Nierenmarker zur Überwachung des Übergangs von einer akuten Nierenverletzung zu einer chronischen Nierenerkrankung nach COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, Istva´n Vada´sz1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 , Shadi Kassoumeh6 , Borros Arneth7 , Harald Renz7,8, Michael Sander9 , Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* und Claudio Ronco2,13,*

1 Klinik für Innere Medizin II, Justus-Liebig-Universität Gießen, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Gießen, Deutschland,

2 Department of Nephrology, Dialysis and Transplantation, International Renal Research Institute of Vicenza, San Bortolo Hospital, Vicenza, Italien, 3 Department of Health Science, Section of Anesthesiology and Intensive Care, University of Florence, Florenz, Italien, 4 Institute for Lung Health , Justus-Liebig-Universität Gießen, Gießen, Deutschland, 5 Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung, Universitäten Gießen und Lungenzentrum Marburg, Gießen, Deutschland, 6 Justus-Liebig-Universitätsmedizin, Gießen, Deutschland, 7 Institut für Labormedizin und Pathobiochemie, Molekulare Diagnostik, Justus-Liebig-Universität Gießen, Gießen, Deutschland, 8 Sechenov First Moscow State Medical University, Moskau, Russland, 9 Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Justus -Liebig-Universität Gießen, Gießen, Deutschland, 10Abteilung für Lungenentwicklung und -umbau, Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim, Deutschland, 11Abteilung für Nephrologie und Hypertonie, Klinik für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/ Saar, Deutschland, 12Translational Cardiorenal Medicine, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland und 13Department of Medicine, University of Padua, Padua, Italien

*Diese Autoren sind gemeinsame Letztautoren.

EINFÜHRUNG

Der Zusammenhang zwischen Nierenmarkern und der Erholung der Nieren nach einer akuten Nierenschädigung (AKI) und dem Fortschreiten zu einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) nach einer Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist unerforscht. Tubuläre Epithelzellen sind die Zellen, die am stärksten von COVID-19--assoziierter AKI betroffen sind, im Einklang mit anderen AKI-Formen bei kritischen Erkrankungen [1, 2]. Die maladaptive Reparatur verletzter Tubuli nach AKI kann eine anhaltende profibrotische Signalübertragung und eine verzögerte Auflösung der Entzündung entlang mehrerer Wege auslösen, die die tubulointerstitielle Fibrose der Niere und damit die progressive CKD vorantreiben [3].

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Dickkopf im Urin -3 (uDKK3) ist ein kürzlich beschriebener neuartiger CKD-Progressionsmarker bei verschiedenen Ursachen von CKD [4, 5]. DKK3 ist ein stressinduziertes, vom Nierentubulusepithel stammendes sezerniertes Glykoprotein, das durch seine Wirkung auf den kanonischen Wnt-b-Catenin-Signalweg eine tubulointerstitielle Fibrose induziert [5]. Das Protein: Kreatinin-Verhältnis im Urin, das Albumin: Kreatinin-Verhältnis (ACR) und das a1--Mikroglobulin: Kreatinin-Verhältnis (a1MGCR) werden häufig als Marker für die glomeruläre Dysfunktion/Schädigung und die Dysfunktion der Tubuluszellen bei CKD untersucht [6]; Höhere Konzentrationen wurden auch mit unerwünschten Folgen bei COVID in Verbindung gebracht-19 [2]. Dementsprechend haben wir die Rolle von Nierenmarkern für die Überwachung des anschließenden Rückgangs der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) bei hospitalisierten COVID-19-Patienten bewertet.

KURZE METHODEN

Dies ist der zweite Bericht einer laufenden prospektiven, beobachtenden nationalen, monozentrischen Studie, die den zeitlichen Verlauf von Nierenmarkern bei hospitalisierten COVID-19-Patienten untersucht. In die vorliegende Studie wurden Patienten eingeschlossen, die der Verknüpfung mit administrativen Daten zur Langzeitnachsorge zustimmten. Das Protokoll wurde von der lokalen Ethikkommission (AZ 58/20) genehmigt und entsprach der Deklaration von Helsinki. Die Teilnehmer oder ihre gesetzlichen Vertreter gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studie wurde bei ClinicalTrials.gov (NCT04353583) registriert.

