28 Als Ausnahme kann NLRC4 an Mitglieder binden der NLR-Familie der Apoptose-Inhibitorproteine ​​(NAIPs) anstelle von ASC, um Inflammasom zu bilden und anschließend Procaspase-1 zu aktivieren.29 Aktivierte Caspase-1 hat die Aktivität, Pro-IL-1b zu prozessieren und pro-IL-18 in reife Formen,30 die der Pyroptose proinflammatorische Funktionen verleihen und sie von der Apoptose unterscheiden. Parallel zum Prozess entzündlicher Zytokine spaltet aktivierte Caspase-1 GSDMD, um Membranporen zu bilden22,31,32 (Abbildung 1). Die Bildung von Membranporen führt zur Störung der Zellmembranintegrität, der Freisetzung entzündlicher intrazellulärer Inhalte und schließlich zur Zelllyse. NLRP3 ist das am häufigsten charakterisierte Inflammasom.33 NLRP3 reagiert auf eine Vielzahl von Stress, einschließlich intrazellulärer Pathogene und extrazytoplasmatischer Entzündungsreize.34 Das Thema der NLRP3-Aktivierung hat viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen, und Forscher haben verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, darunter oxidiert mitochondriale DNA, die Erzeugung von mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), Kaliumabfluss aus der Zelle und Cathepsin-Freisetzung nach lysosomaler Destabilisierung.35 Trotz jahrelanger intensiver Bemühungen werden die genauen Mechanismen der NLRP3-Aktivierung immer noch diskutiert. Es ist interessant, dass NLRP3 durch Nekroptose-Signalisierung ausgelöst werden kann,36–38 was auf ein mögliches Übersprechen zwischen Nekroptose und Pyroptose hindeutet. Das AIM2-Inflammasom verhält sich anders als NLR-Inflflammasome, da es zytosolische dsDNA erkennen und binden kann, die während einer Pathogeninfektion39,40 freigesetzt oder in Tumorzellen erzeugt werden kann.41,42

Im nicht-kanonischen pyroptotischen Weg sind Caspase-11 (in Mäusen) und Caspasen-4/5 (in Menschen) für die GSDMD-Spaltung verantwortlich (Abbildung 1). Im Jahr 2011 berichteten Kayagaki et al.43, dass der Verlust von Caspase-11, aber nicht von Caspase-1 die Reifung und Sekretion von IL-1b, die durch gramnegative Bakterien induziert wird, blockieren könnte, wodurch Mäuse vor Endotoxizität geschützt würden Schock. Weitere Studien entdeckten, dass Lipopolysaccharid (LPS), das Haupttoxin der Gram-negativen Bakterien, der Auslöser des nicht-kanonischen Inflammasoms ist.44,45 Unabhängig von PRRs konnte Caspase-11 selbst LPS durch Bindung an das Lipid direkt erkennen Eine Komponente von LPS.46 Aktivierte Caspase-11 spaltete letztendlich GSDMD, um Pyroptose zu induzieren, ähnlich dem kanonischen Weg. Kürzlich wurde gezeigt, dass menschliche Caspase -4/5 die gleiche Funktion wie Maus-Caspase -11 hat. Poelzl et al.47 berichteten, dass Tyrosinkinase 2, eine Cytokinrezeptor-assoziierte Kinase, als kritischer Upstream-Regulator von Caspase-11 fungieren und die nicht-kanonische Inflammasom-Aktivierung während Endotoxämie ermöglichen könnte.

Zusätzlich zu diesen kanonischen und nicht-kanonischen pyroptotischen Signalwegen haben neuere Studien ein neues Licht auf die GSDMD-vermittelte Pyroptose geworfen. Kambaraet al. fanden heraus, dass z-YVAD-fmk, ein Caspase-Inhibitor, die durch Neutrophilenlysat ausgelöste GSDMD-Spaltung nicht blockierte, was darauf hindeutet, dass die GSDMD-Spaltung durch Neutrophilenlysat Caspase-unabhängig sein könnte.12 Sie identifizierten ferner, dass die Neutrophilen-Serinprotease ELANE der GSDMD-Spalter war Neutrophile. Orning et al.13 und Sarhan et al.14 machten eine wichtige Entdeckung bei einer neuen Form der GSDMD-Spaltung, die durch Caspase-8 in Yersinia-infizierten Makrophagen induziert wird. Diese beiden Gruppen zeigten, dass die Hemmung der mit dem transformierenden Wachstumsfaktor (TGF)b assoziierten Kinase (TAK1) während einer Yersinia-Infektion die Bildung eines Zelltodkomplexes aus RIPK1 und Caspase -8 fördern und die Spaltung von GSDMD vorantreiben würde in Makrophagen. Darüber hinaus enthüllten Demarco et al.48 die Details der Caspase-8-Beteiligung an der GSDMD-Spaltung und lieferten überzeugende Beweise dafür, dass die Caspase-8-abhängige GSDMD-Aktivierung die TNF-a-induzierte Letalität unabhängig von der Inflammasom-Aktivierung fördern würde.

