Nierenfunktion bei japanischen HIV-1--positiven Patienten, die nach einer Langzeitbehandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat zu Tenofoviralafenamidfumarat wechseln: Eine Beobachtungsstudie an einem einzigen Zentrum
Mar 15, 2022
Kontakt: ali.ma@wecistanche.com
Kensuke Abeet al
Abstrakt
Hintergrund:
TenofovirDisoproxilFumarat(TDF) hat eine starke antivirale Wirkung, aberTDFist dafür bekannt, Nierenfunktionsstörungen zu verursachen. Daher untersuchen wir die Vorbeugung von Nierenfunktionsstörungen, indem wir TDF durch Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) ersetzen, das bekanntermaßen relativ sicher für die istNieren. Die Veränderungen der Nierenfunktion bei Langzeitanwendung von TAF sind jedoch nicht bekannt. In dieser Studie untersuchten wir die Nierenfunktion bei japanischen HIV-1--positiven Patienten, die nach einer Langzeitbehandlung mit TDF auf TAF umgestellt wurden.
Methoden:Bei japanischen HIV-1--positiven Patienten wurde eine monozentrische Beobachtungsstudie durchgeführt.TDFwurde nach mindestens 48-wöchiger Behandlung auf TAF umgestellt, damit wir die Langzeitanwendung von TDF bewerten konnten. Der primäre Endpunkt war die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach 144 Wochen TAF-Verabreichung. Darüber hinaus haben wir die Faktoren vorhergesagt, die zu Veränderungen der eGFR nach langfristiger Anwendung von TAF führen würden.
Ergebnisse:Von den 125 HIV-1--positiven Patienten, denen TAF in unserem Krankenhaus während des Studienzeitraums verschrieben wurde, erfüllten 70 die Studienkriterien. Die eGFR zum Zeitpunkt der Umstellung von TDF auf TAF betrug 81,4 ± 21,1 ml/min/1,73 m2. Die eGFR verbesserte sich nach 12-wöchiger Einnahme signifikantTAFaber nach 96 und 144 Wochen signifikant abgenommen. Die Faktoren, die signifikant mit der Abnahme der eGFR nach 144 Wochen unter TAF korrelierten, waren eGFR und Gewicht zu Beginn der TAF.
Schlussfolgerungen:In dieser Studie wurde bestätigt, dass die Umstellung auf TAF bei japanischen HIV-1--positiven Patienten wirksam war, die TDF über einen langen Zeitraum eingenommen hatten und eine reduzierte eGFR aufwiesen. Es wurde auch festgestellt, dass der Übergangsstatus von der eGFR und dem Gewicht zum Zeitpunkt des Wechsels abhängt. Da von HIV-1--positiven Patienten in Japan erwartet wird, dass sie TAF noch lange einnehmen, sollten Nierenfunktion und Körpergewicht sorgfältig überwacht werden.
Schlüsselwörter: TenofovirAlafenamidFumarat, TenofovirDisoproxilFumarat, Nierenfunktion, eGFR, HIV
Hintergrund Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), ein Arzneimittel gegen das humane Immunschwächevirus (HIV) und das Hepatitis-B-Virus, hat eine starke antivirale Wirkung. Es ist einer der empfohlenen Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) in wichtigen Richtlinien wie denen der Weltgesundheitsorganisation [1], des Ministeriums für Gesundheit und menschliche Dienste [2] und der European AIDS Clinical Society [3]. Es ist jedoch bekannt, dass Nierenfunktionsstörungen durch die Verwendung von TDF verursacht werden [4]. Insbesondere japanische HIV-1--infizierte Patienten mit niedrigem Körpergewicht müssen sorgfältig überwacht werden [5]. Es wurde berichtet, dass Nierenfunktionsstörungen aufgrund von TDF reversibel sind, abhängig von der Behandlungsdauer [6].
Darüber hinaus können tubulointerstitielle Nephropathien wie tubuläre Nekrose, mitochondriale Schwellung, tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose beobachtet werden [7]. Der Mechanismus, durch den sich die tubulointerstitielle Nephropathie entwickelt, besteht darin, dass Tenofovir (TFV), der Wirkstoff von TDF, über den Transporter für organische Anionen Typ 1 im proximalen Tubulus aus dem Blut in die tubulären Zellen aufgenommen wirdNiere, und dann scheidet das Multidrug-Resistance-Protein Typ 4 TFV im Urin aus [8, 9]. Während dieses Prozesses wird TFV intrazellulär angereichert, wo es tubuläre Zellschäden verursacht [10].
Tenofoviralafenamidfumarat (TAF), das 2016 in Japan zugelassen und eingeführt wurde, soll eine geringere Wirkung auf tubuläre Zellen haben als TDF [11]. TAF ist im Plasma sehr stabil, wird nach Translokation in HIV-Zielzellen zu TFV metabolisiert und übt eine Anti-HIV-Wirkung aus [12]. Es zeigt starke antivirale Wirkungen bei Dosen von weniger als einem Zehntel derjenigen von TDF [13]. Daher wird erwartet, dass TAF die bei TDF beobachtete tubuläre Verletzung und Abnahme der Knochendichte reduzieren kann [11, 14]. Die japanische Anti-HIV-Behandlungsleitlinie [15] empfiehlt seit 2017 TAF anstelle von TDF als eine der Erstlinienbehandlungen für NRTI.
