Abstrakt

Personen, die hautaufhellende Kosmetika (Quasi-Medikamente) mit 2 Prozent Rhododendron-haltigen Wirkstoffen verwendeten, entwickelten häufiger Leukodermie als diejenigen, die andere hautaufhellende Kosmetika verwendeten. Das Rhododenol-Forschungsteam (RD-Team) wurde von Kanebo Cosmetics Inc. gegründet und beauftragt, Forschungsarbeiten zur Behandlung von Rhododendron-induzierter Leukodermie (RDL) durchzuführen, wirksame Behandlungsmöglichkeiten aus medizinischer Sicht zu bewerten und Informationen für ein breites Spektrum von Patienten bereitzustellen Menschen. In dieser Studie haben wir die Wirksamkeit verschiedener RDL-Behandlungen aus medizinischer Sicht bewertet, basierend auf den in der Literatur als Original- oder Übersichtsartikel veröffentlichten Informationen. Wir durchsuchten die Datenbanken PubMed (international) und Igaku Chuo Zasshi (ICHUSHI) (Japanisch) mit den Schlüsselwörtern „Rhododenol“ und „Rhododendron“ nach Artikeln, die zwischen Juli 2013 und November 2020 veröffentlicht wurden. Wir diskutieren die wichtigsten klinischen Ergebnisse und Behandlungen (aktuell). , oral, Phototherapie und chirurgisch) dieser Erkrankung basierend auf der Literaturrecherche. Wir haben herausgefunden, dass die UV-Lichttherapie die wirksamste Behandlung für RDL ist. Wir haben auch Berichte über die Wirksamkeit von oralem Vitamin D3 bei RDL zusammengefasst. In einer neuen Studie wurde berichtet, dass ein topisches Prostaglandin-Derivat wirksam ist. Wir haben Patienten, die Selbstbräunungs- und Hautaufheller verwenden, um ihre Lebensqualität zu verbessern, beraten. Abschließend haben wir hervorgehoben, wie wichtig es ist, Patienten über Kontaktdermatitis zu informieren und sie anzuweisen, die Verwendung des Produkts sofort einzustellen, wenn bei ihnen während der Anwendung von Hautaufhellern Symptome einer Kontaktdermatitis auftreten.

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SCHLÜSSELWÖRTER

Epidemiologie, Melanin, Melanozyten, Prognose, Behandlung

1 |EINFÜHRUNG

Rhododendron (RD) (chemischer Name: 4-(4-hydroxyphenyl)-2-butanol; Handelsname: Rhododenol) ist ein Melaninproduktionshemmer (ein Hautaufheller), der unabhängig von Kanebo Cosmetics entwickelt wurde Inc. (Abbildung 1). Personen, die hautaufhellende Kosmetika (Quasi-Medikamente) verwendeten, die 2 Prozent RD-haltige Kosmetika enthielten, entwickelten häufiger Leukodermie als diejenigen, die andere hautaufhellende Kosmetika verwendeten. Daher veranlasste der Zulassungsinhaber im Juli 2013 weltweit einen freiwilligen Rückruf. In einer vom Zulassungsinhaber durchgeführten Umfrage entwickelten 19 606 Personen Symptome (Stand 30. November 2020, darunter 11 919 Personen, die sich vollständig oder fast vollständig erholten). Es wird geschätzt, dass ungefähr 800 000 Verbraucher das betreffende Kosmetikum verwendeten, was einer Inzidenzrate von 2,4 Prozent für Leukodermie entspricht.1

Die Japan Dermatological Association hat am 17. Juli 2013 das Sonderkomitee für die Sicherheit rhododenolhaltiger Kosmetika eingerichtet. Das Komitee unternahm Aktivitäten, um den Zustand der Rhododendron-induzierten Leukodermie (RDL) zu ermitteln, um medizinischem Fachpersonal (Dermatologen) und Patienten genaue Informationen bereitzustellen. die Pathologie zu untersuchen und Diagnose- und Behandlungsmethoden zum frühestmöglichen Zeitpunkt festzulegen. Das Komitee führte drei landesweite Umfragen durch,2–4 erstellte Leitfäden zur medizinischen Versorgung für medizinisches Fachpersonal5 und bereitete „häufig gestellte Fragen“ für Patienten vor. In Erfüllung seiner Aufgabe veröffentlichte das Komitee die Ergebnisse der Umfrage am 31. Mai 2015 als öffentlich zugänglichen Vortrag. Es besteht jedoch weiterhin ein großer Informationsbedarf von Patienten mit hartnäckigen Erkrankungen. Aus diesem Grund wurde im Juli 2016 das Rhododenol Research Team (RD-Team) gegründet und von Kanebo Cosmetics Inc. beauftragt, die Behandlungsmöglichkeiten für RDL zu erforschen, wirksame Behandlungen aus medizinischer Sicht zu bewerten und Informationen für ein breites Spektrum von Patienten bereitzustellen Menschen.