GSDME-vermittelte Pyroptose. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der Caspase-Familie wurde Caspase-3, der Cleaver von GSDME, seit langem als der wichtigste apoptotische Vollstrecker sowohl für intrinsische als auch für extrinsische Wege definiert. Die GSDME-vermittelte Pyroptose teilt die gleichen Upstream-Effektoren mit der Apoptose, bei der die mitochondriale Schädigung eine entscheidende Rolle spielt (Abbildung 1). Die GSDME-Überexpression in Tumorzellen schaltet die durch Chemotherapie induzierte Apoptose in Pyroptose um.17 Im Gegensatz dazu bleiben Makrophagen, wenn die Expression des GSDME-Gens aufgehoben wird, in der apoptotischen Phase, die durch Membranblasenbildung und apoptotische Körperbildung gekennzeichnet ist, anstatt in die dadurch gekennzeichnete pyroptotische Phase einzutreten B. durch Membranschwellung und Ballonbildung.16 Neben den Einflüssen der GSDME-Expression fanden Xu et al.18 heraus, dass ein anhaltender Übergang der mitochondrialen Permeabilität den Aufbau eines Apaf-1-caspase-4}/11-Pyroptosoms antreiben könnte, das GSDME- abhängige Pyroptose, während die Permeabilisierung der mitochondrialen Außenmembran die Bildung von Apoptosom zur Induktion von Apoptose veranlasst. Umstritten berichteten andere Forscher, dass die Permeabilisierung der mitochondrialen Außenmembran, die durch BAX/BAK-Aktivierung49 oder Tom20/BAX-Assemblierung50 verursacht wird, auch GSDME-abhängige Pyroptose in Tumorzellen induziert. Darüber hinaus könnte GSDME-N die Mitochondrien permeabilisieren, Cytochrom C aus den Mitochondrien freisetzen und die Caspase-3-Aktivierung verstärken, wodurch eine selbstverstärkende positive Feed-Forward-Schleife gebildet wird.51

Pyroptose bei Nierenerkrankungen

In den letzten Jahren hat die Entdeckung pyroptotischer Signalwege unser Verständnis der Pathogenese von Nierenerkrankungen über die Apoptose hinaus erweitert. Als Effektormechanismus in angeborenen Immunantworten auftauchend, wurde Pyroptose zuerst in Makrophagen und anderen Fresszellen beobachtet.52 Es wurden viele Anstrengungen unternommen, um die Verteilung und Expression von Masterminds, insbesondere GSDMD und GSDME, in verschiedenen Geweben und Zelltypen zu bestimmen gezeigt, dass Pyroptose nicht auf Phagozyten beschränkt ist.5 Eine Vielzahl vonNiereKrankheitenInduziert durch mikrobielle und nicht-mikrobielle Stimuli sind normalerweise durch den Tod von Nierenzellen und aktivierte Immunantworten gekennzeichnet. Einige Experimente zeigten, dass Pyroptose in residenten Nierenzellen auftritt und einen großen Beitrag zur Entwicklung verschiedener Nierenerkrankungen leistet. Weitere Studien haben aufgeklärt, dass eine durch Nierenzelltod ausgelöste Pyroptose in aus dem Knochenmark stammenden infiltrierenden Immunzellen die Erkrankung verschlimmern und aufrechterhalten kannVerletzungdesNiere. Jüngste Forschungen haben die Rolle der Pyroptose sowie verwandter Entzündungssignalwege bei mehreren Arten von Entzündungen weiter aufgezeigtNiereKrankheiteneinschließlich akutNiereVerletzung, diabetische Nierenerkrankung, kristallinduziertNiereErkrankungund Allotransplantatverletzung bei Nierentransplantation. (Tabelle 1) (Abbildung 2)

Akute Nierenschädigung (AKI)

Der Zelltod ist das entscheidende pathologische Ereignis während der Entwicklung von AKI. Apoptose wurde früher als verantwortlich für die AKI-Pathogenese angesehen.53 Die pharmakologische Hemmung apoptotischer Signalwege konnte AKI jedoch nicht wirksam verhindern oder lindern. Jüngste Fortschritte haben die Rolle der Pyroptose bei AKI aufgezeigt. Im Jahr 2018 berichteten Zhang et al.54, dass Caspasen -4/5/11 für den kontrastmittelinduzierten tubulären Epithelzelltod erforderlich waren. Sie zeigten ferner, dass diese entzündlichen Caspasen für die GSDMD- und IL-1b-Spaltung in geschädigten tubulären Epithelzellen verantwortlich waren, was eine erforderliche Rolle der epithelialen Pyroptose bei kontrastmittelinduzierter AKI aufdeckte. Miao et al.55 entdeckten ein gespaltenes Fragment von GSDMD durch Western-Blot-Analyse ganzer Nierenlysate sowohl in Cisplatin-induzierten als auch in Ischämie-Reperfusion-induzierten AKI-Modellen. Ein Knockout von Caspase-11 oder GSDMD schützte die Mäuse signifikant vor Cisplatin-induzierter AKI, aber diese Analyse wurde nicht im Ischämie-Reperfusionsmodell (I/R) durchgeführt. Die Autoren beobachteten auch eine durch Caspase-11 geförderte Translokation von GSDMD-N auf die Plasmamembran. Ein konstruktiver Kommentar zu dieser Arbeit von Tonnus et al.56 legte nahe, dass das mögliche Ziel von GSDMD-N auf intrazellulären Membranen und weitere Arbeiten zur subzellulären Verteilung des gespaltenen Fragments von GSDMD erforderlich seien, um eine potenziell wichtige intrazelluläre Porenbildung zu verstehen Organellen. Zusätzliche Studien unterstützten den Beitrag von GSDMD-vermittelter Pyroptose zu durch Cisplatin induzierter AKI.57 Unsere vorherige Studie zeigte, dass GSDMD-vermittelte Pyroptose mit RIPK3/MLKL-vermittelter Nekroptose synergetisch zusammenwirkt, um Entzündungssignale zu verstärken und Gewebeverletzungen im Verlauf der Sepsis zu verstärken.58 Wir fanden einen kumulativen Schutz gegen Sepsis, die durch Zökumligatur und Punktion in Mäusen nach kombinierter Deletion von Gsdmd und Ripk3 (oder Mlkl) induziert wurde. Diese beiden Formen der Nekrose wirkten zusammen, um zu einer akuten Gewebeschädigung, einschließlich Niere, Lunge, Leber und Darm, und systemischer Gerinnung im Sepsis-Tiermodell beizutragen. Unsere Studien zur Knochenmarktransplantation deuteten darauf hin, dass Nekroptose und Pyroptose sowohl in myeloischen als auch in nicht-myeloischen Zellen stark zum Fortschreiten der Sepsis beitrugen. Es besteht ein wachsendes Interesse an den kombinierten Wirkungen verschiedener Zelltodwege in einem einzigen pathologischen Zustand.59–61 Eine weitere Studie über Gerinnungskaskaden bei Sepsis betonte ebenfalls die zentrale Rolle der Caspase-11/GSDMD-vermittelten Pyroptose für die Initiierung der disseminierten intravaskulären Gerinnung (DIC), was einen starken unterstützenden Beweis für unsere Erkenntnisse liefert.62 Die Hemmung von TNF-a sowie des High-Mobility-Group-Box-Proteins 1 (HMGB1) könnte eine negative Kontrolle der GSDMD-vermittelten Pyroptose ausüben und einen Schutz bieten Auswirkungen auf AKI und akute Leberschäden, die durch Sepsis verursacht werden, wobei dieser pyroptotische Weg aus regulatorischer Sicht abgegrenzt wird.63

