Forschungsfortschritt zum Prozess und Mechanismus der Entzündungsreaktion nach zerebraler Ischämie-ReperfusionsverletzungⅡ

3 Entzündungsreaktionszellen

Die Entzündungsreaktion nach zerebraler Ischämie umfasst die Aktivierung des angeborenen Immunsystems und des adaptiven Immunsystems, die die beiden Hauptzweige des Immunsystems von Wirbeltieren sind [14]. Das angeborene Immunsystem kann schnell aktiviert werden, hat aber keine starke Spezifität und ist ein Mustererkennungsrezeptor mit einem breiten Funktionsspektrum. Das adaptive Immunsystem ist hochspezifisch und wirkt hauptsächlich auf hochaffine Rezeptoren, nämlich T-Zell-Rezeptoren und Immunglobuline. Postischämische Entzündungsreaktionszellen sind an beiden Immunsystemen beteiligt.

3.1 Neutrophile

Neutrophile spielen eine sehr wichtige Rolle im angeborenen Immunsystem und sind die wichtigsten sekretorischen und phagozytischen Zellen der angeborenen Immunzellen. Neutrophile enthalten verschiedene Arten von Zellkörnern und sekretorischen Vesikeln. Die primäre Speicherung wichtiger entzündungsfördernder Moleküle in Granula und Vesikeln, einschließlich induzierbarer Stickoxidsynthase, NADPH-Oxidase, Myeloperoxidase, MMP-8, MMP-9, Trypsin und Kathepsinen. Nach zerebraler Ischämie adhärieren Neutrophile an den zerebralen vaskulären Endothelzellen am Ort der Ischämie und wandern in das Gewebe ein, wodurch eine akute Entzündungsreaktion ausgelöst wird [15]. Neutrophile infiltrieren das ischämische Hirngewebe innerhalb von 30 Minuten bis mehreren Stunden nach fokaler zerebraler Ischämie, und der Infiltrationspeak tritt am 3. bis 7. Tag auf und nimmt dann schnell ab und verschwindet [16].

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In Tiermodellen der zerebralen Ischämie kann die Hemmung der Adhäsion und Funktion von Neutrophilen die Größe des Infarkts verringern und die neurologische Funktion im späteren Stadium verbessern. Proteinkinase C spielt eine äußerst wichtige Rolle im Prozess der Adhäsion, Degranulation und Superoxidbildung von Neutrophilen. Nach transienter zerebraler Ischämie war die Infarktfläche von Ratten, die durch Proteinkinase C ausgeschaltet wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe reduziert [17].

3.2 Mikroglia

Mikroglia stammen hauptsächlich aus dem hämatopoetischen System und sind die angeborenen Immunzellen des zentralen Nervensystems [18]. Mikroglia können TNF, IL-1, reaktive Sauerstoffspezies (reaktive Sauerstoffspezies, ROS) und andere Entzündungsmediatoren produzieren. TNF und IL-1 können die Migration und Infiltration weißer Blutkörperchen durch die Blutgefäßwand fördern, die Entzündungsreaktion verschlimmern und die Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke verschlimmern. Darüber hinaus kann Mikroglia auch IL-10, transformierenden Wachstumsfaktor (TGF-) und Wachstumsfaktoren absondern, die zur Auflösung von Entzündungsreaktionen und Gewebereparatur beitragen. Mikrogliazellen haben einen Proliferationspeak innerhalb von 2-3 Tagen nach fokaler zerebraler Ischämie und können mehrere Wochen andauern [5, 19].

3.3 Makrophagen

Makrophagen sind zwischen der vaskulären Basalmembran und der Gehirnoberfläche (Glia-Begrenzungsmembran) eingeschlossen. Im Gegensatz zu Mikroglia werden Makrophagen kontinuierlich von hämatopoetischen Vorläuferzellen rekrutiert. Makrophagen können in zwei Gruppen eingeteilt werden: Makrophagen vom M1--Typ produzieren entzündungsfördernde Zytokine (IL-1 , IL-12, IL-23 und TNF), Chemokine, ROS und NO, wodurch die Immunantwort vom Th1--Typ gefördert wird. Im Gegensatz dazu produzierten M2-Makrophagen entzündungshemmende Zytokine (IL-10 und TGF-), IL-1-Rezeptorantagonisten und Arginase [20]. Nach zerebraler Ischämie fördern Zytokine, die von perivaskulären Makrophagen produziert werden, die Infiltration von Entzündungszellen und entsprechende Reaktionen[21], und mehr Makrophagen infiltrieren das geschädigte Hirngewebe als 3-7 Tage nach Ischämie[22] .

