Neubewertung der Stoffwechselstörung bei Neurodegeneration: Fokus auf Mitochondrienfunktion und Kalziumsignalisierung Teil 5

Oxidativer Stress

Ein gestörter Stoffwechsel bei NDDs ist mit der Produktion von RNS und ROS verbunden. Mehrere Kennzeichen von NDDs, darunter mitochondriale Dysfunktion, fehlgefaltete Proteine ​​und Entzündungen, sind bekannte Folgen einer erhöhten RNS/ROS-Produktion [274].

Der Stoffwechsel ist ein chemischer Prozess im menschlichen Körper, der das Gleichgewicht vieler Lebensfunktionen steuert. Wenn der Stoffwechsel beeinträchtigt ist, kann dies Auswirkungen auf die Gesundheit und die körperliche Funktion einer Person haben. Was das Gedächtnis betrifft, kann eine Stoffwechselstörung jedoch nur in schweren Fällen schaden.

In den meisten Fällen sind die Auswirkungen einer Stoffwechselstörung auf das Gedächtnis nicht offensichtlich. Wir können diesen Zusammenhang nur dann erkennen, wenn es zu einer signifikanten Veränderung des Stoffwechsels kommt. Beispielsweise führen Stoffwechselstörungen häufig zu neuronalen Schäden, die das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten einer Person beeinträchtigen können.

Allerdings möchten wir dieses Thema nicht negativ bewerten. Im Vergleich zu Stoffwechsel- und Gedächtnisstörungen sollten wir mehr darüber nachdenken, wie wir Stoffwechsel und Gedächtnis verbessern können. Hier sind einige wirksame Vorschläge:

Achten Sie zunächst darauf, gesunde Lebensmittel in Ihrer Ernährung auszuwählen, z. B. mehr Gemüse, Obst und Getreide zu essen. Dies kann dem Körper helfen, mehr Nährstoffe aufzunehmen und die normale Funktion des Stoffwechsels zu fördern.

Zweitens: Schlafen Sie ausreichend. Schlafmangel kann den Stoffwechsel beeinträchtigen und auch das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten beeinträchtigen.

Drittens: Machen Sie richtig Sport. Moderate Bewegung kann den Stoffwechsel steigern, die Herz-Lungen-Gesundheit fördern und auch die körperliche und geistige Funktion verbessern.

Schließlich ist Gedächtnis eine plastische Fähigkeit. Durch kontinuierliches Lernen und Training können wir unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten verbessern. Obwohl uns ein gestörter Stoffwechsel schaden kann, können wir dennoch ein gesundes, glückliches und erfülltes Leben führen, solange wir ihn auf die richtige Weise verbessern. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholinspiegels und der Wachstumsfaktoren, die für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig sind. Darüber hinaus kann Cistanche auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Der Zusammenhang zwischen mitochondrialer Dysfunktion, fehlerhafter ROS-Signalübertragung und Neurodegeneration wurde an anderer Stelle untersucht [275]. Es wird angenommen, dass eine erhöhte RNS-Produktion bei NDDs auf eine erhöhte ICa2+-Konzentration zurückzuführen ist, die die Stickoxid (NO)-Produktion durch die neuronale Stickoxidsynthese erhöht (nNOS) und endotheliale Stickoxidsynthase (eNOS).

Überschüssiges NO fördert wiederum eine mitochondriale Dysfunktion, die bioenergetische Beeinträchtigungen verschlimmern und die Neurodegeneration beschleunigen kann [276].

Dies kann durch reversible S-Nitrosylierung von Cysteinresten an Proteinen geschehen, die für die mitochondriale Homöostase wichtig sind, wie Parkin und Drp1, sowie an Proteinen wie Proteindisulfidisomerase (PDI), die dabei helfen, die ordnungsgemäße Proteinfaltung sicherzustellen (Übersicht in [276]).

Stickstoffmonoxid kann auch mit Superoxid reagieren, um Peroxynitrit zu bilden, das Tyrosinreste durch Tyrosinnitrierung irreversibel modifiziert [277]. Stickstoffmonoxid hemmt zahlreiche am Stoffwechsel beteiligte Proteine ​​und stellt eine mechanistische Verbindung zwischen erhöhten ICa2+-Spiegeln und verändertem Stoffwechsel bei NDDs her.

NO schwächt die Glykolyse und Fettsäureoxidation über die hemmende S-Nitrosylierung von Schlüsselenzymen in diesen Signalwegen wie GAPDH ab [274, 276]. Solche Effekte würden den Stoffwechsel behindern, indem sie den Kohlenstoffeintrag in den TCA-Zyklus begrenzen.

