Quercetin dämpft die durch Eisenoxid-Nanopartikel induzierte Neurotoxizität Teil 1

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Hintergrund

Der Begriff Nanomaterial bezieht sich auf Material im Nanobereich (1-100 nm) mit einer, zwei oder drei Außenabmessungen, während sich der Begriff Nanopartikel (NP) auf Materialien mit allen drei Außenabmessungen im Nanobereich bezieht [1]. Die wichtigsten Eigenschaften von NPs sind das hohe Verhältnis von Oberfläche zu Masse, katalytische Aktivität, elektrische und thermische Leitfähigkeit, hohe Löslichkeit und Mobilität im Körpergewebe [2]. Es gibt zwei allgemeine Kategorien von Biomedizin-NPs. (I) Organische NPs bestehen hauptsächlich aus organischen Molekülen. Liposomen, Emulsionen, Dendrimere und andere Polymere bilden eine große Gruppe organischer NPs. (II) Anorganische NPs, die aus einem Metallkern wie Eisen, Nickel, Kobalt, Gold, Siliziumdioxid und Eisenoxiden mit elektrischen, magnetischen, optischen, und fluoreszierende Eigenschaften [3]. Eisenoxid-Nanopartikel (IONPs) sind eine Klasse magnetischer Nanopartikel (MNPs), die durch technologische Fortschritte an Bedeutung gewonnen haben [4,5]. Schutzbeschichtung wie Chitosan, Dextran, Polyethylenglykol (PEG) und Polyvinylalkohol (PVA)[6-8]. IONPs haben einzigartige Eigenschaften, die sie zu geeigneten Biomaterialien für medizinische Anwendungen machen. Zum Beispiel ermöglicht ihr ferro- oder ferromagnetisches Verhalten den Drogenhandel und die Drogenlenkung zum Zielgewebe. Sie können in einem bestimmten Gewebe unter einem externen Magnetfeld lokalisiert werden, sodass sie als Magnetic Targeted Carriers (MTC) bezeichnet werden[9]. Darüber hinaus ist die Anwendung von IONPs in der Magnetresonanztomographie (MRT) ein leistungsfähiges Werkzeug zur Erstellung kontrastreicher medizinischer Bilder und verbessert das Potenzial der Krankheitsdiagnose [6,10].

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Außerdem können IONPs Krebszellen durch eine Erhöhung der Tumortemperatur (Hyperthermie) anfälliger für Bestrahlung und Chemotherapie machen. Darüber hinaus ist die Fähigkeit von IONPs, die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​zu überwinden, eine privilegierte Eigenschaft für den Transport von Arzneimitteln zum Gehirn bei neurologischen Erkrankungen [6-8]. Derzeit gibt es zahlreiche von der FDA zugelassene SPION-Verbindungen (einschließlich Ferumoxid (Feridex IV), Ferumoxytol (Lumirem) und Ferumoxytol (Feraheme)) zur Verwendung in der Klinik und anderen, die sich in klinischen Studien befinden, sowie eine Reihe anwendbarer IONPs , laufen. Trotz der oben erwähnten Vorteile lieferten In-vitro- und In-vivo-Studien Hinweise auf die mögliche Neurotoxizität von IONPs aufgrund der Akkumulation von freiem Eisen, der ROS-Produktion und der Proteinaggregation [11-14]. Durch Modifizieren der physikalisch-chemischen Eigenschaften von NPS wie Konzentration, Größe und Oberflächenbeschichtung können jedoch ihre Funktion und zytotoxischen Eigenschaften optimiert werden [14]. Außerdem kann die gleichzeitige Verwendung von natürlichen Antioxidantien wie Quercetin(QC)-Supplementierung ein nützlicher Weg sein, um oxidative Hirnschäden durch IONPs zu beseitigen[15]. QC(3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) gehört zur Flavonoid-Klasse und Flavonol-Unterklasse mit der chemischen Formel C15H10O7[16]. QC ist ein Hauptbestandteil in vielen Früchten, Samen, Gemüse und Nüssen. Die vorteilhaften Wirkungen von QC wurden bei vielen Erkrankungen wie Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen untersucht [17, 18]. QC kann neurodegenerative Erkrankungen über mehrere molekulare Wege hinauszögern oder verhindern [16, 19]. QC moduliert den oxidativen Stressstatus über die Bindung an die reaktiven Sauerstoff- und/oder Stickstoffspezies (ROS/RNS) und über ihre Wirkung auf die Expression und Aktivität von enzymatischen/nicht-enzymatischen Antioxidantien[15, 20]. QC verhindert auch die Fenton-Reaktion, indem es stabile Eisen-QC-Komplexe bildet und dadurch indirekt ROS/RNS entfernt [18]. Darüber hinaus kann QC bei Eisenüberladung die Eisenhomöostase regulieren [21]. QC kann die BBB aufgrund seiner geringen Löslichkeit, Instabilität und geringen Bioverfügbarkeit nicht gut passieren[20]. Die Verwendung von IONPs ist eine effektive Lösung, um diese Einschränkungen zu überwinden [22]. Daher ist die Kombination von QC mit IONPs eine für beide Seiten vorteilhafte Lösung, um die Eisentoxizität zu neutralisieren und die Bioverfügbarkeit von QC zu erhöhen. Die vorteilhaften Wirkungen von QC gegen IONPs-induzierte Neurotoxizität sind schlecht definiert. In diesem Review liefern wir Beweise dafür, dass QC gegen die durch Eisenüberladung induzierte Toxizität wirken kann. Diese Eisenüberladung kann durch den IONP-Stoffwechsel oder andere Quellen verursacht werden. QC hat jedoch wahrscheinlich gleiche Aktivitäten zur Neutralisierung von überschüssigem Eisen, das aus verschiedenen Quellen stammt.