Eine kürzlich von unserer Forschungsgruppe durchgeführte Studie beleuchtete, wie GSDME-vermittelte Pyroptose die Entwicklung einer durch Harnleiterobstruktion induzierten Nierentubulusverletzung und nachfolgende Nierenfibrose förderte.64 Wir fanden zuerst die hochregulierte Expression und Aktivierung von Casp3 und GSDME in der verstopften Niere des einseitigen Harnleiters Obstruction (UUO)-Modell, was auf die Beteiligung von GSDME-vermittelter Pyroptose bei dieser Art von Nierenschädigung hindeutet. Als nächstes bestätigten wir, dass GSDME-vermittelte Pyroptose tatsächlich für AKI nach UUO und die nachfolgende Nephropathie bei der Verwendung von Gsdme/- und Casp3-/--Mäusen verantwortlich war. Studien zur Knochenmarktransplantation wiesen darauf hin, dass GSDME-vermittelte Pyroptose in aus dem Knochenmark stammenden infiltrierenden Immunzellen nicht für die Pathogenese der obstruktiven Nephropathie verantwortlich war. Für renale tubuläre Zellen (RTCs) und hämatopoetische Zellen spezifische Caspase3--defiziente Mäuse wurden erzeugt, um weiter zu verifizieren, dass GSDME-vermittelte Pyroptose in RTCs auftritt, aber nicht in infiltrierenden Immunzellen, und hauptsächlich zum Fortschreiten der Nierenschädigung beiträgt und durch Ureterobstruktion induzierte Fifibrose. Um dabei die molekularen Mechanismen der Entzündung zu untersuchen, überwachten wir die Infiltration von Entzündungszellen und die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen in der Niere. Die Ergebnisse zeigten, dass die tubuläre Zellpyroptose die HMGB1-Sekretion und die Rekrutierung von Makrophagen und Neutrophilen nach UUO fördern könnte. Bemerkenswerterweise zeigten andere Studien, dass GSDME-vermittelte Pyroptose zu einer durch Chemotherapie-Medikamente induzierten Nephrotoxizität beitragen könnte.65–66

Es ist erwähnenswert, dass neben Pyroptose auch von anderen lytischen Zelltodfällen berichtet wurde, die zu AKI beitragen. Zusätzlich zu den oben erwähnten kollaborativen Effekten von Pyroptose und Nekroptose bei Sepsis-induzierter AKI unterstützt eine wachsende Zahl von Beweisen die zentrale Rolle der Nekroptose bei AKI, die durch bestimmte Stimuli induziert wird. Linkermann et al.67 identifizierten die signifikante Rolle der Nekroptose bei Ischämie-Reperfusion-induzierter und Cisplatin-induzierter AKI, da RIPK3--Knockout-Mäuse und die Anwendung des RIPK1-Kinase-Inhibitors Necrostatin (Nec)-1 beide abschwächen könnten Nierenverletzung. Unsere Forschungsgruppe hat gezeigt, dass Nekroptose ein Hauptmechanismus des proximalen tubulären Zelltods bei Cisplatin-induzierter nephrotoxischer AKI ist.68 Unsere Daten zeigten, dass die Hemmung einer der Kernkomponenten des nekroptotischen Signalwegs (RIPK1, RIPK3 oder MLKL) entweder durch das Gen Knockout oder ein chemischer Inhibitor, könnte die durch Cisplatin induzierte Schädigung des proximalen Tubulus bei Mäusen verringern. Im Gegensatz dazu verstärkte die Überexpression von RIPK1 oder RIPK3 die Cisplatin-induzierte Nekroptose in vitro. Wir identifizierten auch die wesentlichen Auswirkungen der Nekroptose in der Pathophysiologie der IR-Verletzung und des anschließenden Fortschreitens zu einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), während der die NLRP3-Inflammasom-Aktivierung ausgelöst wurde.69 Ob die Aktivierung von NLRP3 durch Nekroptose stromaufwärts des pyroptotischen Signalwegs bei AKI wirken kann ist noch unklar. Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass RIPK1 ein signifikanter Treiber der NF-jB-Aktivierung ist, ein effektiver Auslöser für NLRP3. In Yersinia-infizierten Makrophagen übte RIPK1 eine positive Kontrolle für die Caspase-8--induzierte GSDMD-Spaltung aus, während der die RIPK3/MLKL-vermittelte Nekroptose gehemmt wurde.13 Allerdings war die RIPK1-Caspase-8-GSDMD-Achse wurde in Nierenzellen nicht entdeckt. Es wurde berichtet, dass Ferroptose bei bestimmten Formen von AKI, einschließlich Cisplatin-induzierter Nierenschädigung70 und Rhabdomyolyse, dominiert.71–72 Tonnus et al.73 fanden heraus, dass eine Funktionsstörung der wichtigsten Ferroptose-Überwachungssysteme Mäuse während AKI für tubuläre Nekrose hypersensibilisieren würde. Martin-Sanchez, D. et al.74 untersuchten das Timing der Zelltodwege während der AKI-Entwicklung und fanden heraus, dass Ferroptose und Nekroptose die erste bzw. zweite Welle des Zelltods bei Folsäure (FA)-induzierter AKI vermittelten. Es wurde gezeigt, dass die Ferroptose für die Auslösung der FA-induzierten AKI verantwortlich war und die Nekroptose das Fortbestehen der AKI ermöglichte. ROS, das in Mitochondrien während der oxidativen Phosphorylierung oder bei Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) produziert wird, treibt die Lipidperoxidation an – den Kernprozess der Ferroptose – und interagiert mit dem Glutathion (GSH)-Glutathionperoxidase 4 (GPX4)-System, das wirksam Ferroptose verhindert. Obwohl es an soliden Beweisen für einen detaillierten Zusammenhang zwischen Ferroptose und anderen PCD mangelt, geben Mitochondrienschäden und ROS-Erzeugung bei Ferroptose potenzielle Hinweise auf die Wechselwirkung mit Nekroptose und Pyroptose (Abbildung 3).