Darüber hinaus wurde eine S-Nitrosylierung der TCA-Zyklus-Enzyme Citrat-Synthase, Aconitase, Isocitrat-Dehydrogenase, Alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase, Succinyl-CoA-Synthetase, Succinat-Dehydrogenase und Malat-Dehydrogenase beobachtet [278, 279] und ist oft hemmend[280, 281] .

Insbesondere die Isocitratdehydrogenase ist ein aratlimitierender Schritt im TCA-Zyklus [282], und die inhibitorische S-Nitrosylierung dieses Enzyms könnte den TCA-Zyklusfluss und den gesamten mitochondrialen Stoffwechsel einschränken. Nach dem TCA-Zyklus kann die S-Nitrosylierung die ETC-Komplexe I [283–285], IV [286] und V (ATP-Synthase) [287] hemmen. Tyrosinnitrierung hemmt auch alle ETC-Komplexe[288, 289].

Daher kann eine übermäßige RNS-Produktion bei NDDs den mitochondrialen Stoffwechsel durch direkte Wirkung auf mehrere Ziele und Wege beeinträchtigen. Über die spezifische Rolle des mitochondrialen RNS-Stresses beim Fortschreiten von NDDs muss noch viel geklärt werden.

Einige neuere Studien belegen einen Zusammenhang zwischen erhöhter NO-Produktion und veränderter mitochondrialer Aktivität. Induzierte pluripotente Stammzellen, die die A53T-Mutation in -Synuclein exprimieren, die familiäre Parkinson-Krankheit verursacht, weisen eine verminderte mitochondriale Atmung auf, die auf eine fehlerhafte S-Nitrosylierung des Transkriptionsfaktors MEF2C zurückzuführen ist, die zu einer beeinträchtigten PGC1-Expression führt[290].

Ein ähnlicher Effekt einer abnormalen MEF2-S-Nitrosylierung ist mit Neurodegeneration bei AD verbunden [291]. Jede anfängliche Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmungsaktivität kann eine übermäßige ROS- und RNS-Produktion auslösen, was zu weiterem oxidativen oder nitrosativen Stress führt [112, 292, 293], der wiederum den mitochondrialen Stoffwechsel beeinträchtigt.

Passend zu dieser Vorstellung wird tatsächlich eine erhöhte ROS-Produktion durch das ETC bei Neurodegeneration beobachtet [274, 294]. Während eine erhöhte ROS-Produktion bei NDDs eine direkte Folge einer erhöhten mCa2+-Konzentration sein könnte, ist es verlockend, über eine erhöhte zelluläre NO-Produktion zu spekulieren kann auch zu diesem Effekt beitragen, indem es eine ETC-Dysfunktion auslöst.

Abschließend ist anzumerken, dass es auch Daten gibt, die eine neuroprotektive Rolle von Stickstoffmonoxid bei einigen NDDs belegen.

Wie von Calabrese et al. überprüft, kann NO im Rahmen der normalen Physiologie neuroprotektive Wirkungen über verschiedene Mechanismen ausüben, darunter die Stimulierung der überlebensfördernden Akt- und CREB-Signalwege (Cyclic-AMP-Responsive-Element-Binding-Protein) sowie die S-Nitrosylierung des NMDA-Rezeptors zur Begrenzung der zellulären Ca2+-Aufnahme und Exzitotoxizität, zur inhibitorischen S-Nitrosylierung von Caspasen und zur Hochregulierung der Hämoxygenase 1 zur Stimulierung der zellulären Antioxidansproduktion [295].

Transkriptionsregulation

Mehrere Beobachtungen deuten darauf hin, dass Änderungen in Transkriptionsprogrammen zu einem veränderten Stoffwechsel in NDDs beitragen. Die Expression wichtiger Energie- und Stoffwechselgene, wie z. B. Komponenten des ETC, ist in autopsierten AD-Gehirnen sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene reduziert [262].

Darüber hinaus wird in Mausmodellen der Huntington-Krankheit eine Transkriptionsrepression von PGC-1 beobachtet, einem Transkriptionskoaktivator mit einer zentralen Rolle in der mitochondrialen Biogenese [270]. Diese Beispiele veranschaulichen ein allgemeines Phänomen, das bei NDDs häufig vorkommt: eine verminderte Transkription von Genen, die am mitochondrialen und oxidativen Stoffwechsel beteiligt sind [296].

Es bleibt noch viel zu tun, um die dafür verantwortlichen Mechanismen zu bestimmen, aber einige Beweise stützen die Annahme, dass die Wiederherstellung der Transkription bei NDDs von Vorteil ist. Insbesondere die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, einschließlich CREB, NF-κB und NRF2, ist ein schützendes inmurines Modell dieser Krankheiten (Übersicht in [174, 297]).