Wir untersuchen die Prävention von Nierenfunktionsstörungen durch Umstellung von TDF auf TAF. Es gibt Berichte, dass die Umstellung von TDF auf TAF das Körpergewicht und den Fettstoffwechsel beeinflusst [16]. Im Japanischen ist ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) mit einer verringerten geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) verbundenchronisches Nierenleiden[17, 18]. Daher müssen wir auch unter der Langzeitgabe von TAF auf einige Laborwerte genau achten. In dieser Studie untersuchten wir die Progression der Nierenfunktion bei japanischen HIV-1--positiven Patienten 144 Wochen nach der Umstellung von Langzeit-TDF auf TAF. Darüber hinaus untersuchten wir den Status von Gewicht und Fettstoffwechsel bei japanischen HIV-1--positiven Patienten nach Umstellung von TDF auf TAF.
Methoden
Studiendesign und Patienten
Wir haben eine monozentrische Beobachtungsstudie an japanischen HIV-1--positiven Patienten unter Verwendung der Krankenakten des Sendai Medical Center der National Hospital Organization in Sendai, einer regionalen Stadt im Norden Japans, durchgeführt. In unserem Krankenhaus befanden sich im Dezember 2019 170 HIV-1--positive Patienten in antiretroviraler Therapie. In dieser Studie waren die Probanden japanische HIV-1--positive Erwachsene im Alter von 18 Jahren oder älter jeden Geschlechts, die von 300 mg TDF pro Tag auf 25 mg TAF oder 10 mg TAF (letzteres im Fall eines Regimes) umgestellt hatten mit Cobicistat oder Ritonavir) pro Tag in unserem Krankenhaus vor März 2020. Seit der Dauer der randomisierten, unverblindeten Nicht-Unterlegenheitsstudie (Studie 934), in der Efavirenz (EFV) mit Emtricitabin (FTC) plus TDF oder Zidovudin/Lamivudin-Kombination verglichen wurde , die als Daten zur Zulassungsüberprüfung für die FTC/TDF-Kombination dienten, 48 Wochen betrugen, um die Nierenfunktion nach einer bestimmten Dauer der TDF-Anwendung zu bewerten, definierten wir 48 Wochen oder länger als Langzeitbehandlung und schlossen nur Patienten ein, die TDF eingenommen hatten für mehr als 48 Wochen [19]. Die Probanden für einen Medikamentenwechsel in dieser Studie waren japanische HIV-1--positive Patienten, die von TDF auf TAF umgestellt wurden, basierend auf Laborbefunden, dass das Serumkreatinin über 1,2 mg/dL blieb, was die Obergrenze des Standardwerts in unserer Studie ist Krankenhaus oder Urin 2- Mikroglobulin (U 2MG) war ungewöhnlich hoch über 10,000 ug/l aufgrund der TDF-Verabreichung, und japanische HIV-1--positive Patienten, die keine offensichtliche Nierenfunktionsstörung hatten ihnen wurde jedoch von Ärzten und Apothekern erklärt, dass sie von TDF auf TAF umgestellt würden, um eine Verschlechterung der Nierenfunktion durch fortgesetzte Anwendung von TDF zu verhindern. Die dritte Wirkstoffklasse von Arzneimitteln wie Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNR-TIs), Protease-Inhibitoren (PIs) und Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs), die zusammen mit TDF verabreicht wurden, wurden nicht verändert, um die Auswirkungen zu überwachen die Umstellung von TDF auf TAF.
In Japan wurde TDF im April 2004 auf den Markt gebracht. TAF wurde in Japan erstmals im Juni 2016 als Teil der Genvoya®-Kombinationstabletten auf den Markt gebracht. Anschließend wurde es im Dezember 2016 als Teil der Descovy® LT-Kombinationstablette, die 10 mg niedrig dosiertes TAF enthält, zur Verwendung in der Booster-haltigen antiretroviralen Therapie und als Teil der Descovy® HT-Kombinationstablette, die 25 mg enthält, auf den Markt gebracht von hochdosiertem TAF zur Verwendung in der Booster-freien antiretroviralen Therapie.
Diese Studie wurde vom Clinical Research Department und dem Human Research Ethics Committee der National Hospital Organization Sendai Medical Center genehmigt und ist unter Nr. 31-93 und C31-86 registriert.
Messungen
Die Laborwerte wurden zu Beginn der TDF-Einnahme und bei der Umstellung der Patienten auf TAF nach mehr als 48-wöchiger TDF-Einnahme untersucht. Zusätzlich wurden nach der Umstellung von TDF auf TAF Laboruntersuchungen nach 12, 24 und 48 Wochen durchgeführt. Danach wurden die Tests alle 48 Wochen bis zu 144 Wochen durchgeführt.