Diabetische Nierenerkrankung (DKD) DKD ist ein Glucose-gesteuerter pathogenetischer Prozess, der in den Nieren von Diabetikern auftritt. Die Schlüsselfaktoren, die DKD regulieren, einschließlich übermäßigem Glukosefluss, fortgeschrittene Glykosylierungsendprodukte (AGEs) und ROS, spielen eine entscheidende Rolle im Prozess der Pyroptose, entweder als Induktoren des Inflammasoms oder als Regulatoren des Signalwegs.75 Unter verschiedenen Inflflammasomen sind das Pyroptose induzieren kann, wurde NLRP3 bei DKD am intensivsten untersucht. Toll-like-Rezeptor (TLR)2 und TLR4, PRRs stromaufwärts der NLRP3-Aktivierung, können durch hohen Glukosespiegel hochreguliert werden, und Diabetiker mit Nierenversagen zeigen einen signifikanten Anstieg der TLR2- und TLR4-mRNA-Expression im peripheren Blut.76 Die Stimulation von TLR2 und TLR4 ist essentiell für die NLRP3-Aktivierung.77–78 Thioredoxin-interagierendes Protein (TXNIP) gehört zum Thioredoxin-System und kann an Thioredoxin (TRX) binden, wodurch die hemmende Wirkung von TRX auf oxidativen Stress verringert wird.79 Es ist allgemein bekannt, dass die Wirkung von TXNIP entscheidend für die NLRP3-Aktivierung ist und zellzerstörende Reaktionen auf verschiedene DAMPs, einschließlich Pyroptose.80–82 Diabetische Nieren zeigen eine erhöhte Expression von TXNIP, und die Hemmung von TXNIP dämpft die durch hohe Glukose induzierte Nierenschädigung, wodurch TXNIP als potenzielles Ziel für die DKD-Behandlung positioniert wird.83,84 ROS wurde als vorgeschlagen ein gemeinsames Signal für die NLRP3-Aktivierung und kann NLRP3 über verschiedene Wege aktivieren, von denen der NF-jB-Weg der am ausführlichsten untersuchte ist.85 NLRP3 Inflammasom kann über den ROS-getriggerten NF-jB-Signalweg effektiv in seine aktive Form oligomerisiert werden.86–88 Bei DKD scheint die Unterdrückung des ROS/NF-jB/NLRP3-Wegs Entzündungsreaktionen zu reduzieren und die Entwicklung einer fortschreitenden Niere zu kontrollieren Verletzung.89,90 ER-Stress wurde als weiterer Auslöser des NLRP3-Inflammasoms identifiziert.91,92 Hyperglykämie kann ER-Stress in Podozyten, tubulären Epithelzellen und Mesangialzellen induzieren.93–95 Nach der Aktivierung treibt NLRP3 Entzündungsreaktionen durch die Verarbeitung von caspase-1, IL-1b und IL-18, die zur DKD-Progression beitragen. Jüngste Forschungen haben den Nachweis erbracht, dass die Hemmung der NLRP3/Caspase-1--vermittelten Pyroptose pathologische Veränderungen in der diabetischen Niere lindert, was auf sein therapeutisches Potenzial bei DKD.96–98 hindeutet