Eine Abnahme der eGFR (unter Verwendung der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 6 Monate nach der Aufnahme wurde als Abnahme der eGFR definiert<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available. 

Spot-Urinproben wurden täglich bei der Aufnahme ins Krankenhaus gesammelt [uDKK3 und Urin-Interleukin (IL)-6 wurden dreimal wöchentlich gesammelt] bis zum Tag der Entlassung und bei der ambulanten Nachsorge 3 und 6 Monate nach der Aufnahme. Ausführliche Methoden (einschließlich der Begründung für Cut-off-Werte) sind in den ergänzenden Daten beschrieben.

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WICHTIGSTE ERGEBNISSE

Von 66 Patienten bis zum 9. November 2020 waren für 55 Patienten (83,3 Prozent; die restlichen 11 Patienten starben im Jahr 2020) Nierenparameter bis zu 6 Monate nach der Aufnahme (Stichprobengrößenzahlen für Schlüsselzeitpunkte in den ergänzenden Daten, Tabelle S1) verfügbar Krankenhaus). Patienten mit einem eGFR-Abfall von 5 ml/min/1,73 m2 waren mit größerer Wahrscheinlichkeit älter und hatten bei der Aufnahme Bluthochdruck, Diabetes, CKD, koronare Herzkrankheit und einen höheren Schweregrad der Erkrankung (Ergänzende Daten, Tabelle S2). Patienten mit einem eGFR-Abfall von 5 ml/min/1,73 m2 wurden mit größerer Wahrscheinlichkeit auf die Intensivstation eingeliefert, entwickelten AKI (63,2 Prozent gegenüber 5,6 Prozent), benötigten während des Krankenhausaufenthalts eine invasive mechanische Beatmung, erhielten Piperacillin/Tazobactam oder Vancomycin und einen längeren Krankenhausaufenthalt haben (Ergänzende Daten, Tabelle S3).

Das zeitliche Profil der Nierenparameter zwischen beiden Gruppen war deutlich unterschiedlich (Tabelle 1). Patienten mit nachfolgendem höheren versus niedrigeren eGFR-Abfall hatten im Vergleich zum Ausgangswert höhere SCr-Werte bei der Aufnahme, wahrscheinlich aufgrund eines höheren Anteils von Patienten, die bei der Aufnahme eine AKI aufwiesen (36,8 Prozent versus 2,8 Prozent). Am Tag 31 nach der Aufnahme zeigten beide Gruppen im Vergleich zum Ausgangswert eine verringerte SCr, was wahrscheinlich auf eine verringerte Muskelmasse im Zusammenhang mit einer kritischen Erkrankung zurückzuführen ist, was zu einer Überschätzung der eGFR führte. Cystatin C wird als genauerer Marker zur Schätzung der GFR angesehen, aber die im Vergleich zu SCr beobachteten relativ hohen Werte könnten zumindest teilweise durch die hochdosierte Kortikosteroidmedikation an den Tagen 7 und 31 nach der Aufnahme beeinflusst worden sein (Tabelle 1 ). Es sei darauf hingewiesen, dass 40 Patienten (72,7 %) rekrutiert wurden, bevor die Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation zu Kortikosteroiden für COVID- 19 veröffentlicht wurden, was sich in der niedrigen Gesamtverschreibung widerspiegelt. Während die Patienten mit höherem eGFR-Abfall größere Schäden und höhere funktionelle Markerwerte erlitten hatten, zeigte sich insbesondere bei Patienten mit geringerem eGFR-Abfall eine rasche Normalisierung nach Tag 7 nach der Aufnahme. Darüber hinaus zeigte die erstgenannte Gruppe ein ausgeprägtes zweiphasiges Muster von uDKK3- und IL-6-Spiegeln im Urin, mit größerer Trennung an Tag 31 (Abbildung 1).