Die Labortests messen die Viruslast der HIV{{0}}-Ribonukleinsäure (HIV-1-RNA) und die Anzahl der Differenzierungscluster 4 plus T-Zellen (CD4), um den Status der Unterdrückung der HIV-Infektion zu bestimmen . Darüber hinaus werden eGFR, Urinprotein (UP) und Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) als Indizes der Nierenfunktion untersucht, und U 2MG wird als Index einer renalen tubulären Störung verwendet. Der BMI wird in der Studie als Maß für das Körpergewicht verwendet, um der Kleinwüchsigkeit der Japaner Rechnung zu tragen. Obwohl Triglyceride (TG), Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin als Lipidparameter in unserem Krankenhaus als Indikator für den Fettstoffwechsel getestet werden, wurden cholesterinbezogene Tests während der Zeit der TDF-Gabe häufig nicht durchgeführt, sodass wir dies nicht ausreichend tun konnten tabelliere die Ergebnisse. Daher wird TG in dieser Studie als Lipidparameter angenommen. Darüber hinaus wurde angenommen, dass Patienten, die hyperlipidämische Medikamente wie Fibrate und Statine einnahmen, einen abnormalen Lipidstoffwechsel aufwiesen. Der BMI wurde aus der Größe und dem aufgezeichneten Körpergewicht berechnet und seine Klassifizierung basierte auf der Westpazifik-Region der Weltgesundheitsorganisation: BMI (kg/m2)=[Körpergewicht]× [Größe]−2 [2{{ 19}}]. Die eGFR wurde unter Verwendung von eGFRCG, berechnet nach der Cockcroft-Goult-Gleichung, und der von der Japanese Society of Nephrology empfohlenen eGFR berechnet. eGFRCG wird bei der Beurteilung der Nierenfunktion bei Japanern tendenziell überschätzt [21], daher eGFR (ml/min/1,73 m2)=194×[Serumkreatinin]−1,094× [Alter]−0,287×[0,739]. wenn weiblich] [22] adoptiert wurde. Te GFR-Klassifikation zur Einstufung des Stadiumschronisches Nierenleiden(CKD) war wie folgt: eine eGFR größer oder gleich 90,00 ml/min/1,73 m2 zu Beginn der TAF wurde als G1 definiert, G2 war eine eGFR größer oder gleich 60.{{8 }} ml/min/1,73 m2 und weniger als 90,00 ml/min/1,73 m2, G3a war eGFR größer oder gleich 45,00 ml/min/1,73 m2 und weniger als 60 .00 ml/min/1,73 m2, G3b war eGFR größer oder gleich 30,00 ml/min/1,73 m2 und kleiner als 45,00 ml/min/1,73 m2 , G4 hatte eine eGFR von mindestens 15,00 ml/min/1,73 m2 und weniger als 30,00 ml/min/1,73 m2 und G5 hatte eine eGFR von weniger als 15,{{52} } ml/min/1,73 m2 [23].
Der primäre Endpunkt war der eGFR-Wert nach 144 Wochen, wobei der Zeitpunkt der Umstellung von TDF auf TAF als Basislinie diente, um die Wirkung einer Langzeitanwendung von TAF auf die Nierenfunktion zu bewerten. Als sekundärer Endpunkt wurden die eGFR-Werte 12, 24, 48 und 96 Wochen nach Umstellung auf TAF mit dem Ausgangswert verglichen. Änderungen der U2MG-, BMI- und TG-Werte nach Umstellung auf TAF wurden ebenso überprüft wie die eGFR-Werte und mit dem Ausgangswert verglichen. Schließlich haben wir die Faktoren vorhergesagt, die die Veränderung der eGFR nach 144 Wochen längerer Anwendung von TAF beeinflussen würden. eGFR, U 2MG, Körpergewicht und TG-Werte zu Beginn der TAF, die mit den Endpunkten dieser Studie in Zusammenhang stehen, wurden zuerst als Faktoren diskutiert, die die Veränderung der eGFR nach 144 Wochen beeinflussen würden. Weitere erklärende Variablen waren das Alter zum Zeitpunkt des Beginns der TAF, das Geschlecht, die Dauer der Einnahme von TDF und die dritte Wirkstoffklasse von Medikamenten, die in Kombination mit TAF verwendet wurden. Die objektive Variable zur Beurteilung der Wirkung auf die eGFR nach der Einnahme von TAF wurde als Differenz der eGFR-Werte vom Beginn der Einnahme von TAF bis zu 144 Wochen berechnet, was als Abnahme von mehr als 10 ml/min/1,73 m definiert war2 [5].
statistische Analyse
Für eGFR, BMI und TG wurde die Grundlinie zu Beginn der Einnahme von TAF festgelegt, und es wurde eine statistische Analyse unter Verwendung des gepaarten t-Tests für die Mittelwerte in jedem Studienzeitraum durchgeführt. Für U 2MG wurde der Median jedes Studienzeitraums unter Verwendung des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests mit dem Beginn von TAF als Basislinie statistisch analysiert. Für jede Gruppe von eGFR und U 2MG nach GFR-Klassifizierung wurde eGFR durch den gepaarten t-Test und U 2MG durch den Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test für jeden Studienzeitraum analysiert, wobei der Beginn von TAF als Basislinie verwendet wurde. Für U 2MG nach GFR-Klassifizierung wurden die Medianwerte zum Zeitpunkt der Umstellung auf TAF zusätzlich statistisch mit dem Wilcoxon-Rangsummentest für jede Gruppe ausgewertet. Die mediane TDF-Dauer in jeder Gruppe nach GFR-Klassifizierung wurde statistisch mit dem Wilcoxon-Rangsummentest analysiert. Um die Faktoren zu identifizieren, die die eGFR beeinflussen, wurde eine multiple logistische Regressionsanalyse durchgeführt. Alle statistischen Analysen wurden mit JMP®, Version 14.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA) durchgeführt.