Pyroptose in verschiedenen renalen residenten Zellen trägt zur Entwicklung von DKD bei. Die Störung des glomerulären Endothels verändert die glomeruläre Permselektivität und tritt im frühen Stadium der DKD auf. Eine partielle Kolokalisation von NLRP3 oder gespaltener Caspase-1 mit glomerulären Endothelzellen in histologischen Schnitten von diabetischen Nieren von Menschen oder Mäusen wurde durch konfokale Mikroskopie beobachtet.98 Weitere Studien bestätigten eine durch hohe Glukose induzierte Schädigung der glomerulären Endothelzellen durch GSDMD-vermittelte Pyroptose. 99 Podozyten gelten als das „schwächste Glied“ in der DKD-Entwicklung,100 und ihre Zellzahl korreliert stark mit der Albuminurie bei Diabetikern.101 Der Verlust von Podozyten ist ein Begleitphänomen beim Fortschreiten der DKD, und es wurde über Pyroptose berichtet einer der wichtigsten Mechanismen des Podozytenverlusts sein. Die genetische Deletion von TXNIP oder die Hemmung der NADPH-Oxidase zur Reduzierung von ROS, die beide die NLRP3-Aktivierung negativ kontrollieren, schwächen die durch hohe Glukose induzierte Podozytenschädigung signifikant ab, was einen Hinweis auf die Rolle der Pyroptose beim diabetischen Podozytenverlust gibt.102 Liu et al.103 fanden eine erhöhte Caspase-1-Aktivität und erhöhte IL-1b- und IL-18-Spiegel in Podozyten, die hoher Glukose ausgesetzt waren, und Li et al.104 wiesen gespaltenes GSDMD-N in durch hohe Glukose verletzten Podozyten nach, liefert zuverlässigere Beweise für Pyroptose im diabetischen Podozyten. Es ist erwähnenswert, dass der nicht-kanonische pyroptotische Weg auch zur Podozytenverletzung bei DKD beiträgt, wobei Caspase-11/4 an dem Prozess beteiligt ist.105 Obwohl früher angenommen wurde, dass eine tubuläre Dysfunktion im späteren Stadium von DKD auftrat und sich entwickelte Als Ergebnis einer glomerulären Verletzung scheinen immer mehr Forschungen diese Hypothese in Frage zu stellen, die entdeckten, dass Tubulusverletzungen im frühen Stadium von DKD beobachtet werden können und sogar eine treibende Rolle spielen.106,107 In den Nieren von db/db-Mäusen und bei HK -2-Zellen, die hohen Glukosebedingungen ausgesetzt waren, wurde beobachtet, dass die ROS/TXNIP/NLRP3/IL-1b-Achse signifikant hochreguliert war, und das Blockieren dieser Achse würde tubuläre Verletzungen lindern.108 Wang et al.109 entdeckt dass die TLR4/NF-jB- und GSDMD-N-Expression in HK-2-Zellen unter einer Umgebung mit hohem Glukosespiegel erhöht war und die Hemmung der TLR4/NF-jB-Signalübertragung die Caspase-1/GSDMD-vermittelte Pyroptose von tubulären Zellen linderte, was darauf hindeutet, dass durch TLR4/NF-jB induzierte Pyroptose an t teilnahm er diabetische tubuläre Verletzung. Es ist bemerkenswert, dass Pyroptose möglicherweise nicht der einzige wichtige Zelltodweg bei DKD ist. Ferroptose,110 Nekroptose111 und Apoptose112 wurden in vielen Fällen untersucht. Eine klare Unterscheidung und/oder Verbindung zwischen verschiedenen Zelltodwegen in der DKD-Entwicklung wurde jedoch nicht vollständig beschrieben.

Crystal-induzierte Nierenerkrankung

Kristalle können je nach Lokalisation und Dynamik der Kristallablagerung Nierenschäden auslösen, die von leicht/vorübergehend bis schwer/irreparabel reichen. Die molekularen Mechanismen kristallinduzierter Nierenerkrankungen sind trotz erheblicher Forschungsanstrengungen noch weitgehend unbekannt. Eine bahnbrechende Studie zeigte, dass Kristalle die Aktivierung von NLRP3 stimulieren könnten und demonstrierte die zentrale Rolle des Inflammasoms bei kristallinduzierter Dysfunktion oder Krankheiten.113 Später wurde die NLRP3/Caspase-1/IL-1b-Achse als Hauptursache für die Entwicklung von Oxalat-Nephropathie114 und Calciumoxalat-Nephropathie115 identifiziert, wodurch sich der Hotspot in der Erforschung kristallinduzierter Nierenerkrankungen von Kristallablagerungen zu Entzündungsreaktionen verlagert. Kristalle, die sich in Nierenarterien und Tubuli ablagern, können sowohl das NLRP3-Inflammasom aktivieren als auch eine IL- 1b-abhängige Entzündung induzieren. Cholesterinkristall ist die häufigste Ursache für renovaskuläre Schäden bei renovaskulären Kristallopathien. Dowell et al.116 entdeckten, dass Cholesterinkristalle das NLRP3-Inflammasom aktivieren und die IL-1b-Produktion in Makrophagen fördern können, was für die Pathogenese der kristallinduzierten Atherosklerose von zentraler Bedeutung ist. Tubuläre Kristallopathien, die aus der Ausfällung von Kristallen im tubulären Lumen resultieren, können sowohl AKI als auch chronische Nierenläsionen begünstigen.117 NLRP3-Inflflammasomen korrelieren stark mit AKI und CKD, die durch tubuläre Kristallablagerung verursacht werden. Liu et al.118 entdeckten eine erhöhte Expression von GSDMD und IL-18 in tubulären Zellen, die Calciumoxalatkristallen ausgesetzt waren, durch Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-basierte Tandem-Mass-Tag-Labeling-quantitative proteomische Analysen und identifizierten durch entzündliche Pyroptose bedingte biologische Verhaltensweisen Gene Ontology and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes Anreicherungsanalysen. Weitere Ergebnisse bestätigten die NLRP3-Aktivierung und GSDMD-abhängige Pyroptose in tubulären Epithelzellen in Kalziumoxalatkristall-induzierten Modellen. Ding et al.119 entdeckten auch erhöhte Proteinspiegel von NLRP3 in Nierenhomogenaten von Mäusen mit Glyoxylat-induzierter Nephrolithiasis und in HK-2-Zellen, die Calciumoxalat-Monohydrat-Kristallen ausgesetzt waren. Gleichzeitig wurden erhöhte Proteinexpressionsniveaus von IL-1b und GSDMD in tubulären Epithelzellen beobachtet, die aus Nieren von mit Glyoxylat behandelten Mäusen isoliert wurden, was die Annahme unterstützt, dass kristallexponierte tubuläre Zellen einer GSDMD-abhängigen Pyroptose unterzogen wurden. Eine große Anzahl von Experimenten lieferte Hinweise auf eine NLRP3-Aktivierung durch Kristalle in Immunzellen, einschließlich Makrophagen und dendritischen Zellen, auf unterschiedliche Weise,120–122 was bei Kristall-induzierter Nephropathie bestätigt wurde.115,119 Kristalle, die in Tubuli ausfallen, verursachen auch anhaltende Reize, die die Entwicklung fördern und Fortschreiten der CNI. Knauf et al.114 zeigten, dass die NLRP3-IL-1b-Achse bei Mäusen mit Oxalat-Nephropathie hochreguliert war, während NLRP3-/--Mäuse vollständig vor dem fortschreitenden Nierenversagen geschützt waren, das durch die Fütterung verursacht wurde mit einer Ernährung, die reich an löslichem Oxalat ist. Eine weitere bahnbrechende Studie von Mulay et al.115 zeigte eine tiefgreifendere Szene, in der Nierenversagen aufgrund von Oxalat-Nephropathie stark von der NLRP3/ASC/Caspase-1/IL-1b-Achse abhängig war. Es gab jedoch keinen direkten Nachweis der GSDMD-Spaltung im Prozess der Kristall-assoziierten Nierenfibrose. Bemerkenswerterweise wurde berichtet, dass andere Formen von PCD, einschließlich des nekroptotischen RIPK3-MLKL-Signalwegs123,124 und der Ferroptose125, zu einer durch Kristalle induzierten Nierenschädigung beitragen. Ob diese unterschiedlichen Zelltode kollaborativ oder unabhängig voneinander ablaufen, wird noch untersucht. Von herausragendem Interesse ist auch der Einfluss von Kristalltyp und -dynamik auf das zelluläre Schicksal von Nierenzellen.