Literatur, die zuvor als Original- oder Übersichtsartikel veröffentlicht wurde, wurde von den Mitgliedern des RD-Teams gesucht und untersucht. Die Ergebnisse der ersten Forschungsphase, die von Juli 2016 bis März 2018 durchgeführt wurde, wurden zusammengefasst und berichtet.1 Der vorliegende Bericht fasst die Ergebnisse nationaler und internationaler Original- oder Übersichtsartikel zusammen, die zwischen Juli 2013 und November 2020 veröffentlicht wurden. Wir haben PubMed durchsucht Datenbank für internationale Artikel und die Datenbank Igaku Chuo Zasshi (ICHUSHI) (Japanisch) für japanische Artikel mit den Schlüsselwörtern „Rhododenol“ und „Rhododendron“. Wir glauben, dass diese Informationen für die Behandlung von Patienten mit RDL nützlich sein werden.

2 |KLINISCHE ERGEBNISSE UND BEHANDLUNG

2.1 |Klinischer Verlauf von Beginn und Vielfalt der Symptome und Genesung

Den Ergebnissen landesweiter Umfragen zufolge, die vom Sonderausschuss der Japan Dermatological Association für die Sicherheit rhododenolhaltiger Kosmetika2–4 durchgeführt wurden, handelte es sich bei fast allen Anwendern, bei denen Symptome auftraten, um erwachsene Frauen im Alter von mindestens 30 Jahren, vorausgesetzt, dass das Produkt auslösende Wirkungen hatte Bei den Symptomen handelte es sich um ein hautaufhellendes Kosmetikum, und die größten Konsumenten waren Frauen in den Sechzigern. Da dieser Zustand bei 2,4 Prozent der Anwender festgestellt wurde, wurden Faktoren im Zusammenhang mit dem Hintergrund der Patienten, wie z. B. Beruf und die Verwendung anderer Hautaufheller, untersucht; Es wurden jedoch keine relevanten Faktoren gefunden.1 Ursprünglich wurde angenommen, dass ein Schilddrüsen-Autoantikörper bei Patienten mit dieser Erkrankung eine hohe Prävalenz aufweist; Die altersangepasste Studie bewies jedoch schlüssig, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen der gesunden und der von RDL betroffenen Gruppe gab.2

Die Häufigkeit der Erkrankung nahm zwischen Juli und August zu; Dies kann jedoch auf Faktoren wie die zunehmende Verwendung dieser Kosmetika ab dem Frühjahr und die Bräunung der umgebenden gesunden Haut zurückgeführt werden, wodurch das Auftreten von Leukodermie offensichtlicher wird.2 Einer der Gründe für die zugrunde liegende RD-induzierte Melanozytenerkrankung Der Schaden besteht darin, dass RD zum Substrat für Tyrosinase wird. Es wurde festgestellt, dass die produzierten RD-Metaboliten Melanozytenschäden in Melanosomen verursachen.6 Daher könnte eine erhöhte Tyrosinaseaktivität aufgrund von ultravioletter (UV) Strahlung im Sommer die Dysfunktion der RD-Melanozyten verstärkt und dadurch die Entwicklung von Leukodermie induziert haben.2

Bei 96 Prozent der Patienten entsprach die Leukodermiestelle dem Bereich, in dem das Produkt verwendet wurde, während bei 4 Prozent der Patienten Leukodermie auch in Bereichen auftrat, in denen kein Produkt angewendet wurde. In der ersten landesweiten epidemiologischen Untersuchung2 wurde bei etwa 50 Prozent der RDL-Patienten eine unvollständige Leukodermie beobachtet, etwa 20 Prozent hatten eine vollständige Leukodermie und etwa 30 Prozent hatten eine Mischung aus beidem. Die Ergebnisse der zweiten bundesweiten epidemiologischen Erhebung3 waren vergleichbar; 50 Prozent der Patienten zeigten eine überwiegend unvollständige Leukodermie, 25 Prozent eine überwiegend vollständige Leukodermie und 25 Prozent einen gemischten Typ.

