Erforschung der antidepressiven Wirkungen und Mechanismen von Cistanchen -Phenylethanolglycosiden bei Mäusen ⅱ

2 Ergebnisse und Analyse

2.1 Die Auswirkungen von CPHGs auf SPT und {5- HT und DA in Serum von Depressionsmodellmäusen sind in Tabelle 1 dargestellt.

 

Im Vergleich zu CON waren die Zuckerwasserpräferenzrate, Serum- und Hippocampus -Gewebe -Neurotransmitter 5- HT- und DA -Inhalt signifikant höher. Signifikant verringert (p<0.01 or P<0.05). It shows that Mod mice show depression-like behavior and the model is successfully established. Compared with Mod, CPhGs-H, CPhGs-M, CPhGs-L and FLX significantly increased the sugar water preference rate, neurotransmitter 5-HT and DA contents in serum and hippocampal tissue of mice (P<0.01 or P< 0.05), among which the sugar water preference rates increased by 72.91%, 46.59%, 23.43% and 87.93% respectively; the serum 5-HT levels increased by 31.77%, 25.24%, 20.44% and 37.59% respectively; the serum DA levels increased by 47.07% respectively. , 35.57%, 27.77% and 52.93%; the 5-HT content in hippocampal tissue increased by 31.77%, 25.24%, 20.44% and 37.59% respectively, and the DA content in hippocampal tissue increased by 47.07%, 35.57%, 27.77% and 52.93% respectively. This shows that CPhGs has an alleviating effect on the anhedonia of CUMS mice. CPhGs may restore the anhedonic ability of mice by regulating neurotransmitter transmission in the central nervous system, especially pathways related to reward and emotion regulation such as 5-HT and DA.

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2.2 Effekt von CPHGs auf OFT in Depressionsmodellmäusen

Nach den physiologischen Eigenschaften von Nagetieren und einigen besonderen Verhaltensweisen in unbekannten Umgebungen kann es verwendet werden, um das Erkundungsverhalten und die Angst- und Depressionszustand von Mäusen in neuen Umgebungen zu bewerten. Das offene Feldversuch untersucht hauptsächlich die autonomen Aktivitäten von Mäusen und spiegelt dann in seinem depressiven Zustand wider, je länger der Gesamtweg der Bewegung der Maus pro Zeiteinheit, desto länger die Aktivitätszeit im zentralen Bereich und je länger der Abstand der Bewegung im zentralen Bereich, desto leichter der Grad der Depression der Maus [11]. Die experimentellen Ergebnisse sind in Abbildung 1 dargestellt. Im Vergleich zu CON waren die obigen drei Indikatoren für MOD signifikant reduziert (P.<0.01); compared with Mod, the above three indicators of CPhGs-H, CPhGs-M, CPhGs-L and FLX were significantly increased (P<0.01 or P<0.05), among which the total movement distance CPhGs-H, CPhGs-M, CPhGs-L and FLX increased by 46.63%, 29.86%, 23.92% and 52.65% respectively, and the central area activity time respectively The increases were 127.92%, 64.65%, 43.81% and 119.81%, and the exercise distance in the central area increased by 122.44%, 53.21%, 33.97% and 102.56% respectively. Experimental results show that CPhGs can regulate brain neural pathways and improve functions related to emotion regulation and behavioral drive, affecting the behavioral performance of OFT in depression model mice.

 

Fig. 1 Ergebnisse von Oft in jeder Gruppe von Mäusen (x ± s, n=10)

 

2.3 Auswirkungen von CPHGs auf TST und FST bei Depressionsmodellmäusen

Die Ergebnisse von TST und FST sind in Abbildung 2 dargestellt. Im Vergleich zu CON waren die Unbeweglichkeitszeit des TST -Tests von Mod und die schwebende Immobilitätszeit des FST -Tests signifikant länger (P.<0.01); compared with Mod, CPhGs- The total immobility time and floating immobility time of H, CPhGs-M, CPhGs-L and FLX were significantly shortened (P<0.01 or P<0.05). Among them, the immobility time of forced swimming was reduced by 34.67%, 30.71%, 20.78% and 44.97% respectively, and the immobility time of tail suspension was reduced by 35.91%, 27.88%, 23.30% and 42.14% respectively. This suggests that CPhGs improves the function of the central nervous system and restores the normal activity of neuronal functions and neural circuits. In desperate stress environments, the negative emotions of mice are significantly reduced, and the desire to survive becomes positive, thus improving the TST of depressed mice. and behavioral manifestations of FST.