Ergebnisse
Studienpopulation
Von den 125 HIV-1--positiven Patienten, denen TAF in unserem Krankenhaus während des Studienzeitraums bis zum 31. März 2020 verschrieben wurde, erfüllten 70 Patienten die Einschlusskriterien und bildeten die Studienpatienten. Die erste Gruppe der ausgeschlossenen Probanden bestand aus 5 Patienten, die TDF weniger als 48 Wochen vor TAF eingenommen hatten, 13 Patienten, die von Abacavir umgestiegen waren, eine nichtjapanische Person, und 18 Patienten, die TAF einnahmen, ohne TDF eingenommen zu haben. Die Studie begann mit 88 Patienten, aber 11 Patienten wurden im Laufe der Studie in andere Krankenhäuser verlegt, und 5 Patienten brachen ihre Besuche ab. Darüber hinaus erhielten 2 Patienten TAF nicht über die gesamten 144 Wochen.
Die Merkmale der 7 0 Patienten in der Studie sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Umstellung von TDF auf TAF betrug 44 (Interquartilbereich =37–49) Jahre, 92,9 Prozent die Patienten sind männlich. Viele von ihnen hatten eine gute Viruskontrolle mit einer medianen CD4-Zellzahl von 48 0 (Interquartilbereich =332–627) Zellen/μl. Der Prozentsatz der Patienten, die einige Arzneimittel der dritten Wirkstoffklasse einnahmen, ist in Tabelle 1 dargestellt. Die mediane Behandlungsdauer mit TDF betrug 274 (Interquartilbereich =128– 454) Wochen. Das mediane Serumkreatinin zum Zeitpunkt der Umstellung von TDF auf TAF betrug 0,84 (Interquartilbereich =0,72–0,97) mg/dl und die mediane eGFR betrug 80,89 ml/min/1,73 m2 (Interquartilbereich {{ 27}}.12– 92,02) ml/min/1,73 m2 . Der mittlere U 2MG-Wert betrug 267 (Interquartilbereich =114–869) ug/l, aber ein Patient hatte einen ungewöhnlich hohen Wert von bis zu 87.400 ug/l. Vier Patienten (5,7 Prozent) wurden auf TAF umgestellt, nachdem der Arzt basierend auf ihren Serumkreatinin- und U2MG-Spiegeln festgestellt hatte, dass sie TDF-bedingte tubuläre Schäden hatten. Sie waren alle männlich. Die anderen Patienten wurden prophylaktisch von TDF auf TAF umgestellt, um zukünftige Nierenschäden zu vermeiden. Das mediane Körpergewicht betrug 70,1 (Interquartilbereich =60,8–75,9) kg, die mediane TG betrug 145 (Interquartilbereich =91–230) mg/dl, und Patienten, die Medikamente gegen Bluthochdruck und Diabetes mellitus erhielten und Fettstoffwechselstörungen sind in Tabelle 1 dargestellt.
Veränderung der Nierenfunktion
Der mittlere eGFR ± Standardfehler betrug 104,42±24,60 ml/min/1,73 m2 zum Zeitpunkt des Beginns der antiretroviralen Therapie, wie in Abb. 1A gezeigt. Zum Zeitpunkt des Wechsels von TDF zu TAF nach mehr als 48 Wochen TDF-Medikation betrug der mittlere eGFR ± Standardfehler 81,42 ± 21,10 ml/min/1,73 m2. Abbildung 1A zeigt eine signifikante Abnahme der eGFR von TDF0 auf TAF0 (mittlere Differenz min/1,73 m2, 95-prozentiges Konfidenzintervall =24,07 ml/=19,45–28,68, p<0.0001), which="" was="" signifcantly="" improved="" with="" taf12="" (mean="" diference="2.49" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="0.38–4.60," p="0.011)." taf96="" (mean="" diference="−2.92" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−6.07–0.23," p="0.034)" and="" taf144="" (mean="" difference="−5.79" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−8.88" to="" −2.70,="" p="0.0002)" showed="" a="" signifcant="" decrease="" compared="" to="" taf0.="" te="" sample="" size="" for="" taf0="" is="" 70,="" while="" tdf0="" is="" 56,="" taf12="" is="" 56,="" taf24="" is="" 64,="" taf48="" is="" 70,="" taf96="" is="" 70,="" and="" taf144="" is="">
Die Trends der eGFR in den 3 Gruppen basierend auf der GFR-Klassifizierung sind in Abb. 1B dargestellt. Übrigens gab es in der vorliegenden Studie keine G4- oder G5-Patienten. Gemäß der Analyse durch den Wilcoxon-Rangsummentest gab es keinen Unterschied zwischen der mittleren TDF-Dauer ± Standardfehler der G1-Gruppe (300 ± 34 Wochen), der G2-Gruppe (287 ± 32 Wochen) und die G3a- und G3b-Gruppen (311±60 Wochen), G1 vs. G2 ist die mittlere Differenz=7.74 Wochen, 95-Prozent-Konfidenzintervall=–31.00–176.{ {35}}, p=0.11, G1 vs. G3a und G3b ist mittlere Differenz=1.53 Wochen, 95-Prozent-Konfidenzintervall=–185.00 –183.00, p=0.65 und G2 vs. G3a und G3b ist mittlere Differenz=–4,79 Wochen, 95 Prozent-Konfidenzintervall=–183.{{ 51}}–81.00, p=0.36.