Da es sich bei den Kosmetika hauptsächlich um Hautaufheller handelte, hatten die meisten Patienten eine unvollständige Leukodermie mit unterschiedlichen Farbtönen im Gesicht und am Hals. Da die Patienten außerdem dazu neigten, das Produkt vor der Anwendung auf Gesicht und Hals auf ihre Finger aufzutragen und anschließend den Überschuss auf die Hände und Unterarme aufzutragen, entwickelten mehrere Patienten auch Leukodermie an ihren Händen, zwischen den Fingern und an den Fingern Unterarme.

Bei etwa 40 Prozent der Patienten traten vor dem Auftreten der Leukodermie entzündliche Symptome wie Erythem und Juckreiz auf, was auf die Beteiligung einer durch RD ausgelösten allergischen Kontaktdermatitis schließen lässt. Bei der Durchführung eines Patch-Tests mit 2 Prozent RD im Vaseline wurde eine positive Reaktion bei 13,5 Prozent (25/185) der Patch-getesteten Patienten und bei etwa 20 Prozent (20/100) der Patienten beobachtet, bei denen entzündliche Symptome auftraten vor dem Ausbruch der Leukodermie.5 Die positive Rate bei Patienten ohne Entzündung betrug 6,8 Prozent (5/74).5 Es gab keinen Patienten mit allergischer Kontaktdermatitis gegen RD, der keine Leukodermie entwickelte. Es wurde vermutet, dass diese Patienten eine RD-Sensibilisierung hatten, die offenbar mit dem Auftreten von RDL in Zusammenhang stand. Allerdings waren 86,5 Prozent der RDL-Patienten nicht gegenüber RD sensibilisiert, was auf einen direkten Zusammenhang mit dem Auftreten von RDL hinweist.

Dieser Zustand war durch eine deutliche Pigmentverstärkung nach Absetzen der Verwendung von RD-haltigen Kosmetika bei etwa 40 Prozent der Patienten gekennzeichnet, unabhängig davon, ob sie behandelt oder unbehandelt waren.4,5 In der dritten landesweiten epidemiologischen Umfrage, die 1 Jahr und 5 Monate danach durchgeführt wurde Als die ersten Fälle auftraten, hatten sich die Symptome bei 82 Prozent der Patienten gebessert; Diese blieben jedoch bei 16 Prozent der Patienten unverändert oder verschlechterten sich.4 In einigen Fällen verschwand die erhöhte Pigmentierung, die sich im Verlauf der Krankheit entwickelte, nicht, was darauf hindeutet, dass einige Fälle hartnäckig waren. Es gab auch Fälle, in denen Leukodermie an anderen Stellen als denen auftrat, an denen die RD-haltigen Kosmetika nach dem ersten Ausbruch der Krankheit aufgetragen wurden, und bei denen der Verdacht auf Vitiligo bestand. Bei der Beobachtung des Verlaufs der Symptome in jedem Bereich war die Leukodermie-Remissionsrate bei Gesichtsleukodermie am höchsten, gefolgt von Leukodermie am Hals und schließlich an den Händen. Mehrere Fälle von Remission wurden bei Patienten mit verbleibenden Leukodermieflecken beobachtet, die mit den Poren übereinstimmten, selbst nachdem sich das Pigment regeneriert hatte.4

2.2 |Klinische Befunde und morphologische Merkmale    

Dieser Abschnitt konzentriert sich auf die Abgrenzung dieser Erkrankung von Vitiligo, einem der klinisch wichtigsten Prozesse. RDL tritt nach der Anwendung von RD-haltigen Kosmetika auf, normalerweise im Gesicht, am Hals und auf den Handrücken, und führt zu einem klinischen Szenario, das aus einer Mischung aus unvollständiger und vollständiger Leukodermie besteht.2,5 Das Pigment wird danach teilweise oder vollständig regeneriert Absetzen der Anwendung von RD-haltigen Kosmetika in etwa 80 Prozent der Fälle.4 Zu den klinischen Merkmalen von RDL gehören relativ undeutliche Ränder, teilweise gefleckte Leukodermie und das Fehlen des Koebner-Phänomens (Abbildung 2).2