3.4 Mastzellen

Mastzellen im Gehirn befinden sich hauptsächlich im Thalamus, um Blutgefäße herum verteilt, und auch in engem Kontakt mit Nervenfasern. Mastzellgranula enthalten viele Substanzen, wie vasoaktive Substanzen (Histamin), Zytokine (TNF), Antikoagulanzien (Heparin), Matrixmetalloproteinasen (MMP-2, MMP-9) usw. [23]. Histamin in Mastzellen macht 50 Prozent des gesamten Gehirns aus, und Histamin ist an der Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke und der Bildung von Hirnödemen im Frühstadium einer zerebralen Ischämie-Reperfusionsverletzung beteiligt. Außerdem können Mastzellen unter der Wirkung ihrer Entzündungsmediatoren auch Leukozyten-Chemotaxis induzieren und dadurch eine Entzündungsreaktion auslösen.

3.5 Monozyten

Monozyten im Blut sind Vorläufer von Gewebemakrophagen. Mindestens 2 verschiedene Arten von Monozyten wurden bei Menschen und Mäusen basierend auf ihren Oberflächenmarkern und ihrer Funktion identifiziert. "Entzündungshemmende Monozyten" produzieren das entzündungshemmende Zytokin IL-10, während "entzündungsfördernde Monozyten" TNF produzieren. Nach zerebraler Ischämie werden Monozyten schnell an die Verletzungsstelle rekrutiert, was zur Aggregation und Infiltration von Makrophagen und dendritischen Zellen führt [24].

3.6 Dendritische Zellen

Dendritische Zellen sind die stärksten professionellen Antigen-präsentierenden Zellen im Körper. In normalem Hirngewebe können unter Antigenstimulation dendritische Zellen in den Hirnhäuten, im Plexus choroideus und im Liquor cerebrospinalis auftreten. Nach zerebraler Ischämie stammen dendritische Zellen hauptsächlich von Mikroglia ab und exprimieren Haupthistokompatibilitätskomplex-II-Moleküle (Major Histocompatibility Complex, MHC) [24]. Experimente haben gezeigt, dass im frühen Stadium der zerebralen Ischämie die Anzahl dendritischer Zellen auf mehr als das 20-fache des normalen Bereichs ansteigen kann [25].

3.7 Lymphozyten und ihre Untergruppen

Lymphozyten sind wichtige Entzündungszellen bei angeborenen und adaptiven Immunantworten nach zerebraler Ischämie. Unter Antigenstimulation können B-Lymphozyten zu Plasmazellen differenzieren, Immunglobuline synthetisieren und sezernieren und hauptsächlich die humorale Immunität des Körpers ausführen [14]. T-Lymphozyten werden durch Antigene aktiviert, um zu differenzieren und zu proliferieren, Effektorzellen zu produzieren und ihre zellulären Immunitätsfunktionen auszuüben. Aufgrund des auf der Oberfläche von T-Zellen exprimierten CD4- oder CD8-Glykoproteins sind ihre Funktionen und Rollen unterschiedlich. CD4 plus T-Zellen haben als Helfer-T-Zellen (Th)-Zellen keine zytotoxische Funktion, sondern fungieren als „Assistenten“ zur Koordination und Regulierung der Immunantwort [26]. Die Zellen werden nach den von ihnen produzierten Zytokinen in verschiedene Untergruppen eingeteilt.

Effektorzellen vom Th1--Typ sekretieren hauptsächlich entzündungsfördernde Faktoren wie IFN-, TNF und IL-12, um ihre zytotoxische Reaktion in ischämischem Hirngewebe auszuüben. Th2-Zellen sezernieren hauptsächlich entzündungshemmende Faktoren wie IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 und IL-13, fördern die humorale Immunität und bekämpfen direkt Krankheitserreger außerhalb des Körpers und schützen ischämisches Hirngewebe [26]. Studien haben gezeigt, dass IL-4 unter der Wirkung des Transkriptionsfaktors GATA-3 die Differenzierung von Th2-Zellen fördern kann [26]. Regulatorische T-Zellen (regulatorische T-Zellen, Treg) sind natürlicherweise im Körper vorhanden oder werden von anderen Subtypen von Th-Zellen unter der Wirkung von TGF- produziert. Der vorgeschaltete Transkriptionsfaktor von Treg-Zellen ist FoxP3, und Treg-Zellen können IL-10 und TGF sezernieren und dadurch eine Immunsuppression induzieren [26]. Daher spielen Treg-Zellen eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase des Immunsystems, indem sie das übermäßige Auftreten von Entzündungsreaktionen hemmen, und spielen eine gewisse schützende Rolle bei zerebralen ischämischen Entzündungsreaktionen.