Die eGFR in der G1-Gruppe nahm nach der Umstellung von TDF auf TAF kontinuierlich ab. Insbesondere 24 Wochen nach Umstellung auf TAF nahm die eGFR signifikant ab (mittlere Differenz min/1,73 m2, 95-prozentiges Konfidenzintervall ==−−7,07 ml/12,18 bis −1,97, p{ {13}}.0{{1{{130}}0}}48). Als nächstes stieg in der G2-Gruppe die eGFR 12 Wochen nach dem Wechsel von TDF zu TAF signifikant an (mittlere Differenz =2 0,75 ml/min/1,73 m2, 95-prozentiges Konfidenzintervall =0 0,39–5,12, p=0.012). Danach blieb die eGFR stabil, ohne signifikanten Unterschied, bis 96 Wochen (mittlere Differenz {{30}},33 ml/min/1,73 m2, 95-prozentiges Konfidenzintervall=−2,11– 2,78, p=0,39), aber nach 144 Wochen nahm die eGFR signifikant ab (mittlere Differenz =–3,52 ml/min/1,73 m2, 95-prozentiges Konfidenzintervall=–6,2{ {163}} bis −0,85, p=0,0056). Schließlich war die eGFR in den G3a- und G3b-Gruppen 12 Wochen nach dem Wechsel von TDF zu TAF im Vergleich zu TAF0 signifikant höher (mittlere Differenz =5,23 ml/min/1,73 m2, 95-prozentiges Konfidenzintervall {{68 }}.31–10.15, p=0.020) und war mit 24 ebenfalls signifikant höher (mittlere Differenz=6.20 ml/min/1,73 m2, 95-prozentiges Konfidenzintervall=1 0,29–11,1, p=0,0098) und 48 Wochen (mittlere Differenz=6,06 ml/min/1,73 m2, 95-prozentiges Konfidenzintervall=1,87–10,26, p{ {98}}.0048) im Vergleich zu TAF0. Es trat jedoch kein signifikanter Unterschied bei 96 (mittlere Differenz =2,92 ml/min/1,73 m2, 95-prozentiges Konfidenzintervall =–2,64–8,48, p=0,13) und 144 auf Wochen (mittlere Differenz =2,16 ml/min/1,73 m2, 95-prozentiges Konfidenzintervall =–2,21–6,52, p=0,15). In der G1-Gruppe beträgt die Anzahl der Proben für TAF0 19, während TDF0 12, TAF12 14, TAF24 18, TAF48 19, TAF96 19 und TAF144 19 beträgt. In der G2-Gruppe die Anzahl der Proben für TAF0 ist 41, TDF0 ist 35, TAF12 ist 33, TAF24 ist 37, TAF48 ist 41, TAF96 ist 41 und TAF144 ist 40. In den Gruppen G3a und G3b beträgt die Anzahl der Proben für TAF0 10, während TDF0 9 ist , TAF12 ist 9, TAF24 ist 9, TAF48 ist 10, TAF96 ist 10 und TAF144 ist 10.