Es ist interessant festzustellen, dass Bewegung und aerobe Aktivität einige dieser neuroprotektiven Transkriptionsfaktoren aktivieren können [174]. Eine interessante Frage ist daher, ob eine beeinträchtigte Fortbewegung und verminderte körperliche Aktivität bei einigen NDDs die Aktivierung nützlicher Transkriptionsprogramme verringern und so zu weiteren Transkriptions- und Stoffwechseldefekten führen.

Ein Beispiel dafür, wie die metabolische Gentranskription bei NDDs gestört werden kann, ist die Beeinträchtigung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-Co-Aktivators 1 (PGC-1).

Wie an anderer Stelle besprochen [298], wird PGC-1 in Zeiten metabolischer Belastung durch AMPK aktiviert und erhöht zusammen mit dem Transkriptionsfaktor NRF-1 die Expression von Kerngenen, die an der mitochondrialen Biogenese beteiligt sind [299, 300]. .

PGC-1 reguliert auch mitochondriale Gene hoch [301, 302] und kann somit die mitochondriale Qualitätskontrolle, den Umsatz und den mitochondrialen Nettogehalt beeinflussen. NDDs sind im Allgemeinen mit einer verringerten Expression von PGC-1 verbunden, was wahrscheinlich einen häufigen Mechanismus für Stoffwechselstörungen bei diesen Krankheiten darstellt.

Eine verringerte Expression von PGC-1 wird bei Alzheimer-Patienten und dem TG2576-Mausmodell von AD beobachtet (transgene Expression der schwedischen APP-Mutation)[303].

Mit familiärer AD assoziierte mutierte Formen von Presenilin sind mit einer verminderten PGC-1-Expression verbunden[304], während die In-vitro-Wiederherstellung von PGC-1 in AD-Zelllinien die Gesamtfunktion verbessert [303, 305].

Dies deutet darauf hin, dass eine verminderte PGC-1-Funktion und möglicherweise eine nachfolgende mitochondriale Beeinträchtigung zur AD-Pathogenese beitragen. Ähnliche Hinweise auf eine verminderte PGC-1-Aktivität werden bei der Parkinson-Krankheit berichtet.

Parkinson-Patienten weisen eine verringerte Expression von PGC{0}}-Zielgenen auf, beispielsweise Komponenten des ETC [306]. In Zell- und Tiermodellen erhöht der Verlust von PGC-1 die Anfälligkeit für Parkinson [307,308], während eine Überexpression von PGC-1 vor neuronalem Tod schützt [306, 309]. Neuere Arbeiten deuten darauf hin, dass das Protein PARIS (ZFN746-Gen), das normalerweise von Parkin ubiquitiniert wird, die PGC-1-Expression unterdrücken kann [310].

Daher kann der Verlust von Parkin bei Parkinson die Akkumulation von PARIS und eine Herunterregulierung von PGC-1 hervorrufen. Zur Untermauerung dieser Annahme führt die stereotaktische Injektion von rekombinantem PARIS in die Substantia nigra von Mäusen zum Absterben von Neuronen, was jedoch durch die gleichzeitige Injektion von exogenem rekombinantem PGC-1 verhindert wird [310]. Zusammengenommen stützen diese Daten die Idee, dass die Herunterregulierung von PGC-1 sekundär zu ursächlichen NDD-Genmutationen ist, aber den Mitochondriengehalt verringert und die Qualitätskontrolle stört, wodurch neuronale Dysfunktionen und das Fortschreiten der Krankheit gefördert werden.

Die Huntington-Krankheit ist enger mit Defekten in der PGC-1-Signalübertragung verbunden als andere NDDs. Die Deletion von PGC-1 bei Mäusen führt zu Neurodegeneration und rekapituliert die Symptome der Huntington-Krankheit [311, 312], und die Induktion von PGC-1 kann die Huntington-Symptome bei Mäusen lindern[313].

Vorhersehbarerweise zeigen Huntington-Patienten und Mausmodelle eine verringerte PGC-1-Expression und eine verringerte Expression von Mitochondriengenen [314]. Diese Merkmale können durch die Bindung des mutierten Huntingtin-Proteins an den PGC-1-Promotor erklärt werden, der die PGC-1-Transkription unterdrückt [270].

Die Deletion von PGC-1 in Huntington-Mausmodellen verschlimmert die Neurodegeneration, wohingegen die striatale Überexpression von PGC-1 ausreicht, um vor neuronaler Atrophie zu schützen [270]. Insgesamt spielt PGC-1 wahrscheinlich eine zentrale Rolle beim Fortschreiten von NDDs und ist daher ein attraktives therapeutisches Ziel.