4 Verringerung der Entzündungsreaktion und Gewebereparatur

Die postischämische Entzündungsreaktion ist ein selbstlimitierender Prozess, der sich schließlich auflöst und den Spielraum für die strukturelle und funktionelle Reorganisation des verletzten Gehirns erweitert. Immer mehr Beweise zeigen, dass die Regression der Entzündungsreaktion nicht passiv die Expression des Entzündungsreaktionssignals reduziert, sondern die Entzündungsreaktion durch Regulierung der Entzündungsmediatoren hemmt [27-28]. Die Wege zur wirksamen Hemmung der Entzündungsreaktion umfassen hauptsächlich die Entfernung apoptotischer Zellen, eine wirksame entzündungshemmende Umgebung und Wachstumsfaktoren, die den Wiederaufbau und die Reparatur von Gewebe fördern [27-28].

4.1 Clearance von apoptotischen Zellen

Die Beseitigung von apoptotischen Zellen spielt eine wichtige Rolle bei der Reparatur von Hirnverletzungen nach Ischämie. Mikroglia und Makrophagen sind die Hauptbestandteile von Fresszellen. Die Hauptfunktion dieser Fresszellen besteht darin, apoptotische Zellen und nekrotisches Gewebe nach einem Schlaganfall zu entfernen [29], und dieser Prozess erfordert die Freisetzung von „Lokalisierungs“- und „Phagozytose“-Signalen. "Ortssignal" bezieht sich auf die Freisetzung von Purinen durch verletzte Zellen und Chemokine, wie Uridintriphosphat (UTP) und Adenosintriphosphat (ATP), die Mikroglia und Makrophagen durch Purin-P2Y2-Rezeptoren an die Verletzungsstelle locken [30- 31] . Diese Fresszellen kommunizieren mit sterbenden oder sterbenden Zellen, indem sie "Phagozytensignale" aussenden.

"Phagozytosesignal", einschließlich Uridinphosphorylase (UDP) und Phosphatidylserin (PtdSer), bindet UDP an Purin-P2Y6-Rezeptoren, um Mikroglia zu aktivieren, und übt seine Phagozytose aus, um apoptotische Zellen zu entfernen. PtdSer ist eine Klasse von allgegenwärtigen Phospholipiden, die sich normalerweise in der inneren Schicht der Zellmembran befinden und nach der Apoptose auf die äußere Schicht der Zellmembran übertragen werden. PsdSer kann apoptotische Zellen beseitigen, nachdem es sie mit verwandten Proteinen kombiniert hat. Immunglobulin-Antikörper des Zentralnervensystems, die nach einem ischämischen Schlaganfall produziert werden, fördern weiter ihre Phagozytose von apoptotischen Zellen, indem sie an Fc-Rezeptoren auf Phagozyten binden.

4.2 Entzündungsfaktoren wie TGF und IL-10

TGF und IL-10 sind pleiotrope immunmodulatorische Zytokine, die eine entscheidende Rolle bei der Gewebereparatur und der Entzündungshemmung spielen. Phagenzellen, die apoptotische Zellen phagozytieren und beseitigen, können die Produktion von Zytokinen fördern [28]. Nach einer Ischämie erfolgt die Hochregulation von TGF hauptsächlich in Mikroglia und Makrophagen. Neben dem Nervenschutz wirkt es sich auch auf Immunzellen aus. Obwohl gezeigt wurde, dass es entzündungsfördernde Wirkungen hat, hat TGF auch entzündungshemmende Wirkungen, indem es die Th1- und Th2-Immunantworten hemmt und die Bildung von Treg-Zellen fördert [32].

In ähnlicher Weise hat das von Treg-Zellen produzierte immunregulatorische Zytokin IL-10 auch neuroprotektive und entzündungshemmende Aktivitäten [33]. Daher können TGF und IL-10, die nach Ischämie erzeugt werden, die Gewebereparatur fördern, die Auflösung der Entzündungsreaktion fördern und überlebende Zellen im ischämischen Bereich schützen [34]. Darüber hinaus haben neuere Studien gezeigt, dass bestimmte Entzündungsfaktoren wie Lipoxine, Resolvine und Protectine zur Auflösung von Entzündungsreaktionen und zur Gewebereparatur beitragen. Arachidonsäure und Metaboliten von Omega-3-Fettsäuren spielen eine wichtige Rolle bei der Auflösung von Entzündungsreaktionen in anderen Organen [27-28]. Die Rolle dieser Entzündungsfaktoren für das Immunsystem des Gehirns nach einem Schlaganfall muss jedoch noch bewiesen werden.

4.3 Wachstumsfaktoren

Die Zunahme von Wachstumsfaktoren nach einer Ischämie trägt dazu bei, eine Umgebung zu schaffen, die dem Nervenkeimen, der Neuroentwicklung, der Angiogenese, der Gliazellenregeneration und der Matrixreorganisation förderlich ist [35]. Entzündungszellen, Neuronen und Astrozyten können alle große Mengen an Wachstumsfaktoren produzieren [36-37]. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), ein Schlüsselwachstumsfaktor für die Angiogenese nach zerebraler Ischämie, wird von reaktiven Astrozyten produziert [38]. Die Aktivierung von Astrozyten kann Matrix-Metalloproteinasen erfordern, die von Neutrophilen produziert werden. Es ist ersichtlich, dass eine Beziehung zwischen Entzündungszellen und Angiogenese besteht. Eine frühe ischämische oder übermäßige VEGF-Expression kann jedoch eine ischämische Verletzung verschlimmern [39].