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Eisenstoffwechsel und Homöostase

Eisen ist in unserem Körper ein essentieller Mineralstoff für viele grundlegende Prozesse wie den Sauerstofftransport und die Mitochondrienfunktion. Eisen, auch als Cofaktor, ist an enzymatischen Reaktionen beteiligt, einschließlich DNA-Replikation, RNA-Transkription, Proteintranslation und Myelinsynthese [23,24]. Der menschliche Körper enthält etwa 3-4 g Eisen, das unter physiologischen und pathologischen Bedingungen, die normalerweise durch die tägliche Nahrungsaufnahme kompensiert werden, täglich bis zu 0,1 Prozent verloren gehen kann [25]. Sowohl Eisenmangel als auch Eisenüberladung können die Entwicklung und Funktion des Gehirns vom Fötus bis zum Erwachsenenalter beeinträchtigen [26-28]. Es gibt zwei Formen von Eisen in der täglichen Ernährung: Häm-Eisen mit resorbierbaren Eisenionen (Fe2), das in rotem Fleisch und Meeresfrüchten vorkommt, und Nicht-Häm-Eisen mit Eisenionen (Fe3 plus), das in pflanzlichen Lebensmitteln vorkommt [29,30 ]. Die Eisenabsorption kann durch den Eisenspiegel im Körper und mehrere eisenregulierende Mittel kontrolliert werden [27]. Zwölffingerdarm-Cytochrom B (Dcytb) ist eine Ascorbat-abhängige Plasma-Transmembran-Ferreduktase, die Fe3 plus zu Fe2 plus auf den apikalen Membranen intestinaler Absorptionszellen, Enterozyten, verschiebt [31]. Eisen gelangt über Metalltransporter in die Zelle [32]. Der zweiwertige Metalltransporter 1 (DMT1) und das Häm-Trägerprotein 1 (HCP1) sind die wichtigsten Nicht-Häm- bzw. Häm-Eisentransporter. Sie können Fe2 plus und Häm aus dem Darmlumen in die Enterozyten übertragen [29,30,32]. HCP1 ist vorzugsweise der hochaffine obligatorische Folattransporter [33]. Im nächsten Schritt gelangen Fe2 plus aus Nicht-Häm- und Häm-Eisen, das durch Häm-Oxygenase -1(HO-1) abgebaut wird, in den labilen Eisenpool (LIP), einen transienten intrazellulären Eisenpool[23]. Der Großteil dieses Fe2 plus wird durch den Eisenexporter Ferroportin in der basolateralen Membran von Enterozyten aus der Zelle freigesetzt [34]. Sein Überschuss wird auf ein zytosolisches Eisenspeicherprotein namens Ferritin übertragen. Darmferritin ist ein wirksamer Faktor bei der Eisenresorption aufgrund der Ferroxidase-Aktivität seiner H-Untereinheit, die Fe2+ zu Fe3+ reoxidiert [23,35,36]. Andererseits wird das aus den Enterozyten freigesetzte Eisen zu reoxidiert Fe3 plus durch Ferroxidasen (dh membrangebundenes Multikupfer-Hephaestin und lösliches und/membrangebundenes Multikupfer-Ceruloplasmin), die am Eisenexport durch Ferroportin beteiligt sind [37, 38]. Die Eisenoxidation ist für den Eisentransfer durch eisenfreies Plasmatransferrin, sogenanntes Apo-Transferrin (Apo-Tf), unerlässlich. Das Einfangen und Zurückhalten von Fe3 plus durch Eisenspeicherproteine ​​wie Ferritin und Transferrin unterdrückt die Fe3 plus-Reaktivität und die Bildung freier Radikale[39]. Apo-Tf bindet an zwei Eisen(III)-Ionen bei normalem alkalischem pH (7,4) des Plasmas, um Holo-Transferrin (Holo-Tf) zu bilden. Dieses eisenbeladene Glykoprotein als Plasma-Eisenpool liefert Eisen an Zielgewebe wie Knochenmark, Leber und Gehirn [25,40,41](Abb.1). Hepatozyten und Makrophagen sind für die Eisenspeicherung bzw. das Eisenrecycling verantwortlich [42]. Unter physiologischen Bedingungen ungefähr das Ganze