Insulinsignalisierung

Mehrere Studien belegen einen Zusammenhang zwischen veränderter Insulinsignalisierung und NDDs. Ein veränderter Glukosestoffwechsel kommt sowohl bei AD als auch bei PD häufig vor [174, 315], und beide Erkrankungen sind mit Typ-2-Diabetes verbunden [316–318].

Tatsächlich prädisponieren viele der gleichen Risikofaktoren für die Entwicklung von Fettleibigkeit oder Diabetes (Mangel an körperlicher Aktivität, übermäßiger Kalorienverbrauch usw.) die Entwicklung von NDDs, insbesondere AD und PD [319].

Varianten in den Genen des Insulinsignalwegs, wie AKT [320] und GSK3 [321], erhöhen das Risiko für Parkinson. Daher können eine verminderte Insulinreaktivität und eine beeinträchtigte Glukoseverwertung bei einigen NDD-Patienten zu einer Beeinträchtigung des neuronalen Stoffwechsels führen. Dies ist ein weiterer Beweis dafür, dass eine Verschlechterung der Stoffwechselgesundheit die Entwicklung einer NDD auslösen kann.

Die Glukosetransporter GLUT1 (insulinunempfindlich) und GLUT3 (insulinsensitiv) sind in AD-Gehirnen vermindert [322, 323]. Diese Veränderungen können die Glukoseaufnahme im Gehirn einschränken und zu kognitiven Beeinträchtigungen bei AD beitragen[324].

Ein Bericht, der die GLUT1-Expression in AD-Mausmodellen reduziert und die Amyloidbelastung, die Neurodegeneration und die kognitiven Funktionen verschlechtert [325], unterstützt diese Idee. Darüber hinaus begünstigt ein Insulinmangel die Phosphorylierung von Tau und die Entwicklung einer neurofibrillären Pathologie[326], was die Annahme bestärkt, dass die Insulinsignalisierung gestört ist fördert das Fortschreiten der AD.

Übereinstimmend ist ein gestörter Glukosestoffwechsel ein gut dokumentiertes Merkmal von PD-Gehirnen [174], und bei PD-Fibroblasten werden geringere Werte der Pyruvatoxidation beobachtet [111]. Diese Effekte werden in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit wiederholt [327–329] und können auf eine beeinträchtigte Insulinsignalisierung zurückzuführen sein.

Die Aktivierung von AKT, einem klassischen Downstream-Ziel der Insulinsignalisierung, ist in der Substantia nigra von PD-Gehirnen und in zellulären In-vitro-Modellen von PD verringert [330–333].

Genetische Mutationen in Proteinen, die mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehen, einschließlich DJ-1 und PINK1, sind ebenfalls mit einer verminderten AKT-Signalisierung verbunden [334] und liefern weitere Hinweise auf eine veränderte Insulinreaktion bei dieser Krankheit. In dem Maße, in dem eine veränderte Insulin/AKT-Signalübertragung den Kohlenstoff- (dh Glukose-)Metabolismus innerhalb der Neuronen einschränkt, würde dies den Kraftstoffeintrag in den TCA-Zyklus begrenzen und die mitochondriale ATP-Produktion verringern [335].

Eine eingeschränkte mitochondriale Energie kann nur eine Folge einer verminderten Glukoseaufnahme oder -verwertung bei Parkinson sein. Dopaminerge Neuronen tolerieren keinen Glukosemangel [336] und ein Glukosemangel in vitro reicht aus, um eine Synukleinaggregation und den Tod dopaminerger Neuronen zu verursachen [337].

Diese Daten stützen die Annahme, dass eine beeinträchtigte Glukoseverwertung ein früher Auslöser der PD-Pathologie ist und nicht nur zu einem beeinträchtigten mitochondrialen Stoffwechsel, sondern auch zu Amyloidose und neuronalem Tod führen kann.

Ein veränderter Glukosestoffwechsel ist ein frühes Merkmal der Huntington-Krankheit, auch wenn die Expression von Glukosetransportern in den Anfangsstadien der Krankheit normal ist [153, 338, 339].

Dieser Defekt wird durch eine verminderte Lokalisierung der Glukosetransporter an der neuronalen Plasmamembran erklärt[340]. Interessanterweise werden vor der Striatumatrophie Stoffwechseldefekte beobachtet, und ein verringerter Glukosestoffwechsel korreliert stark mit dem Fortschreiten der Huntington-Krankheit [341–343].

Die Finanzierung, die die Expression von GLUT3 oder Enzymen, die am Glukosestoffwechsel beteiligt sind, erhöht, kann vor dem Fortschreiten der Huntington-Krankheit schützen [344, 345] und bestärkt diese Ansicht.

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