Es gab jedoch Patienten, bei denen sich Leukodermie nach Absetzen der RD-haltigen Kosmetika ausbreitete oder an Stellen auftrat, an denen das Kosmetikum nicht aufgetragen wurde. Diese Fälle waren daher schwer von Vitiligo zu unterscheiden (Abbildung 3).2–5 Die dritte landesweite Umfrage ergab, dass 14 Prozent der Patienten Leukodermie an Stellen hatten, an denen das Produkt nicht angewendet wurde.4,7 Bei der Diagnose war äußerste Sorgfalt erforderlich , insbesondere wenn eine symmetrische vollständige Leukodermie beobachtet wurde. Tatsächlich konnten RDL und Vitiligo in der ersten bundesweiten Umfrage nur bei 15 Prozent der Befragten unterschieden werden.2 Die histologische Analyse der Applikationsstelle der RD-haltigen Kosmetika ergab Pigmentinkontinenz in der Dermis und einen Zusammenhang mit einer Melanophageninfiltration bei Leukodermie-Betroffenen Bereich sowie in Bereichen mit restlichem Pigment; Dies war jedoch bei Vitiligo nicht ausgeprägt.

Die immunhistochemische Färbung von Melan-A, HMB45 und anderen Markern ergab das Vorhandensein restlicher Melanozyten in 27 von 31 RDL-Fällen, obwohl dies vom Zeitpunkt der Biopsie abhing.8 In einer Analyse von 149 RDL-Fällen berichteten Yoshikawa et al9 dass Leukodermie bei Patienten mit atopischer Dermatitis in der Vorgeschichte häufiger an anderen Stellen als den kosmetischen Auftragungsstellen auftrat. Eines der Merkmale von RDL besteht darin, dass es sich bei den Entzündungszellen, die den RDL-Bereich infiltrieren, überwiegend um CD4(plus)-T-Zellen und nicht um CD8(plus)-T-Zellen handelt; Diese Zellen sind relativ dicht und kommen in der oberen Schicht der Dermis und um die Haarfollikelstrukturen herum vor.5,8

Umgekehrt deuteten die Ergebnisse der Probenauswertung mittels Elektronenmikroskopie in 13 Fällen von RDL und sechs Fällen von Vitiligo darauf hin, dass die Retention von Melanozyten in der Leukoderma-Läsion und die inhomogene Melanisierung in Melanozyten und denaturierten Melanosomen spezifische Befunde für RDL waren.10 Eine andere Studie berichtete, dass Melanosome Der Transport war nicht beeinträchtigt und in der Dermis wurden Fibroblasten nachgewiesen, die Melanosomenkügelchen und Melanophagen enthielten.8 Daher stimmte der Nachweis intakter intrazellulärer Organellen in RDL-Fällen mit dem reversiblen klinischen Verlauf überein, der in den meisten Fällen beobachtet wurde.

Es wird angenommen, dass sich eine Repigmentierung aus Haarfollikeln, die häufig bei Vitiligo beobachtet wird, als Folge der Neufärbung inaktiver unreifer Melanozyten in den Haarfollikeln entwickelt.11 In einer Analyse von 11 RDL-Patienten berichteten Watanabe et al.12, dass MITF-positive Frizzled{{3 }} positive Melanozyten-Stammzellen (FZD4 plus /MITF plus) verblieben unabhängig von der Schwere der Erkrankung im Haarfollikelvorsprung und können bei der Diagnose hilfreich sein. Darüber hinaus war die Anzahl der Melanozyten-Stammzellen und reifen Melanozyten (FZD4−/MITF plus) in den Haarfollikeln von RDL-Patienten niedriger als die an peripheren Stellen und Läsionen, und bei Patienten mit überwiegend vollständiger Leukodermie wurden keine unreifen Melanozyten beobachtet bei denen mit einer Genesungsrate von<50% after 1 year of the initial diagnosis.13

2.3 |Behandlung und therapeutische Wirkungen

Bisher wurden auf der Grundlage von Behandlungsprotokollen verschiedene Behandlungen für Vitiligo eingeführt, vor allem in hartnäckigen Fällen. Es ist jedoch zu beachten, dass dieser Bericht zur Wirksamkeit von RDL-Behandlungen nicht streng evaluiert wurde; In 65 Prozent der Fälle kam es nach Absetzen der Anwendung zu einer Besserung ohne Behandlung, und bei einer Reihe von Behandlungsversuchen handelte es sich um klinische Studien ohne Kontrolle. Die Ergebnisse der dritten bundesweiten Befragung4, bei der die therapeutischen Wirkungen auf der Grundlage von Eingaben von behandelnden Ärzten und betroffenen Patienten bewertet wurden, zeigten jedoch, dass die Bewertung durch Ärzte und Patienten in gewissem Maße korrelierte; Daher sollten diese Informationen hilfreich sein.