6 Monate nach der Aufnahme blieben in der Gruppe mit der höheren eGFR-Abnahme nur die mittleren a1MGCR und uDKK3 erhöht. Während der mittlere uDKK3-Wert in der Gruppe mit niedrigerem eGFR-Abfall im Bereich der unteren Nachweisgrenze lag, blieb er in der Gruppe mit höherem eGFR-Abfall erhöht und war vergleichbar mit dem anderer Populationen mit progressiver CKD [4]. Die Spline-Plots der Nieren- und Entzündungsparameter während des Beobachtungszeitraums sind in den ergänzenden Daten, Abbildung S1, dargestellt.

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DISKUSSION

Bei COVID-19-Überlebenden war eine kurzfristige Progression der Nierenfunktion mit anhaltenden größeren Schäden und höheren funktionellen Markerspiegeln mit einem überwiegend tubulären Muster in der Anfangsphase (bis zu 7 Tage nach der Aufnahme) verbunden. Die biphasischen Muster von uDKK3 und IL-6 im Urin bei Patienten mit höherem eGFR-Abfall deuten jedoch auf die Entwicklung einer überlagerten "Second-Hit"-Verletzung bei nicht behobener AKI hin, die möglicherweise zu anhaltendem und/oder fortschreitendem tubulärem Stress und Nierenentzündung beiträgt. was zu einer maladaptiven Reparatur und einem AKI-CKD-Übergang führt. Eine anhaltende uDKK3-Erhöhung nach 6 Monaten kann auf die Chronifizierung einer akuten tubulären Schädigung hinweisen; Häufig verwendete Urinmarker (z. B. a1MGCR, ACR) sind möglicherweise weniger geeignet, um Patienten mit progressiver CKD nach COVID zu unterscheiden-19.

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Study strengths are the prospective design, including patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size and the duration of follow-up. Therefore the results must be considered as hypothesis generating. Another study the limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50 Prozent der Patienten wurden früher entlassen und standen an diesem Tag (z. B. wegen Reha) nicht für ambulante Besuche zur Verfügung. Die beobachteten biphasischen Muster von uDKK3 und IL-6 im Urin zeigen – im Einklang mit der früheren Literatur [3] – dass eine zweite Verletzungswelle, die eine nicht behobene AKI überlagert, ein pathophysiologisches Mittel für den Übergang von AKI zu CKD darstellen kann. Die Ätiologie des zweiphasigen Musters ist unbekannt, beinhaltet aber Faktoren jenseits der systemischen Entzündung, da das hochempfindliche C-reaktive Protein kein solches Muster zeigte. Die Aktivierung des Wnt-b-Catenin-Signalwegs fördert die CKD-Progression nach experimenteller AKI durch Renin-Angiotensin-Aldosteron-Aktivierung, Stress-induzierte Zytokin-Expression (z. B. IL-6 und IL-8) in tubulären Epithelzellen, unkontrollierte Fibroblasten-Aktivierung , und extrazelluläre Matrixablagerung [7, 8].

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Obwohl eine anhaltende Aktivierung der Wnt-b-Catenin-Signalgebung als schädlich angesehen wird und die tubulointerstitielle Fibrose fördert, wird angenommen, dass eine vorübergehende Aktivierung vorteilhaft ist, indem sie die anfängliche Verletzung mildert und die nachfolgende Genesung nach AKI beschleunigt [9, 10]. Daher können dauerhaft erhöhte uDKK3-Spiegel unabhängig von der Art der chronischen Nierenerkrankung auf anhaltenden tubulären „Stress“ hindeuten, der zu fortschreitender Nierenfibrose führt. Insbesondere ist unbekannt, inwieweit das COVID-19--vermittelte Ungleichgewicht des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu seiner Aktivierung beitragen kann. Größere Studien mit langen Nachbeobachtungszeiträumen sind erforderlich, um die Rolle von uDKK3 für die Überwachung des AKI-CKD-Übergangs nach COVID zu klären-19.