5 Ausblick

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Entzündungszellen des Immunsystems eine grundlegende Rolle in verschiedenen Stadien der zerebralen Ischämie spielen. Obwohl die Beziehung zwischen Zentralnervensystem und Immunsystem nach aktuellem Forschungsstand noch nicht vollständig geklärt ist, ist die Aktivierung des Immunsystems in der Tat ein zweischneidiges Schwert mit Vor- und Nachteilen bei ischämischer Hirnschädigung.

Die Entzündungsreaktion nach einer Ischämie kann das Auftreten eines zerebralen Ödems fördern und das normale Hirngewebe um die Ischämie herum komprimieren, wodurch das Defizit der neurologischen Funktion verschlimmert wird. Während der Erholungsphase nach einem Schlaganfall spielen Immunzellen und Entzündungsreaktionen jedoch wieder eine wichtige Rolle bei der Gewebereparatur. In diesem Stadium haben wir die Notwendigkeit und die Vorteile einer entzündungshemmenden Behandlung für einen frühen ischämischen Schlaganfall vollständig erkannt. Doch obwohl eine entzündungshemmende Behandlung in der akuten Phase Gewebeschäden reduzieren kann, kann sie auch den Reparaturmechanismus des Gehirngewebes beeinträchtigen und dadurch seine langfristige Genesung gefährden.

Da es nur wenige Experimente gibt, die die Wirkung einer entzündungshemmenden Therapie auf die Erholungsphase einer ischämischen Hirnverletzung untersuchen, gibt es keine eindeutigen Daten, um den postischämischen Reparaturprozess einer entzündungshemmenden Therapieintervention zu beweisen. Dies bietet eine Grundlage für ein weiteres Verständnis der Immunantwort, die weitere Erforschung gezielter Behandlungen für ischämische Hirnverletzungen, die selektive Hemmung der schädlichen Auswirkungen von Entzündungsreaktionen und die Ausgewogenheit der Neurotoxizität und neuroprotektiven Wirkungen von Entzündungsreaktionen nach zerebraler Ischämie. diente als Wegweiser.

Der Schlaganfall ist eine Krankheit mit hoher Sterblichkeit und einer hohen Invaliditätsrate weltweit. Obwohl das Immunsystem aufgrund seiner engen Beziehung zum zentralen Nervensystem keine traditionelle Forschungsrichtung für die Behandlung von Schlaganfällen ist, bietet es dennoch einen neuen Weg für die zukünftige Forschung zu Behandlungsstrategien für Schlaganfälle. Zum Beispiel haben Kliniker gelernt, dass Statine die Anzahl der Makrophagen in atherosklerotischen Plaques reduzieren können, die eine entzündungshemmende Rolle spielen, aber wir müssen einen präziseren klinischen Strategiepfad festlegen, um den Einsatz von Statinen in der akuten Phase des Schlaganfalls angemessen zu steuern.

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Cistanche enthält eine Vielzahl von Wirkstoffen wie Echinacosid und Acteosid, die nachweislich starke antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften besitzen. Wenn eine zerebrale Ischämie (Mangel an Blutfluss zum Gehirn) auftritt, kann dies zur Ansammlung schädlicher freier Radikale und Entzündungen führen, was zu Zellschäden und Tod führen kann. Wenn der Blutfluss während der Reperfusion wiederhergestellt wird, kann dies durch eine Entzündungsreaktion, die als Reperfusionsverletzung bekannt ist, zusätzliche Schäden am Gehirngewebe verursachen. Die Wirkstoffe von Cistanche können dazu beitragen, diese schädlichen Wirkungen zu mildern, indem sie freie Radikale neutralisieren und Entzündungen reduzieren, wodurch das Gehirngewebe vor Schäden geschützt und die Erholungsergebnisse verbessert werden.

Zhang Ping, Ren Changhong, Ji Xunming, Zhu Yuhong

Förderprojekt: National Natural Science Foundation of China (81060102); Capital Health Development Research Project (Erste Ausgabe 2011-1001-03)

Zugehörigkeit des Autors: Abteilung für Neurologie, Zweites angeschlossenes Krankenhaus der Medizinischen Universität Kunming (Zhang Di, Zhu Yuhong), Kunming 650101, China; Institut für Hypoxie, Xuanwu Hospital, Capital Medical University (Ren Changhong, Ji Xunming)

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