Wie in Abb. 2A gezeigt, nahm U 2MG bei TAF12 signifikant ab (mittlere Differenz =–2600,8 ug/L, 95-Prozent-Konfidenzintervall=–679). 0.4–1588.8, p=0.0092) im Vergleich zu TAF0 und nahm weiter signifikant ab bis TAF144 (mittlere Differenz{{16 }}–2452,7 ug/L, 95-Prozent-Konfidenzintervall{{20}}–5641,6–736,2, p=0.{{80}}011 ). Die Trends von U MG in den 3 Gruppen basierend auf der GFR-Klassifikation sind in Abb. 2B dargestellt. Wie in Fig. 1B waren die Gruppen G1, G2, G3a und G3b. Te U MG der G3a- und G3b-Gruppen zum Zeitpunkt der Umstellung von TDF auf TAF war signifikant höher als die der G1- und G2-Gruppen. G1 vs. G2 ist die mittlere Differenz {{40}},53 ug/l, 95 Prozent-Konfidenzintervall=–89,0–279,0, p{=0,57, G1 vs. G3a und G3b ist die mittlere Differenz=7,91 ug/L, 95-Prozent-Konfidenzintervall=99,0–9792,0, p=0,010 und G2 vs. G3a und G3b ist die mittlere Differenz{{ 65}}.46 ug/L, 95-Prozent-Konfidenzintervall=61.0–9108,0, p=0.021. Nach dem Wechsel von TDF zu TAF nahm U MG in den Gruppen G3a und G3b bei TAF12 signifikant ab (mittlere Differenz =–16.514,0 ug/l, 95-Prozent-Konfidenzintervall=–52.967,0–19.938,3, p{{ 89}},016), und die signifikante Abnahme setzte sich danach bis TAF144 fort (mittlere Differenz =–15.441,0 ug/l, 95-Prozent-Konfidenzintervall =–45.004,0–14.121,2, p=0). 0078). In den Gruppen G1 und G2 nahm U MG, das zum Zeitpunkt des Wechsels von TDF zu TAF ursprünglich niedrig war, bei TAF weiter signifikant ab48 (mittlere G1-Differenz=–121,5 ug/l, 95 Prozent-Konfidenzintervall{{ 114}}–261,8–18,7, p=0,021 und G2-Mittelwertdifferenz=–860,8 ug/l, 95 Prozent-Konfidenzintervall=–1980,2–258,6 , p=0.0038).
Änderungen in BMI und TG
Die Änderungen des BMI sind in Abb. 3A dargestellt. Der mittlere BMI stieg signifikant von 22,2±0,4 kg/m2 auf 23,8±0,4 kg/m2 von TDF0 zu TAF0 (mittlere Differenz{ {13}}–1,48 kg/m2, 95-Prozent-Konfidenzintervall=–2,16 bis –0,78, p<0.0001). bmi="" continued="" to="" increase="" after="" the="" start="" of="" taf="" treatment="" and="" increased="" even="" more="" signifcantly="" to="" 24.5±0.4="" kg/m2="" at="" taf48="" (mean="" diference="0.55" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.25–0.84," p="0.0003)." tere="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" bmi="" at="" taf="" 96="" (mean="" diference="0.82" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.39–1.25," p="0.0002)" and="" taf="" 144="" (mean="" diference="0.90" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.50–" 1.30,=""><0.0001), but="" the="" mean="" bmi="" at="" taf="" 144="" was="" 24.8±0.4="" kg/m2="" ,="" which="" was="" within="" the="" normal="" range="" for="" japanese="" individuals="" [20].="" changes="" in="" tg="" are="" shown="" in="" fig.="" 3b.="" during="" the="" period="" of="" taking="" tdf,="" the="" mean="" tg="" decreased="" from="" 190±17="" mg/dl="" to="" 170±13="" mg/="" dl="" after="" the="" start="" of="" tdf="" and="" up="" to="" taf0="" (mean="" diference="6.0" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−34.3–46.3," p="0.62)." however,="" at="" week="" 48="" after="" the="" switch="" from="" tdf="" to="" taf,="" there="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" tg="" to="" 220±25="" mg/dl="" (mean="" diference="49.9" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="7.2–92.7," p="0.011)," whereas="" at="" taf96="" (mean="" diference="25.3" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−8.0–58.7," p="0.067)" and="" taf144="" (mean="" difference="10.8" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−21.0–42.6," p="0.25)," tg="" values="" decreased="" to="" the="" extent="" that="" they="" were="" not="" signifcantly="" diferent="" from="" those="" at="">
Faktoren im Zusammenhang mit Änderungen der eGFR von TAF0 zu TAF144
Tabelle 2 zeigt die vorhergesagten Ergebnisse von Faktoren, die die Veränderung der eGFR bis zu 144 Wochen nach der Umstellung von TDF auf TAF beeinflussen. 144 Wochen nach dem Wechsel von der Einnahme von TDF zu TAF waren die Faktoren, die eine signifikante Abnahme von 10 ml/min/1,73 m2 oder mehr im Unterschied der eGFR von TAF0 zu TAF144 zeigten, eGFR (Odds Ratio{{9 }}.15, 95-Prozent-Konfidenzintervall=1.06–1,25, p<0.0001) and="" weight="" (odds="" ratio="1.14," 95%="" confidence="" interval="1.02–1.27," p="0.007)" at="" the="" start="" of="">
Diskussion
Bei japanischen HIV{{0}}-positiven Patienten verbesserte sich U 2MG lange Zeit nach der Umstellung von TDF auf TAF signifikant, aber die eGFR zeigte nach 144 Wochen eine signifikante Abnahme. Der BMI erhöhte sich moderat innerhalb des normalen Bereichs. TG erreichte seinen höchsten Wert nach 48 Wochen, zeigte jedoch keinen signifikanten Unterschied zum TDF0- oder TAF0-Wert nach 144 Wochen.