des extrazellulären Eisens gelangt in transferringebundener Form in die Zielzelle. Eine Transferrinsättigung aufgrund einer Eisenüberladung verhindert jedoch die Eisenbindung an Transferrin und führt zu einer Aufnahme von nicht an Transferrin gebundenem Eisen (NTBI) [43]. Holo-Tf bindet an den Transferrinrezeptor (TfR) auf der Oberfläche der meisten Zellen[44]. Der Holo-Tf-TfR-Komplex wird über Clathrin-beschichtete Vesikel zusammen mit dem Adapterprotein 2 (AP2) im Endozytosezyklus, der als Clathrin-vermittelte Endozytose (CME) bezeichnet wird, in die Zelle internalisiert [45,46]. Die endozytischen Vesikel verlieren ihre Clathrinbeschichtung und verschmolzen anschließend mit der Endosomenmembran[45, 47]. Fe plus im sauren pH-Wert (5.5-6.0) des späten Endosoms wird aus einem Transferrin-TR-Komplex freigesetzt, während Transferrin an TfR gebunden bleibt und wieder in Apo-Tf umgewandelt wird. Außerdem reduziert die endosomale Ferrireduktase wie das 6- transmembrane epitheliale Antigen der Prostata (Stufe) unlösliches Fe3+ zu löslichem Fe2+, das durch an TfR gebundenes DMT1.Apo-Tf aus dem endosomalen Lumen in das Zytosol transportiert wird wird zur Zelloberfläche zurückgeführt und dissoziiert vom Rezeptor bei einem pH-Wert von 7,4 [38, 47-50]. Hier ist TfR bereit, das nächste Holo-Tf zu binden und das Recycling einzuleiten [51]. Zytosolisches Eisen steht vor mehreren Wegen: (I) Teilnahme an biologischen Funktionen durch Einbettung in Metalloproteine, (I) Teilnahme an der mitochondrialen Energietransduktion, (II) Speicherung in Form von Ferritin [48,52]. Außerdem führt der lysosomale Abbau von Ferritin zur Bildung eines Eisenspeicherkomplexes, nämlich Hämosiderin, der mit pathophysiologischen Zuständen (z. B. Eisenüberladung) zusammenhängt und an einer reaktiven Bildung freier Radikale beteiligt ist [30,48].