Obwohl für diese Erkrankung eine topische Therapie verschrieben wird, sind Menge und Häufigkeit ihrer Anwendung unklar, und eine durch diese Behandlung erzielte Verbesserung lässt sich nur schwer von einer Verbesserung unterscheiden, die sich aus dem natürlichen Verlauf der Erkrankung ergibt. Im Gegensatz dazu enthielten mehrere Berichte über orale Therapie, UV-Licht und chirurgische Therapie hartnäckige Fälle, bei denen keine Pigmentregeneration beobachtet wurde. Darüber hinaus könnte in Berichten, die darauf hinweisen, dass diese Behandlungen in klinischen Studien ohne Kontrollgruppe wirksam sind, die Wirkung daher auf die Behandlung zurückgeführt werden. Ähnliche Ergebnisse lieferte auch unsere Umfrage, die zwei Jahre nach der dritten bundesweiten Umfrage durchgeführt wurde.

2.3.1 |Topische Wirkstoffe

In der dritten bundesweiten Umfrage gaben von den 255 Patienten, die aktiviertes Vitamin D3 (Vitamin-D3-Salbe) verwendeten, 24 Prozent, 30 Prozent und 43 Prozent an, dass die Behandlung wirksam bzw. unwirksam sei und die Ergebnisse nicht bestimmbar seien. Von den 469 Patienten, die Tacrolimus-Salbe verwendeten, gaben 38 Prozent, 23 Prozent und 34 Prozent an, dass die Behandlung wirksam bzw. unwirksam war und die Ergebnisse nicht bestimmbar waren. Von den 288 Patienten, die topische Steroide verwendeten, gaben 42 Prozent, 27 Prozent und 29 Prozent an, dass die Behandlung wirksam bzw. unwirksam war und die Ergebnisse nicht bestimmbar waren.4 Von den Patienten mit RDL zeigten 43,8 Prozent entzündungsbedingte Symptome. einschließlich Pruritus und Erythem, und 13,5 Prozent zeigten ein positives Ergebnis im Patch-Test für RD;5 daher gelten Tacrolimus-Salbe und topische Steroide bei dieser Erkrankung als wirksam. Auch in unserer Umfrage gab es einige Unterschiede in der Wirksamkeitsrate; Allerdings scheinen diese Behandlungsmöglichkeiten zumindest in einigen Fällen sinnvoll zu sein.

Fukaya et al.14 berichteten über die Ergebnisse einer offenen Pilotstudie, in der topisches Bimatoprost, ein Prostaglandin-Derivat, als neuartige Therapie untersucht wurde. Berichten zufolge führte die Anwendung einer 0,03-prozentigen Bimatoprost-Lösung bei Patienten mit hartnäckigem RDL, das am Hals oder Handrücken verblieb, über einen Zeitraum von 6 Monaten bei vier von zehn Patienten zu einer geringfügigen Verbesserung. Ein Patient, bei dem die Behandlung wirksam war, setzte die Langzeitanwendung ein weiteres Jahr lang fort und zeigte eine nachhaltige Verbesserung.15 Darüber hinaus zeigte eine klinische Studie16,17 die Vorteile topischer Prostaglandinderivate bei Vitiligo. Darüber hinaus wurde vermutet, dass die Kombination dieser Behandlung mit UV-Licht ihre Wirksamkeit erhöht.18,19 Obwohl es sich bei diesen Ergebnissen um vorläufige Ergebnisse handelt, wird erwartet, dass die klinische Forschung zu Medikamenten, die Pigmentzellen aktivieren, in Zukunft weitere Fortschritte machen wird.