Obwohl die Patienten in dieser Studie ab Beginn der TDF auf TAF umgestellt wurden, ergab eine gepoolte Analyse von 26 Studien von Gupta et al. verglichen die Beurteilung der Nierenfunktion zwischen TAF-basierten und TDF-basierten Regimen bei viral supprimierten HIV-infizierten Patienten zu Beginn einer unbehandelten antiretroviralen Therapie und bei Regimewechsel. Die Ergebnisse deuteten auf eine geringere Abnahme der medianen Kreatinin-Clearance in der TAF-Gruppe im Vergleich zur TDF-Gruppe hin (Unterschied im Mittel der kleinsten Quadrate 6,0 ml/min, p kleiner oder gleich 0). 001 für Woche 96) [24]
Um den Trend der eGFR im Detail zu bestätigen, wurden die Patienten dieser Studie entsprechend ihrer eGFR-Werte zum Zeitpunkt der Umstellung auf TAF gemäß der veröffentlichten eGFR-Klassifikation in drei Gruppen eingeteilt. In der G1-Gruppe mit hoher eGFR nahm die eGFR nach der Umstellung von TDF auf TAF weiter ab und war nach 24 Wochen signifikant gesunken. In der G2-Gruppe mit mäßiger eGFR kam es zu einer vorübergehenden Erholung der eGFR. In den G3a- und G3b-Gruppen mit niedriger eGFR begann die eGFR 12 Wochen nach der Umstellung auf TAF signifikant anzusteigen, und es gab nach 144 Wochen keinen signifikanten Rückgang gegenüber dem Ausgangswert. In einer prospektiven Kohortenstudie von Serial et al. war die eGFR 18 Monate nach dem Wechsel von TDF zu TAF mit einer Abnahme der eGFR von -1,7 ml/min (95-prozentiges Konfidenzintervall = –2,7 bis -{ {14}}.8) bei Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 90 ml/min oder mehr und es war mit einem Anstieg von 1,5 ml/min (95-prozentiges Konfidenzintervall =0.5–2,5) bei Patienten mit assoziiert eine Ausgangs-eGFR von 60 bis 89 ml/min und 4,1 ml/min (95-prozentiges Konfidenzintervall =1,6–6,6) bei Patienten mit einer eGFR von weniger als 60 ml/min [25]. Darüber hinaus haben Yoshino et al. berichteten über die Genesung von 3 Gruppen japanischer HIV-positiver Patienten, die aufgrund der Einnahme von TDF und des Absetzens von TDF eine verringerte eGFR hatten. Unter ihnen war der Medianwert der eGFR zum Zeitpunkt des Wechsels in der Gruppe, die eine Verschlechterung der eGFR auch nach Absetzen von TDF zeigte, höher als in der Erholungsgruppe und der Gruppe mit leichter Erholung [6]. Diese Ergebnisse stimmen mit unserem aktuellen Fortschrittsbericht überein.
TDF ist dafür bekannt, tubuläre Schäden zu verursachen, und U 2MG wird als Testmarker für tubuläre Schäden empfohlen [26]. In unserer Studie gab es, wie in Abb. 2A gezeigt, 12 Wochen nach dem Wechsel von TDF zu TAF eine signifikante Abnahme, und die Abnahme setzte sich danach fort, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Schädigung gebessert wurde. Darüber hinaus untersuchten wir den Verlauf von U 2MG nach GFR-Klassen, wie in Abb. 2B dargestellt. Wir fanden heraus, dass U 2MG nur in den G3a- und G3b-Gruppen höher war, in denen es signifikant höher war als in den G1- und G2-Gruppen. Obwohl die Abnahme der eGFR durch TDF mit tubulären Schäden zusammenhängt, schlagen wir vor, dass der Wechsel zu TAF die tubulären Schäden verbessert, aber nicht zu einer schnellen Erholung der eGFR führt, aber eine gewisse Erholung erreicht werden kann.
60 ml/min/1,73 m2). In der Gruppe mit einer eGFR von 60 ml/min/1,73 m2 oder höher wurde die eGFR jedoch durch die fortgesetzte Einnahme von TAF über einen langen Zeitraum signifikant reduziert, obwohl das Ausmaß der Abnahme aus den Daten darin nicht klar war lernen. Wir denken, dass es wichtig sein wird, die Situation bei 192 Wochen und 240 Wochen in der Zukunft zu bestätigen.
In den letzten Jahren gab es viele Berichte über Gewichtszunahme und abnormalen Fettstoffwechsel im Zusammenhang mit der Einnahme von TAF [27–29]. In einem Bericht von Kuo et al. bei taiwanesischen HIV-positiven Personen wurden 48 Wochen nach der Umstellung von einer nicht auf Integrase-Inhibitoren basierenden antiretroviralen Therapie auf Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid eine andere asiatische Ethnizität, eine signifikante Gewichtszunahme und ein Anstieg der TG beobachtet [30 ]. Daher haben wir in dieser Studie die Medikamente der dritten Wirkstoffklasse festgelegt und die Veränderungen von BMI und TG nach dem Wechsel von TDF zu TAF bestätigt. Der BMI zeigte 12 Wochen nach der Umstellung von TDF auf TAF einen signifikanten Anstieg, lag aber innerhalb des normalen Bereichs für Japaner. TG war am höchsten bei TAF48, nahm danach aber ab und unterschied sich nicht signifikant von der Grundlinie bei TAF96 oder TAF144. Wir glauben, dass der Grund für diese Ergebnisse darin besteht, dass den Patienten Informationen über Gewichtszunahme und Anomalien im Fettstoffwechsel gegeben wurden, die durch mehrere Anti-HIV-Medikamente verursacht wurden, und dass bei Patientenbesuchen Leitlinien zur Ernährung umgesetzt wurden. Daher sind wir der Ansicht, dass es möglich ist, Gewichtszunahme und Anomalien im Fettstoffwechsel durch eine angemessene Ernährung zu verhindern, selbst wenn der Patient TAF einnimmt, aber dies ist in der Praxis schwer zu verfolgen und zu kontrollieren.