Die Eisenhomöostase wird durch mehrere Faktoren wie Hepcidinhormon und eisenregulierende Proteine ​​(IRP1 und IRP2)/Eisen-responsives Element (IRE)-Signalweg aufrechterhalten [42]. Hepcidin, das von der Leber produziert wird, ist ein essentieller systemischer Regulator. Wenn Eisen reichlich vorhanden ist, bindet Hepcidin an Enterozyten-Ferroportin und blockiert den Export von Eisen aus der Zelle [35,42]. Auf zellulärer Ebene reguliert der IRP/IRE-Signalweg die Eisenhomöostase in Abhängigkeit von der körpereigenen Eisenkonzentration. Bei Eisenmangel bindet IRP an das IRE-Motiv an der 5'-untranslatierten Region (5'UTR) von Ferroportin- und Ferritin-Transkripten, um die Translation ihrer mRNAs zu unterdrücken. Wohingegen die Bindung von IRPs an das IRE-Motiv an der 3'-UTR-Aus- und DMT1-Transkripte ihre mRNAs stabilisiert, um die Translation zu verbessern. Diese Prozesse führen zu verringertem Plasmaeisen und erhöhtem zellulärem Eisen zur Verwendung in Stoffwechselprozessen [50]. Wenn im Gegensatz dazu reichlich Eisen vorhanden ist, kann IRP nicht an das IRE-Motiv bei 5'-UTR von Ferroportin- und Ferritin-Transkripten binden und verstärkt die Translation ihrer mRNAs, und IRP kann nicht an das IRE-Motiv bei 3'-UTR von TfR binden und DMT1 transkribiert und destabilisiert mRNAs, um die Translation zu unterdrücken [53].