2.4 Einfluss von CPHGs auf Entzündungsfaktoren bei Depressionsmodellmäusen

Um die entzündungshemmenden Effekte von CPHGs zu bewerten, maß diese Studie die Expressionsniveaus der wichtigsten entzündlichen Faktoren im Hippocampus, einschließlich TNF, IL -1, il -18, il -6 und ifn- (siehe Abbildung 3). Im Vergleich zu CON waren die Niveaus von TNF-, IL {-1, IL -18, IL -6 und IFN- in MOD um 132,92%, 107,32%, 69,13%, 62,32%und 76,55%(P. P. P. (P. P. () (P. P. (P.<0.01) . Compared with Mod, TNF-α in CPhGs-H, CPhGs-M, CPhGs-L and FLX mice decreased by 42.93%, 29.95%, 11.08% and 23.00% respectively (P<0.01 or P<0.05); IL-1β respectively decreased by 45.72%, 21.91%, 12.32% and 48.65% (P<0.01 or P<0.05); IL-18 decreased by 35.17%, 18.22%, 9.13% and 22.06% respectively (P<0.01 or P<0.05); IL- 6 were reduced by 34.67%, 11.47%, 9.06% and 19.47% respectively (P<0.01 or P<0.05); IFN-γ levels were reduced by 34.97%, 14.06%, 9.89% and 26.25% respectively (P<0.01 or P<0.05) .

 

Abb. 3 Veränderungen der entzündlichen Faktoren im Hippocampusgewebe jeder Gruppe von Mäusen (x ± s, n=10)

 

2.5 Effekt von CPHGs auf Entzündungsmediatoren in Depressionsmodellmäusen

Um die Auswirkung von CPHGs auf Entzündungsmediatoren zu bewerten, maß diese Studie die Expressionsniveaus wichtige Entzündungsmediatoren (INOS, COX -2 und PGE2) im Hippocampus (siehe Abbildung 4). Im Vergleich zu CON-, INOS-, COX {{3} }- und PGE2 -Spiegeln waren in MOD um 278,34%, 147,45% und 124,03% signifikant erhöht (P.<0.01). Compared with Mod, the iNOS levels of CPhGs-H, CPhGs-M, CPhGsL and FLX were reduced by 49.55%, 40.52%, 11.99% and 68.57% respectively (P<0.01 or P<0.05); the COX-2 levels were reduced by 39.58% respectively. , 26.87%, 17.96% and 48.39% (P<0.01 or P<0.05); PGE2 levels were reduced by 27.89%, 14.28%, 10.45% and 37.51% respectively (P<0.01 or P<0.05), among which the PGE2 of CPhGs-L The level is not statistically significant compared with Mod. The above results indicate that CUMS successfully induced the mouse depression model and caused significant inflammatory response and oxidative stress state. CPhGs can effectively reduce the levels of these inflammatory mediators after administration, showing good anti-inflammatory and antioxidant effects, and its effects are dose-dependent.

 

Abb. 4 Ergebnisse des Gehalts von Entzündungsmediatoren im Hippocampusgewebe jeder Gruppe von Mäusen (x ± s, n=10)

 