TESTREGISTRIERUNG

Registrierungsinformationen für klinische Studien: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

ZUSATZDATEN

Ergänzende Daten sind bei ndt online verfügbar.

DANKSAGUNGEN

Die Autoren danken dem Pflegepersonal der medizinischen und chirurgischen Intensivstationen und Ambulanzen für ihren Einsatz und ihr Engagement zum Wohle der Patienten. Ohne ihre Unterstützung wäre diese Arbeit nicht möglich gewesen.

ABBILDUNG 1:(A) Albumin:Kreatinin-Verhältnis, (B) a1MGCR, (C) DKK3:Kreatinin-Verhältnis und (D) IL{{0}}-Ausscheidungsspiegel im Urin, stratifiziert nach eGFR-Abnahme 6 Monate nach Krankenhausaufnahme. Die Abbildung zeigt die Biomarkerspiegel bei Patienten mit COVID-19 an den Tagen 0 (Tag der Krankenhausaufnahme), 7, 31 und 180 nach der Aufnahme, stratifiziert nach eGFR-Abnahme (blaue Linie<5 ml/min/1,73 m2 ; rote Linie 5 ml/min/1,73 m2 ). Die eGFR-Abnahme wurde als Differenz zwischen den eGFR-Werten 6 Monate nach COVID-19 und den prämorbiden „Baseline“-Werten definiert. Punkte sind geometrische Mittel; Fehlerbalken zeigen die 95-Prozent-Konfidenzintervalle. Werte bis Tag 31 wurden aus dem Zeitverlaufsmodell erhalten und Werte für Tag 180 sind einfache Mittelwerte (ohne Berücksichtigung von Werten früherer oder späterer Messungen). Die gestrichelten horizontalen Linien zeigen die Niveaus nicht-physiologischer Konzentrationen [4, 6]. Beachten Sie die Verwendung einer logarithmischen Skala auf dery-Achse. Aufgrund der logarithmischen Skalierung werden IL-6-Werte von Null nicht angezeigt.

VERWEISE

1. Werion A., Belkhir L., Perrot M. et al. SARS-CoV-2 verursacht eine spezifische Funktionsstörung des proximalen Tubulus der Niere. Niere Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. COVID-19-assoziierte akute Nierenschädigung: Konsensbericht der 25. Arbeitsgruppe der Acute Disease Quality Initiative (ADQI). National Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R. et al. Progression nach AKI: Verständnis von maladaptiven Reparaturprozessen zur Vorhersage und Identifizierung von Behandlungen. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S., Rauen T., Rudnicki M. et al. Dickkopf-3 (DKK3) im Urin identifiziert Patienten mit kurzfristigem Risiko eines eGFR-Verlusts. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G., Quintavalle C., Biondi-Zoccai G. et al. Harndickkopf -3 und kontrastmittelbedingte Nierenschädigung. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Nierenerkrankung: CKD-Arbeitsgruppe zur Verbesserung der globalen Ergebnisse. KDIGO 2012-Leitlinie für die klinische Praxis zur Bewertung und Behandlung chronischer Nierenerkrankungen. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G., Meister M., Mathow D., et al. Tubular Dickkopf-3 fördert die Entwicklung von Nierenatrophie und Fibrose. JCI Einblick 2016; 1: e84916

8. D. Zhou, H. Fu, L. Xiao et al. Die Fibroblasten-spezifische Beta-Catenin-Signalgebung diktiert das Ergebnis von AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Der Makrophage Wnt7b ist entscheidend für die Reparatur und Regeneration der Nieren. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. Die Tubulus-spezifische Ablation von endogenem Beta-Catenin verschlimmert die akute Nierenschädigung bei Mäusen. Niere Int 2012; 82: 537–547