Allotransplantatverletzung bei der Nierentransplantation

Die Nierentransplantation bleibt die optimale Option für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD). Angesichts der wachsenden Bevölkerung, die in den letzten Jahrzehnten eine Nierentransplantation benötigte, wurde der Allotransplantat-Verletzung sowohl bei den Spendern als auch bei den Empfängern zunehmend Aufmerksamkeit geschenkt. HMGB1 konnte aus Zellen freigesetzt werden, die einer Pyroptose unterzogen wurden.3 Kruger et al.126 fanden heraus, dass Tubuli aus Nieren verstorbener, aber nicht lebender Spender positiv für HMGB1 gefärbt wurden. Sie zeigten ferner, dass HMGB1 proinflammatorische Reaktionen durch TLR4 stimulieren kann, was zu einer Entzündung des Transplantats und einer sterilen Verletzung nach Kältekonservierung und Transplantation beitrug. Thierry et al.127 stellten bereits 30 Minuten nach der Reperfusion nach einer Nierentransplantation beim Menschen einen erhöhten HMGB1-Wert im Urin fest und befassten sich mit seiner möglichen Rolle als Mediatoren des angeborenen Immunsystems bei einer solchen Verletzung. Es wurde berichtet, dass die entzündlichen Zytokine IL-1b bei hirntoten Organspendern zunehmen,128,129 was möglicherweise auf die Beteiligung von Pyroptose am Prozess der Organverletzung hinweist. Forscher haben intensive Anstrengungen unternommen, um die Inflammasom-Aktivierung bei Allotransplantat-Dysfunktion zu untersuchen. Design et al.130 fanden heraus, dass genetische Varianten im NLRP3-Gen das akute Abstoßungsrisiko nach einer Nierentransplantation beeinflussen. Wu et al.131 zeigten, dass Mäuse, denen das TLR-Adapterprotein MyD88 fehlte, sowohl vor akuter als auch chronischer Allotransplantat-Abstoßung geschützt waren und ihre Überlebensrate nach der Transplantation im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen verlängerten. Eine andere Studie berichtete, dass der MyD88-Mangel des Spenders die entzündliche Zytokinexpression und den ER-Stress hemmte und mit einer verbesserten Transplantatfunktion und einem verlängerten Überleben des Allotransplantats verbunden war.132 Darüber hinaus ergab eine kürzlich durchgeführte Studie, dass der NLRP3-Inhibitor Mcc950 tubuläre Schäden lindern und die Allotransplantatfunktion in einer Niere verbessern könnte Transplantationsmodell. Nach der Mcc950-Behandlung wurden eine verringerte Caspase-1-Aktivierung und GSDMD-N-Spiegel beobachtet.133 Diese Ergebnisse liefern Hinweise auf die Beteiligung von Pyroptose an einer Allotransplantat-Verletzung bei einer Nierentransplantation.

Potenzielle Therapien, die auf Pyroptose bei Nierenerkrankungen abzielen

Hemmung der Pyroptose In Anbetracht der wichtigen Rolle der Pyroptose bei inneren Erkrankungen ist die Modulation dieses Prozesses von großer Bedeutung. Potenzielle Ziele in der Pyroptose

Signalweg umfassen Inflflammasome, Caspasen, Masterminds und IL-1b (Abbildung 4). Nekroentzündung, ausgelöst durch Immunantworten auf Nekrose, einschließlich Nekroptose, Ferroptose und Pyroptose, führt zu Gewebeverletzungen. Linkermann et al.134,135 betonten die klinische Bedeutung der Bekämpfung von Nekroentzündungen bei Nierenverletzungen. Bestimmte Stimuli können mehr als einen einzigen Zelltodweg in verletzten Zellen und Geweben auslösen, das Potenzial kombinierter zielgerichteter Strategien auf verschiedenen Zelltodwegen hat zunehmendes Interesse geweckt.