Eisen im Gehirn

Aufgrund der signifikanten Relevanz zwischen neurodegenerativen Erkrankungen und gestörtem Eisenstoffwechsel ist eine genaue Beschreibung des Verbleibs von Eisen im ZNS erforderlich [48]. Eisen im ZNS spielt eine wesentliche Rolle bei vielen normalen neuralen Funktionen, einschließlich Zellteilung, Energieproduktion, Myelinisierung von Axonen, Dendritenverzweigung und Neurotransmittersynthese wie Dopamin und Serotonin [24, 53-55]. Eisen ist ein Cofaktor für die Tyrosinhydroxylase, die an der Dopaminsynthese beteiligt ist, und die Tryptophanhydroxylase, die an der Serotoninsynthese beteiligt ist [54]. Dopamin ist eine Art Katecholamin im Gehirn, das in bestimmten Bereichen des Hippocampus, wahrscheinlich in der CA1-Region, freigesetzt werden kann und die Langzeitpotenzierung (LTP) verstärkt [56]. Eisenmangel ist mit einer verringerten Myelinsynthese verbunden, die von myelinisierenden Gliazellen, dh Oligodendrozyten, gebildet wird, gefolgt von Folgen wie Gedächtnisstörungen [57]. Eisen wird durch die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​und die Blut-CSF-Schranke (BCB) zu den Gehirnzellen transportiert. Das meiste Eisen gelangt in die interstitielle Gehirnflüssigkeit (ISF), indem es die BBB überquert, und ein Teil des Eisens gelangt in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), indem es die BCB innerhalb des Plexus choroideus überquert [58]. Der Holo-Tf-TfR-Weg ist einer der bekannten Wege von Eisen zum Gehirn [59]. Wie andere oben erwähnte Zelltypen bindet zirkulierendes Holo-Tf an TfR auf der Membran der kapillaren Endothelzellen von BBB und von Epithelzellen des Plexus choroideus von BCB. Diese Bindung führte zu einem Knospen der Zellmembran zusammen mit dem Holo-Tf-TfR-Komplex durch den CME-Prozess. Die reduzierte Form von Eisen kann nach Dissoziation aus der Gehirnkapillare durch Ferroportin in Richtung ISF und CSF exportiert werden. Nach der durch Ferroxidasen vermittelten Reoxidation von Fe2 plus zu Fe3 bindet Fe3 plus an Transferrin und wird von neuralen Zellen (z. B. Oligodendrozyten, Astrozyten, Mikroglia und Neuronen) über die rezeptorvermittelte Endozytose aufgenommen [23,24,58, 60-62]. Ein Teil des Eisens kann jedoch in Form von NTBI aufgenommen werden, wahrscheinlich durch DMT1 [59] nach Reduktion von Fe3 plus zu Fe2 plus durch Ferri-Reduktase [63] (Abb. 2). Die Eisenaufnahme durch Neuronen umfasst Transferrin-gebundenes Eisen und NTBI. Hochregulierung von TfR auf Neuronen bei Eisenmangel, was auf eine umfangreiche Aufnahme von Transferrin-gebundenem Eisen durch diesen Rezeptor hindeutet [64]. Neuronen und andere Zelltypen erwerben wahrscheinlich NTBI durch DMT1. Der Mechanismus der NTBI-Aufnahme ist jedoch nicht genau geklärt [65]. Der Eisenexporteur in Neuronen ist derselbe wie Ferroportin, das über die gesamte Zellmembran exprimiert wird. Ferritin als Eisenspeicherprotein wurde auch in einigen Neuronen gefunden [64] (z. B. dopaminerge Neuronen)[66]. Eisen ist auch im synaptischen Raum von Neuronen vorhanden, das vom Axonterminus freigesetzt wird [24]. Es gibt mehrere Mechanismen für das Eisenrecycling in den systemischen Kreislauf. Beispielsweise wurde die Holo-Tf-Bindung an TfR auf der abluminalen Membran der BBB und der durch Arachnoidalgranulationen vermittelte Transport als Mechanismus vorgeschlagen, um Eisen aus dem Gehirn in den Kreislauf zu exportieren [67]. Überschüssiges Eisen, verursacht durch pathologische oder altersbedingte Zustände, wird ebenfalls in den Körperkreislauf zurückgeführt. Moos et al. schlugen durch Injektion von mit 5Fe und 12I radioaktiv markiertem Transferrin in die lateralen Ventrikel einen Hauptweg der Eisenresorption in das Blutplasma vor, der von der Subarachnoidalregion ausgelöst wird und durch BCB transportiert wird [68]. Darüber hinaus trägt die Clearance zerebraler apoptotischer/nekrotischer Zellen unter entzündlichen Bedingungen über Phagozytose zum Efflux von Eisen aus dem Gehirn durch Phagozyten in das Blutplasma bei [64]. Der genaue Mechanismus des Eisenexports zurück in den systemischen Kreislauf ist jedoch unklar und erfordert weitere Studien.