Um die mit der Veränderung der eGFR nach der Einnahme von TAF verbundenen Faktoren vorherzusagen, haben wir eine logistische Regressionsanalyse unter Verwendung der in Tabelle 2 gezeigten Variablen durchgeführt, mit einer Abnahme der eGFR-Differenz von 10 ml/min/1,73 m2 oder mehr von TAF0 bis TAF144 als Zielvariable. Turneret al. berichteten, dass der Faktor, der mit der Änderung der eGFR von vor zu nach dem Wechsel von TDF zu TAF verbunden ist, die eGFR vor dem Wechsel war [31]. In unserem Langzeit-Follow-up nach dem Wechsel von TDF zu TAF zeigte sich jedoch, dass eGFR (S<0.0001) and="" body="" weight="" (p="0.01)" at="" the="" start="" of="" taf="" were="" significantly="" associated="" with="" the="" objective="" variable.="" kawamoto="" et="" al.="" [17]="" and="" nomura="" et="" al.="" [18]="" reported="" that="" an="" increase="" in="" bmi="" was="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" egfr="" in="" japanese="" patients="" with="" ckd.="" although="" the="" subjects="" in="" this="" study="" were="" japanese="" hiv-1-positive="" individuals="" without="" ckd,="" the="" association="" of="" body="" weight="" as="" a="" predictor="" of="" a="" decrease="" of="" more="" than="" 10="" ml/min/1.73="" m2="" in="" the="" difference="" in="" egfr="" from="" taf0="" to="" taf144="" is="" consistent="" with="" the="" results="" of="" previous="" studies.="" we="" address="" the="" possibility="" that="" increased="" body="" weight="" due="" to="" the="" use="" of="" taf="" may="" result="" in="" a="" decrease="" in="">
Diese Studie wurde an einer einzigen Institution mit einer kleinen Stichprobengröße von nur japanischen Probanden durchgeführt, was die Haupteinschränkungen der Studie darstellt. Dieses Studiendesign resultiert jedoch aus strengen Regularien und dem Wegfall fehlender Erhebungsitems. Wir sind die ersten, die die tatsächlichen eGFR-Werte japanischer HIV-1--positiver Patienten präsentieren, die länger als 48 Wochen TDF und dann 144 Wochen lang TAF einnehmen. Wir haben auch den Verlauf der eGFR-Trends bis zu 144 Wochen nach dem Wechsel von TDF zu TAF detailliert beschrieben und die Faktoren vorhergesagt, die den Unterschied zum Ausgangswert nach 144 Wochen Einnahme von TAF beeinflussen. Diese Studie liefert auch neue Details zu anderen Nierenfunktionen, wie z. B. dem Status der tubulären Schädigung, wie durch U 2MG angezeigt, nach dem Übergang von der Grundlinie zu 144 Wochen der Einnahme von TAF. Da außerdem nur wenige Berichte über BMI und TG nach Langzeitanwendung von TAF bei japanischen Personen vorliegen, wurden diese Faktoren ebenfalls untersucht.
Umschalten vonTDFauf TAF zeigt eine Verbesserung bei HIV-1--positiven Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, aber für die langfristige Anwendung von TAF ist eine kontinuierliche Überwachung der Nierenfunktion unter allen Aspekten erforderlich.
Schlussfolgerungen
In dieser Studie wurde bestätigt, dass die Umstellung auf TAF bei japanischen HIV-1--positiven Patienten wirksam war, die TDF über einen langen Zeitraum eingenommen hatten und eine reduzierte eGFR aufwiesen. Es wurde auch festgestellt, dass der Übergangsstatus von der eGFR zum Zeitpunkt des Wechsels abhängig war. Da von HIV-1--positiven Patienten in Japan erwartet wird, dass sie TAF noch lange einnehmen, sollten Nierenfunktion und Körpergewicht sorgfältig überwacht werden.
Danksagungen
Wir möchten dem verstorbenen Dr. Isao Sato und seinen Mitarbeitern, die die Abteilung für Innere Medizin Nr. 5 im Sendai Medical Center gegründet haben, unseren Dank aussprechen; die Mitarbeiter der Pharmazieabteilung des Sendai Medical Center; und den Mitarbeitern unseres Labors an der Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, insbesondere Dr. Emiko Sato und Akiyo Sekimoto, für ihre Unterstützung bei der Durchführung dieser Studie.
Verweise
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