2.6 Effekt von CPHGs auf die Struktur des Hippocampus -Gewebes in Depressionsmodellmäusen

Die Färbung wurde verwendet, um pathologische Veränderungen im Hippocampusgewebe des Maus zu analysieren (siehe Abbildung 5). Im Vergleich zu CON zeigten Mod -Mäuse offensichtliche pathologische Veränderungen in der Region Dentat Gyrus des Hippocampus, einschließlich ungeordneter Zellanordnung, nuklearer Pyknose und zytoplasmatischer Vakuolation, die signifikante neuronale Schäden zeigten. Im Vergleich zu MOD hat CPHGS-L keinen offensichtlichen Verbesserungseffekt auf die obigen Schadensphänomene. CPHGSM und CPHGS-H verbesserten diese pathologischen Veränderungen signifikant. Die Wirkung von CPHGS-M lag in der Nähe von FLX und die Wirkung von CPHGS-H war sogar noch besser als FLX. Die morphologische Verbesserung der Hippocampus-Neuronen war dosisabhängig, was darauf hindeutet, dass CPHGs eine schützende Wirkung auf den Hippocampus haben.

Pferdeneuronen, Verbesserung der depressiven Symptome. Dieses Ergebnis stimmt mit zuvor beobachteten Verbesserungen der Verhaltens- und biochemischen Marker überein und unterstützt den potenziellen Wert von CPHGs bei der Behandlung von Depressionen weiter.
NISSL -Körper bei der NISSL -Färbung (siehe Abbildung 5) sind zytoplasmatische Strukturen, die für Neuronen einzigartig sind und in erster Linie für die Proteinsynthese verantwortlich sind. Es ist in gesunden, metabolisch aktiven Neuronen reichlich vorhanden, wird jedoch beim beschädigten Beschädigungen reduziert oder zerlegt. Daher spiegelt der Zustand der NISSL -Körper direkt die Funktion und Gesundheit von Neuronen wider und ist ein wichtiger Indikator für die Bewertung der Nervenzellenaktivität. Im Vergleich zu CON war die neuronale Anordnung im Dentat -Gyrusbereich des Hippocampus von Mod -Mäusen ungeordnet und die NISSL -Korpuskeln signifikant reduziert, was auf eine verringerte neuronale Aktivität hinweist. CPHGS-L, CPHGS-M und CPHGS-H erhöhten die Anzahl der NISSL-Körper im Vergleich zu MOD. Unter ihnen hat CPHGS-H den bedeutendsten Effekt, wobei die Neuronenanordnung tendenziell regelmäßig und die Anzahl der NISSL-Körper nähert, die sich dem Con-Level nähern. FLX zeigte auch eine signifikante Verbesserung in einem vergleichbaren Ausmaß als CPHGS-H. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass CPHGs dosisabhängig die durch CUMs induzierte neuronale Hippocampusschädigung verbessern und die neuronale Lebensfähigkeit erhöhen können.

 

Fig. 5 Ergebnisse der Färbung und der NISSL -Färbung im Hippocampusgewebe jeder Gruppe von Mäusen

 

2.7 Effekt von CPHGs auf Gliazellen im Hippocampus von Depressionsmodellmäusen

Astrozyten sind der am häufigsten vorkommende Gliazelltyp im Gehirn und spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Neurotransmitterübertragung und der Erstellung der Blut-Hirn-Barriere [12]. Um die Dichte von Astrozyten im Hippocampusgewebe von Maus zu analysieren, wurde IHC verwendet, um die Expression des Astrozytenmarkers GFAP im Hippocampusgewebe nachzuweisen (siehe 6A und 7A). Im Vergleich zu CON war die GFAP -Expression im Hippocampus von Mod -Mäusen signifikant um 47,47% reduziert (P.<0.01), showing significant astrocyte damage. Compared with Mod, CPhGs-L increased by 18.48%, but did not reach statistical significance; the GFAP expression of CPhGs-H, CPhGs-M and FLX significantly increased by 64.23%, 40.07% and 57.45% respectively (P< 0.01 or P<0.05), among which the effect of CPhGs-M is close to FLX, and the effect of CPhGs-H is even better than FLX. Changes in the number of astrocytes in the hippocampus of the CPhGs administration group
Der Effekt war dosisabhängig, was darauf hindeutet, dass CPHGs Astrozyten schützen und depressive Symptome verbessern können.
Mikroglia sind Immunzellen des Zentralnervensystems, die eine wichtige Rolle bei der Überwachung des Gehirns, der Neurogenese, der synaptischen Beschneidung und anderer Prozesse spielen [13]. Klinische Studien haben ergeben, dass Mikroglia in den Gehirnen depressiver Patienten überaktiviert werden. Tierstudien haben auch herausgefunden, dass chronischer Stress bei Tieren depressive Verhaltensweisen induziert und auch strukturelle und funktionelle Anomalien und Mikroglia im Gehirn (präfrontaler Lappen, Hippocampus und andere Gehirnbereiche) verursachen kann. Aktivieren [14]. Um die Dichte von Astrozyten im Hippocampusgewebe von Maus zu analysieren, wurde IHC verwendet, um die Expression des Astrozytenmarkers IBA -1 im Hippocampusgewebe zu erkennen (siehe 6B und Abbildung 7b). Iba -1 Die Expression war in MOD im Vergleich zu Con (p signifikant um 72,34% erhöht<0.01). Compared with Mod, Iba-1 expression of CPhGs-H, CPhGs-M, CPhGs-L, and FLX was significantly reduced by 23.73%, 18.87%, 14.89%, and 29.67%, respectively (P<0.05 or P<0.01). Description CPhGs
Es kann die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und Entzündungsmediatoren verringern, die durch mikrogliale Aktivierung verursacht werden und dadurch eine Entzündung des Zentralnervensystems durch CUMS induziert werden.