Ausrichtung auf das NLRP3-Inflammasom. NLRP3-Inflflammasome laufen stromaufwärts von Caspase-1/GSDMD-vermittelter Pyroptose, und mehrere Medikamente, die auf NLRP3 abzielen, wurden mit unterschiedlichen Hemmmechanismen entwickelt.136 Mcc950 ist ein potenter und selektiver niedermolekularer Inhibitor für NLRP3, dessen therapeutisches Potenzial in mehreren untersucht wurde NLRP3--assoziierte Syndrome.137 In einem murinen Modell der Kristallnephropathie, die durch oxalat- oder adeninreiche Ernährung induziert wurde, reduzierte Mcc950 die Inflammasom-Aktivierung in renalen dendritischen Zellen und die nachfolgende IL-1b und IL{{13} } Produktion. Dieser NLRP3-Inhibitor verhinderte auch wirksam Kristall-induzierte Nierenfibrose.138 BAY 11-7082, von dem ursprünglich berichtet wurde, dass es die IjBa-Phosphorylierung und die NF-jB-Aktivierung hemmt,139 wurde als Inhibitor der NLRP3-ATPase identifiziert. Juliana et al.140 klärten auf, dass BAY 11-7082 die NLRP3-Inflammasomaktivierung in LPS-geprimten Makrophagen unabhängig von seiner Wirkung auf NF-jB hemmte und die NLRP3--induzierte ASC-Pyroptosomenbildung durch Hemmung der NLRP3-ATPase-Aktivität verhinderte. Bei Mäusen, die mit einer fettreichen, fruktosereichen Ernährung gefüttert wurden, schwächte BAY 11-7082 die ernährungsbedingte Zunahme der NLRP3-Inflammasom-Expression ab, was zu einer Hemmung der Caspase-1-Aktivierung und Interleukin (IL){{33} führte. }b und IL-18-Produktion in Leber und Niere. Die chronische Verabreichung von BAY 11-7082 begrenzte die durch die Ernährung verursachten Nierenschäden signifikant, indem sie das Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis verbesserte.141 ​​In einem Rattenmodell der diabetischen Nephropathie stellte sich heraus, dass die Behandlung mit BAY 11-7082 die histologische Architektur der Niere signifikant wiederherstellte und normalisierte Spiegel entzündlicher Zytokine, einschließlich IL- 1b, die die renoprotektive Wirkung von BAY 11-7082 für DKD.142 b-Hydroxybutyrat (BHB) unterstützen, das während Energieentzug oder einer kohlenhydratarmen Diät produziert wird, hemmte die NLRP3-Aktivierung und verhinderte eine durch Nephrokalzinose induzierte Nierenfibrose.143 Die schützenden Wirkungen wurden jedoch nicht notwendigerweise durch intrarenale IL-1-Freisetzung vermittelt, und ob BHB die Pyroptose beeinflusst, muss noch geklärt werden. Von anderen NLRP3-Inhibitoren, einschließlich Fluorfenidon144 und Tranilast145, wurde berichtet, dass sie eine renoprotektive Rolle im Modell der einseitigen Ureterobstruktion (UUO) spielen, während der molekulare Mechanismus, der der Pyroptose zugrunde liegt, noch unklar ist.

Auf pyroptotische Caspasen abzielen. Inhibitoren von pyroptotischen Caspasen wurden intensiv untersucht. Ac-YVAD-CMK, ein Caspase-1-Inhibitor, kann die Beeinträchtigung der Nierenfunktion im AKI-Rattenmodell abschwächen146 und die Pyroptose glomerulärer Endothelzellen im Mausmodell mit diabetischer Nephropathie reduzieren.99 VX-765, eine andere Caspase{{ 6}}-Inhibitor ausreichte, um die proinflammatorische Makrophagenpopulation im späteren Stadium von UUO zu verringern.147 Chu et al.148 zeigten, dass das oxidierte Phospholipid 1-Palmitoyl-2-arachidonsäure-Noyl-sn-Glycerol{{ 13}}Phosphorylcholin (oxPAPC) könnte direkt an Caspase-4 und Caspase-11 binden, mit der LPS-Bindung konkurrieren und folglich die LPS-induzierte Pyroptose hemmen, was neue Beweise für die genaue Rolle von oxPAPC bei der Entzündungsreaktion liefert . oxPAPC und seine Derivate könnten neue Erkenntnisse für Therapien liefern, die auf nicht-kanonische Pyroptose abzielen. Choi et al.149 berichteten, dass Mitglied 1 der Serpin-Familie B (SERPINB1) die Aktivität von Caspase -1/4/5/11 begrenzte, indem es die Oligomerisierung und enzymatische Aktivierung ihrer Caspase-Rekrutierungsdomäne (CARD) unterdrückte, was einen neuen Checkpoint-Mechanismus enthüllte bei entzündlichen Caspasen. SERPINB1 arbeitete mit dem Forkhead-Box-Protein O1 (FoxO1) zusammen, um den durch die ROS-Produktion induzierten oxidativen Stress bei DKD zu lindern.150 Das therapeutische Potenzial des Angriffs auf dieses Checkpoint-Protein wird jedoch noch erforscht.

Mastermind im Visier. Die Identifizierung von Vordenkern als Vollstrecker der Pyroptose lässt neue Hoffnung auf eine gezielte Therapie von Pyroptose-assoziierten Erkrankungen aufkommen. Hu et al.151 führten ein biochemisches Hochdurchsatz-Screening durch und identifizierten Disulfiram als wirksamen Inhibitor der GSDMD-Porenbildung. Eine andere Studie zeigte, dass Disulfiram die GSDMD-bedingte Sterblichkeit bei muriner Sepsis verbessern kann.152 Darüber hinaus kontrolliert Disulfifiram auch negativ die Nekroptose, indem es MLKL bindet.153 Das Sicherheitsprofil von Disulfiram beim Menschen ist über sechs Jahrzehnte gut etabliert und hat dieses alte Medikament für die Nierenfunktion wiederverwendet Krankheiten ist vielversprechend. Ein von GSDMD abgeleiteter Inhibitor, Ac-FLTD-CMK, kann die GSDMD-Spaltung durch Caspasen -1/4/5/11 hemmen, indem er direkt an die katalytische Region dieser Caspasen bindet, wodurch die Pyroptose stromabwärts von sowohl kanonischen als auch nichtkanonischen Wegen unterdrückt wird .154 Eine Studie aus dem Jahr 2020 zeigte, dass Calcium (Ca)2 plus Einstrom eine Voraussetzung für die Funktion von GSDMD-N war und Magnesium (Mg)2 plus Ca2 plus Einstrom blockierte, indem der ATP-gesteuerte Ca2 plus Kanal P2X7 gehemmt wurde, wodurch die Funktion behindert wurde von GSDMD-N und Hemmung der LPS-induzierten nichtkanonischen Pyroptose. Diese Ergebnisse deuten auf potenzielle klinische Anwendungen einer Magnesiumergänzung zur Behandlung von Sepsis hin.155