Durch Eisenüberladung induzierte Neurotoxizität

Eisen ist ein zu den Übergangsmetallen gehörendes chemisches Element mit Elektronendonor- und -akzeptoraktivität [69]. Obwohl Eisen ein entscheidender Bestandteil der Neurofunktion ist, kann sein Überschuss zu Proteinaggregation und oxidativem Stress führen. Seine zerstörerischste Wirkung ist der neuronale Zelltod [14, 70]. Daher ist eine genaue Regulierung der Eisenhomöostase erforderlich [69]. Eisenakkumulation tritt hauptsächlich bei normaler Alterung auf, aber mehrere altersabhängige/unabhängige Faktoren sind mit ihrem Fortschreiten verbunden, darunter Rauchen, hoher Body-Mass-Index (BMI)[70], erbliche Eisenüberladungsstörungen (z. B. Hämochromatose)[71], transfusionsinduziertes Eisen Überlastung bei Arten von Anämie [72] und neurodegenerativen Erkrankungen [73]. Außerdem kann die Verwendung von IONPs bei der Diagnose und Behandlung von Krankheiten (z. B. neurodegenerative Erkrankungen) zu einer Eisenakkumulation führen [14, 15]. Überschüssiges Eisen spielt eine entscheidende Rolle bei Reaktionen, die Gewebe schädigen, indem sie ROS/RNS überproduzieren, kurz RONS genannt [74, 75]. Dieser Zustand führt zu einem Ungleichgewicht zwischen Antioxidantien und Prooxidantien, was als nitrosativer und/oder oxidativer Stress bezeichnet wird [74]. Trotz des Zusammenhangs zwischen Eisenüberladung und nitrosativem Stress ist dieser nicht ausreichend beschrieben. Daher konzentrieren wir uns in dieser Studie auf die Beziehung zwischen Eisenüberladung und oxidativem Stress. Das Gehirn ist aufgrund des kontinuierlichen Verbrauchs von Sauerstoff und Eisen ein empfindliches Organ für ROS, mit einem hohen Anteil an mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFAs) mit hoher Oxidationsanfälligkeit und einer schwächeren antioxidativen Abwehr im Vergleich zu anderen Geweben [76]. Unter physiologischen Bedingungen werden ROS als Ergebnis des Zellstoffwechsels produziert. Die Sauerstoff(O)-Reduktion über Fe2 plus erzeugt Fe3 und das Superoxid-Anion (O,.), das eine Vorstufe anderer reaktiver Spezies ist (2Fe2 plus plus 2O,→2Fe plus plus 2O,). Superoxid-Dismutase (SOD)-Enzym wandelt das O. in Wasserstoffperoxid (H2O) und O2 (2O2…- plus 2H plus →H, O2 plus O2) um. H, O2 wird über antioxidative Enzyme wie Glutathionperoxidase (GPX) und Katalase (CAT) (2H, O,→2H, O plus O) in Wasser (H2O) umgewandelt. Diese Reaktionen werden sorgfältig kontrolliert und als Teil des zellulären Signalsystems betrachtet [77, 78]. Dennoch tritt H, O2 in Gegenwart redoxaktiver Biometalle wie freies Eisen in die zerstörerische Fenton-Reaktion ein. Während der Fenton-Reaktion stellt sich Fe2 plus als Elektronendonator zur Verfügung

Elektronen für die H,O,-Reduktion, wodurch Fe3, Hydroxid (HO-) und hochgiftige Hydroxylradikale (OH') entstehen (HO, plus Fe2 plus →Fe3 plus plus OH- plus OH'). Reduktion über O.- in den Eisen-Andererseits, Fe3 plus r Schwefelproteine, erneuert Fe2 plus für die Fenton-Reaktion (Fe3 plus plus O.- → Fe2 plus plus O,)[77,78]. Dementsprechend bezog sich die Reaktion auf die Haber-Weiss-Reaktion, die Eisenionen benötigte (O·- plus H, O,→OH" plus O2 plus OH-)[23]. Eisenüberladung und ROS verstärken sich gegenseitig und schädigen Nukleinsäuren , Lipide, Proteine ​​und zelluläre Kompartimente wie Mitochondrien [24]. ROS, die aus der Fenton-Reaktion resultieren, können zur Oxidation von DNA-Basen führen. Diese Läsionen werden über einen vorherrschenden Mechanismus der DNA-Reparatur namens Base Excision Repair (BER) repariert Unter Eisenüberladungsbedingungen bindet Eisen direkt an zwei BER-Enzyme, einschließlich nei-ähnlicher DNA-Glykosylase (NEIL1) und NEIL2, wodurch ihre enzymatische Aktivität gehemmt wird [79].Die Lipidperoxidation findet sowohl unter oxidativem Stress als auch in Gegenwart von Eisen statt.Während der Lipidperoxidation , ROS reagiert direkt mit Membran-PUFAs, um toxische Aldehyde wie 4- Hydroxynonenal (4- HNE) und Malondialdehyd (MDA) zu produzieren. Eisen ist ein Beschleuniger für diesen Prozess. Darüber hinaus führt ROS durch Angriff auf Membranproteine ​​zu Änderung in der Architektur, Durchlässigkeit, Steifigkeit und Integrität der Membran [76]. Lipidperoxidationsprodukte können durch Carbonylierung fehlgefaltete Proteine ​​erzeugen. Das Ubiquitin-Proteasom-System kann fehlgefaltete Proteine ​​nicht abbauen, wodurch Proteinaggregation und Neurodegeneration auftreten können [14]. Die mitochondriale Membran ist anfällig für Schäden aufgrund eines hohen Gehalts an PUFAs [80]. Überschüssiges eiseninduziertes ROS erhöht die Permeabilität der Mitochondrienmembran, wodurch Eisen aus dieser Organelle freigesetzt wird. Darüber hinaus beeinträchtigt überschüssiges Eisen die Zusammenarbeit von Eisen und Kalzium, wodurch nachgeschaltete Signalwege im Zusammenhang mit kognitiven Funktionen wie synaptischer Plastizität, mitochondrialer Funktion und Axonwachstum zerstört werden können.