 

2.8 Effekt von CPHGs auf die Neuroinflammation im Hippocampusgewebe von Depressionsmodellmäusen

Der NLRP3 -Inflammasom -Weg spielt eine Schlüsselrolle bei der Entzündungsreaktion im Zentralnervensystem und ist eng mit dem pathologischen Prozess der Depression verbunden. NLRP3 und Caspase -1 als Kern des Inflammasoms werden aktiviert, wenn sie externen Stimuli ausgesetzt sind, katalysierten Entzündungsfaktoren für Vorläufer und auslösen eine Reihe von Entzündungsreaktionen [15]. Um den Schweregrad der Neuroinflammation im Hippocampusgewebe von Maus zu analysieren, wurde IHC verwendet, um die Expression von NLRP3 -Inflammasom -Schlüsselproteinen NLRP3 und Caspase -1 im Hippocampusgewebe zu erkennen (siehe Abbildungen 6C, 6D und Abbildungen 7C, 7D). Im Vergleich zu CON war der NLRP3 -MOD -Spiegel von MOD um 121,62% signifikant erhöht (P. P.<0.05), and the Caspase1 level was significantly increased by 172.65% (P<0.01). Compared with Mod, the NLRP3 levels of CPhGs-H, CPhGs-M, CPhGs-L and FLX were reduced by 50.00%, 40.24%, 32.93% and 71.95% respectively (P<0.05), and the Caspase-1 levels were reduced by 57.65% and 37.99 respectively. %, 31.91% and 60.59% (P<0.05 or P<0.01). This shows that CPhGs can effectively inhibit the activation of NLRP3 inflammasome, thereby reducing neuroinflammatory response.

 

Abb. 6 IHC -Ergebnisse von GFAP, IBA -1, NLRP3 und Caspase -1 im Hippocampusgewebe jeder Gruppe von Mäusen (200

 

Abb. 7 Quantitative Analyseergebnisse von IHC für GFAP, IBA -1, NLRP3 und Caspase -1 im Hippocampusgewebe von Mäusen aus jeder Gruppe (x ± S, N=10)

 

2,9 Effekt von CPHGs auf die Expression von TLR4 und P-NFκB p65 im Hippocampus des Maus