Ausrichtung auf IL-1. IL-1 hat sich zu einem Forschungsschwerpunkt für Immunmodulationsstrategien entwickelt, die auf Inflammasom-assoziierte Krankheiten abzielen. Insbesondere der monoklonale humane IL-1b-Antikörper Canakinumab wurde intensiv untersucht. Die CANTOS-Studie (Canakinumab Anti-Inflflammatory Thrombosis Outcomes Study) bewertete die Wirksamkeit von Canakinumab bei 10.061 Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt und einem hochempfindlichen C-reaktiven Proteinspiegel von 2 mg/l.156 Eine Unteranalyse der CANTOS-Daten zeigte dass die Hemmung von IL-1b mit Canakinumab die Häufigkeit schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Hochrisiko-Atherosklerosepatienten mit chronischer Nierenerkrankung reduzierte, insbesondere bei Patienten mit einem robusten entzündungshemmenden Ansprechen auf die Erstbehandlung, was auf den Nutzen der Entwicklung entzündungshemmender Wirkstoffe hinweist in CKD.157

Synchronisierte Regulierung verschiedener PCDs

In letzter Zeit wurde dem Übersprechen und der Koordination verschiedener PCDs bei bestimmten Krankheiten mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Kollaborative Effekte von GSDMD-vermittelter Pyroptose und MLKL-vermittelter Nekroptose wurden bei AKI58 und entzündlichen Darmerkrankungen aufgedeckt.59 Darüber hinaus wurde ein neu aufkommendes Konzept namens PANoptose vorgeschlagen, um die Co-Regulation zwischen Pyroptose, Nekroptose und Apoptose zu beschreiben.158 Z-DNA Bindungsprotein 1 (ZBP1), transforming growth factor beta-activated kinase 1 (TAK1), FS7-associated cell surface antigen (Fas)-associated death domain (FADD) und Caspase-8 können kooperieren fungieren als Hauptregulatoren für PANoptose bei der Orchestrierung mehrerer Zelltodwege.159,59–61 Tonnus et al.73 erzeugten einen kombinierten niedermolekularen Inhibitor (Nec-1f), der gleichzeitig auf RIPK1 und Ferroptose abzielt, und bewiesen seine Schutzwirkung in AKI. Diese Erkenntnisse legen den Grundstein für wirksame therapeutische Ansätze zur Bekämpfung der vielschichtigen Zelltodwege bei Nierenerkrankungen.

Schlussfolgerungen

Eine Reihe von Beweisen hat die entscheidende Rolle der Pyroptose bei Nierenerkrankungen nahegelegt und eine Reihe von Faktoren aufgezeigt, die an der Pyroptose beteiligt sind, wie NLRP3, Caspase-1, GSDMD und IL-1, die genetisch und/oder moduliert sein könnten pharmakologisch für therapeutische Zwecke. Die kanonische GSDMD-vermittelte Pyroptose spielt nachweislich eine zentrale Rolle und besitzt das Potenzial als therapeutisches Ziel bei verschiedenen Nierenerkrankungen, einschließlich AKI, DKD, kristallinduzierter Nierenerkrankung und Allotransplantatverletzung bei Nierentransplantation. Erkenntnisse über nicht-kanonische GSDMD-vermittelte Pyroptose, die durch LPS stimuliert wird, haben einen neuen Weg zur Behandlung von Sepsis-induzierten Organschäden eröffnet. Und die jüngste Entdeckung der GSDME-vermittelten Pyroptose als Schlüsselregulator von AKI und der anschließenden AKI-CKD-Progression bietet neue Einblicke in das Management von AKI und die Prävention von CNI. Darüber hinaus kann die synchronisierte Regulation mehrerer Zelltodwege vorteilhaftere Wirkungen auf die Nieren zeigen, da bestimmte Stimuli normalerweise mehr als einen Todesweg induzieren.

Dennoch ist unser Verständnis der Pyroptose im Zusammenhang mit Nierenerkrankungen noch begrenzt. Die veröffentlichten Studien zur Pyroptose bei Nierenerkrankungen basierten auf einer begrenzten Anzahl von Tier- und Zellversuchen. Die Reproduktion der aktuellen Daten sowie die Übertragung experimenteller Daten in klinische Umgebungen ist noch erforderlich. Die Erkenntnismechanismen verschiedener pyroptotischer Signalwege unter verschiedenen Stressbedingungen und/oder in unterschiedlichen Arten von Nierenzellen sowie das Übersprechen und Zusammenspiel zwischen Pyroptose und anderen Formen des Zelltods sind noch weitgehend unbekannt. Es ist von erheblicher Bedeutung, die pyroptotischen Mechanismen sowie die Orchestrierung verschiedener PCDs in der Nierenpathophysiologie weiter zu untersuchen, was dazu beitragen würde, das Potenzial zielgerichteter Therapien zur Lösung der klinischen Dilemmata und zur Überwindung des klinischen Engpasses bei Nierenerkrankungen zu erschließen.

Aus: 'Pyroptose bei Nierenerkrankungen' vonYujia Wang, Yinshuang Li und Yanfang Xu1

---Zeitschrift für Molekularbiologie