Überschüssiges Eisen führt nicht nur zu einer mitochondrialen Dysfunktion, sondern verursacht auch die Freisetzung von Calcium und Cytochrom C aus dieser Organelle in Richtung Cytosol und schließlich den Zelltod [14,81]. Als weiterer Mechanismus der eisenabhängigen Neurodegeneration wurde auch über Dopamin-induzierte Neurotoxizität berichtet. In dieser Hinsicht verursachen Metaboliten, die aus einer übermäßigen Oxidation von Dopamin resultieren (z. B. reaktive Chinone), den Tod von Neuronen. Dieser Prozess wird durch überschüssiges Eisen und oxidativen Stress beschleunigt [82]. Unter physiologischen Bedingungen entfernen Neuronen Oxidationsprodukte durch mehrere Mechanismen. Zum Beispiel ist Glutathion (GSH) ein starkes Antioxidans, das den intrazellulären Oxidantienspiegel ausgleicht, indem es an Oxidationsprodukte bindet und diese aus Neuronen entfernt [76, 82]. Unter pathologischen Bedingungen verringert eine Eisenüberladung jedoch den GSH-Spiegel, was zu einer TfR-Überexpression und einer erneuten Induktion von oxidativem Stress führt. Ein hoher TfR-Spiegel führt zu einem stärkeren Eiseneinstrom in die Zelle, was die Eisenüberladung und den oxidativen Stress verschlimmert [14]. Daher kann eine Eisenüberladung, begleitet von primären Oxidationsprodukten wie OH, sekundären Oxidationsprodukten wie toxischen Aldehyden und Proteinaggregation, den neuronalen Zelltod induzieren [76]. Ferroptose ist ein eisenabhängiger Zelltod, der mit degenerativen und nicht-degenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit (AD), Parkinson-Krankheit (PD) und Schlaganfall assoziiert ist [81]. Ferroptose unterscheidet sich von Arten des programmierten und nicht programmierten Zelltods. Sie ist die ultimative Folge von oxidativem Stress und Lipidperoxidation (Abb. 3). Während der Ferroptose führt die Abnahme des GSH-Spiegels und der GPX-Aktivität zu einer Lipidperoxidation in Gegenwart von Fe2[83]. Ferroptose wird durch Antioxidantien verhindert, die an der Eisenchelation und Anti-Lipid-Peroxidationsaktivität beteiligt sind [81]. Hohe Eisenkonzentrationen wurden in verschiedenen Bereichen des Gehirns, einschließlich der Großhirnrinde, des Hippocampus, des Kleinhirns, der Amygdala und der Basalganglien, bei gesunden älteren Menschen beobachtet, wobei diese Bereiche höchstwahrscheinlich an neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sind. Die Eisenkonzentration im Gehirn von Patienten mit Neurodegeneration ist deutlich höher als bei gesundem Altern [24]. Eisenüberladung beim Altern kann durch mehrere pathologische Wege verursacht werden, darunter entzündliche Zustände, zunehmende BBB-Durchlässigkeit und Störung der Eisenhomöostase. Außerdem verschlimmert eine Eisenüberladung in Neuroglia und Neuronen die Neuroinflammation und führt zu neuronaler Apoptose [24]. Es besteht eine bedeutsame Korrelation zwischen Eisenakkumulation, normaler Gehirnalterung und neurologischen Erkrankungen wie AD[84], PD[85] und Schlaganfall [86](Abb.4).

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Bardestani et al. J. Nanobiotechnologie (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0