Die TLR4/NF-κB-Signalübertragung ist ein Schlüsselmediator bei der Induktion der Aktivierung von NLRP3-Inflammasom und der Initiierung der nachgelagerten Entzündungsreaktionen. Die Expression von NLRP3 wird durch die NF-κB-Aktivierung und die nukleare Translokation der p65-Untereinheit angetrieben, und die gesamte entzündliche Signalkaskade wird durch den TLR4-Signalweg vermittelt [16]. Um die Veränderungen in der Expression von NLRP3-Inflammasom-Upstream-Proteinen im Hippocampusgewebe des Maus zu analysieren, wurde die Doppelfärbung im Immunfluoreszenz verwendet, um die Expression von TLR4 und P-NF-κB p65 im Hippocampusgewebe nachzuweisen (siehe Abbildungen 8 und 9). Im Vergleich zu CON war der TLR4 -MOD -Spiegel von MOD um 111,17% signifikant erhöht (P. P.<0.01), and the p-NF-κB p65 level was significantly increased by 184.51% (P<0.01).
Im Vergleich zu MOD wurden die TLR4-Spiegel von CPHGS-H, CPHGS-M, CPHGS-L und FLX um 15,24%, 27,12%, 39,40% bzw. 33,51% reduziert (P.<0.01 or P<0.05), p-NF-κB p65 The levels were reduced by 19.46%, 33.61%, 48.82% and 41.54% respectively (P<0.01 or P<0.05). The above results, combined with pathological examination and inflammatory indicators, indicate that CPhGs can effectively inhibit the activation of the TLR4/NF-κB signaling pathway, thereby reducing the activation of the NLRP3 inflammasome and the resulting inflammatory response.

 

 

Fig. 8 Immunfluoreszenzfärbungsergebnisse von TLR4 und P-NF-κB p65 im Hippocampusgewebe jeder Gruppe von Mäusen

 

Die grüne Fluoreszenz stellt die P-NF-κB-Färbungsergebnisse dar; Die rote Fluoreszenz stellt TLR4 -Färbungergebnisse dar; Blaue Fluoreszenz repräsentiert die DAPI -Kernfärbung.

Abb. 9 Durchschnittliche Fluoreszenzintensität von TLR4 und P-NF-κB p65 im Hippocampusgewebe jeder Gruppe von Mäusen (x ± s, n=10)

 

3 Diskussion und Schlussfolgerung

Diese Studie bewertete systematisch die therapeutischen Effekte und zugrunde liegenden Mechanismen von CPHGs auf das Cums-induzierte Depression Mausmodell.
Forschungsergebnisse zeigen, dass CPHGs die CEMS-induzierten depressiven Verhaltensweisen signifikant verbessern können, und dieser Verbesserungseffekt hängt eng mit der Regulierung von Neurotransmittersystemen, der Hemmung der neuroinflammatorischen Reaktionen und der Beeinflussung von NLRP3-Entzammasom-Wegen zusammen. Auf der Verhaltensebene verbesserten CPHGs verschiedene Verhaltensindikatoren für Cums -Modellmäuse effektiv. CPHGS erhöhte die Zuckerwasserpräferenzrate signifikant, verkürzte die Immobilitätszeit bei den erzwungenen Schwimm- und Schwanzaufhängungstests und verringerte das Angstverhalten im offenen Feldversuch. Diese Ergebnisse bestätigen, dass CPHGS signifikante Antidepressiva- und anxiolytische Wirkungen aufweist und seine Wirkungen mit dem positiven Kontrollmedikament -Fluoxetin vergleichbar sind. In neurobiochemischer Wasser erhöhte CPHGs im Serum von Modellmäusen im Durchschnitt den Spiegel von 5- HT und DA signifikant. Es zeigt, dass CPHGs depressive Symptome durch den Schutz von Nervenzellen und die Regulierung von Neurotransmittersystemen verbessern können.

 

Entzündungsfaktoren spielen eine wichtige Rolle beim Auftreten und der Entwicklung von Depressionen, die in Tiermodellen für Depressionen und klinische Studien bestätigt wurden [17]. Diese Studie ergab, dass Cums die Expression mehrerer Entzündungsfaktoren in Maus-Hippocampusgewebe signifikant erhöhten, einschließlich TNF, IL -1, IL -18, IL -6 und IFN-. Die CPHGS-Behandlung kann die Spiegel dieser entzündlichen Faktoren signifikant verringern und damit das depressive Verhalten bei Cums-Mäusen verbessert. Studien haben festgestellt, dass die Spiegel von pathogenbezogenen molekularen Mustern wie INOS und NO und risikobezogenen molekularen Mustern wie IL -1 und IL -18 im Hippocampus von Patienten mit Depression erhöht sind. Nachdem diese Moleküle in das Zytoplasma von Mikroglia gelangen, werden sie durch Mustererkennungsrezeptoren nachgewiesen. NLRP3 erkennt und stimuliert Immunantworten [18]. Das NLRP3 -Inflammasom ist ein Schlüsselproteinkomplex, der die angeborene immunentzündliche Reaktion reguliert und LRP3, ASC und die Effektorprotein -Caspase -1 umfasst. Bei Aktivierung rekrutiert NLRP3 ASC und Pro-Caspase -1, um die Zusammenstellung des inaktiven NLRP3-Inflammasoms zu vervollständigen [19]. At the same time, PAMPs and DAMPs can also cause mitochondrial damage and lysosome rupture, leading to the release or exposure of mitochondrial contents, cathepsin B release from lysosomes, promoting the binding of NEK7 to the NLRP3 inflammasome and activating it, and inducing IL-1 and IL-18 matures and is released extrazellulär, wodurch die Neuroinflammation induziert wird [20]. CPhGs can reduce the levels of iNOS, COX-2 and PGE2, reduce the activation of NLRP3 inflammasome by inhibiting the production of PAMPs and DAMPs, thereby reducing the maturation and release of inflammatory factors such as IL-1 and IL-18 in hippocampal tissue, thereby Improved depressive-like behavior in Cums Mäuse.

Studien haben gezeigt, dass das NLRP3 -Inflammasom an der Pathogenese von Depressionen und Angstzuständen beteiligt ist und ein wichtiger Vermittler ist, der chronischen Stress und depressive Zustände verbindet. Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms ist ein komplexer Prozess, der den Erhalt von Initiiersignalen wie die Aktivierung der TLR4/NF-κB-Signalübertragung erfordert. Aktiviert NF-κB reguliert die mRNA-Transkriptionsniveaus von NLRP3 und Pro-IL -1 weiter hoch, aktiviert Entzündungsmittel und initiiert nachgelagerte Entzündungsreaktionen [21]. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die TLR4/NF-κB-Signalübertragung und NLRP3 nach CUMS-Stimulation eine konsistente hohe Expression zeigten, was mit früheren Befunden in Depressionsmausmodellen übereinstimmt [22]. Die CPHGS-Behandlung kann diesen hohen Expressionszustand signifikant umkehren, was darauf hindeutet, dass CPHGs die Aktivierung von NLRP3-Inflammasom durch Regulierung von TLR4/NF-κB-Signalübertragung beeinflussen kann. Durch die Hemmung des TLR4/NF-κB-Signalwegs blockiert CPHGS das Initiationssignal der NLRP3-Entzündungsaktivierung, wodurch die Produktion und Freisetzung von nachgeschalteten Entzündungsfaktoren verringert wird. Die vorliegende Studie beobachtete auch die regulatorischen Wirkungen von CPHGs auf Gliazellen. CPHGS erhöhte die Anzahl der GFAP-positiven Astrozyten signifikant und reduzierte die Anzahl der IBA -1- positiven Mikroglia. Dieser Befund kann mit der Hemmung des TLR4/NF-κB-Signalwegs zusammenhängen. Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung des TLR4/NF-κB-Signalwegs die Bildung von neurotoxischen A1-Astrozyten fördern kann [23], und CPHGs kann dazu beitragen, Astrozyten durch Hemmung dieses Weges aufrechtzuerhalten. Normale Funktionen und reduziert die Neuroinflammation und neuronale Schäden.
Zusammenfassend lässt sich diese Studie systematisch die Auswirkung von CPHGs auf die Verbesserung von Cums-induzierten depressiven Verhaltensweisen und deren zugrunde liegenden Mechanismen aufklären. CPHGs weisen Potential als Antidepressiva auf, indem sie Neurotransmittersysteme modulieren, die neuroinflammatorischen Reaktionen hemmen und NLRP3-Inflammasom-Wege beeinflussen.

 

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