2.3.2 |Orale Therapie

Watabe et al20 teilten 48 Patienten mit refraktärem RDL in zwei Gruppen ein und untersuchten die Auswirkungen einer oralen Vitamin-D3-Behandlung (Cholecalciferol 5000 IE einmal täglich für 5 Monate). Patienten mit hartnäckiger Leukodermie wurden anhand des Einsetzens der Leukodermie während der RD-Anwendung identifiziert, ohne Veränderung oder Verschlechterung des Zustands nach Absetzen der RD-Anwendung und einer Resistenz gegen die Behandlung für mindestens 6 Monate. Die Wirkung wurde unabhängig von drei Dermatologen bewertet, die den Zustand der Leukodermie bei Patienten vor und nach der Verabreichung beurteilten. Jeder Patient erhielt eine Bewertung von „1“ für eine Verbesserung, „0“ für keine Veränderung und „−1“ für eine Verschlechterung. Der Zustand verschlechterte sich bei sechs von 23 Patienten in der Nicht-Behandlungsgruppe, während bei keinem der 22 Patienten in der Behandlungsgruppe eine Verschlechterung der Symptome auftrat und bei 18 Patienten eine Verbesserung der Leukodermiesymptome auftrat. Es wurde eine positive Korrelation zwischen dem 25 (OH)-Vitamin-D3-Spiegel im Blut und dem Grad der Verbesserung der Vitiligo-Symptome nach fünfmonatiger oraler Verabreichung beobachtet.20 Wenn man bedenkt, dass es sich hierbei um eine Studie handelte, die auf fortgeschrittene und sich verschlechternde Fälle abzielte, was durch die Tatsache angezeigt wird, dass sechs Patienten In der Nicht-Behandlungsgruppe zeigten die Patienten eine Verschlechterung der Symptome.20 Es wird erwartet, dass diese Behandlung einigermaßen wirksam ist.

Sano et al. berichteten, dass sich in einigen Fällen die Gabe von Vitamin C allein oder in Kombination mit Tranexamsäure besserte. Allerdings gab es in jeder Gruppe eine begrenzte Anzahl von Fällen und es gab aufgrund unterschiedlicher Behandlungsmethoden keinen signifikanten Unterschied im Grad der Verbesserung.21

2.3.3 |Phototherapie

Während einige Studien keine signifikanten Auswirkungen berichteten, berichteten andere Studien, dass die Phototherapie wirksam war. Masui et al. berichteten, dass es bei fünf von sieben hartnäckigen Fällen (71 Prozent) nach einer Phototherapie zu einer Besserung kam (unveröffentlichte Daten 2015). Kuwahara et al. berichteten, dass der von Leukodermie betroffene Bereich in zehn von 13 hartnäckigen Fällen durch die Behandlung mit Excimerlicht reduziert wurde; und dies trug in Kombination mit der Anwendung einer Vitamin-D3-Salbe dazu bei, eine ungleichmäßige Färbung während der Pigmentregeneration zu verhindern.22

Laut der dritten bundesweiten Befragung erhielten rund 16 Prozent der Patienten eine UV-Lichttherapie. Die Ärzte stellten fest, dass diese Behandlung bei Leukodermie im Gesicht eine Wirksamkeit von etwa 52 Prozent und bei Leukodermie auf dem Handrücken eine Wirksamkeit von 29 Prozent aufwies. In der Umfrage, bei der sowohl Ärzte als auch Patienten um Beiträge gebeten wurden, antworteten 63 Prozent der Ärzte und 59 Prozent der Patienten mit dieser Angabe Die UV-Lichttherapie war wirksam (Abbildung 4).4

2.3.4 |Chirurgische Behandlung

Als Versuchsbehandlung für diese Erkrankung wurde über eine Operation berichtet. Kuwahara et al.22 berichteten über einen Fall, bei dem die Kombination aus einem Minitransplantat und der Bestrahlung mit Excimerlicht deutlich wirksam war.

2.3.5 |Zukünftige Behandlungen

Derzeit wird erwartet, dass in naher Zukunft mehrere neue Medikamente und Behandlungsmöglichkeiten für die klinische Anwendung verfügbar sein werden, darunter Januskinase-Inhibitoren und autologe epidermale Transplantation, von denen berichtet wird, dass sie bei Vitiligo wirksam sind. Wir hoffen, dass therapeutische Modalitäten bei Patienten wirksam sein können, die auf bestehende Therapien nicht ansprechen.

3 |PATIENTENANLEITUNG

3.1 |Punkte zur Patientenberatung

Laut der dritten landesweiten Umfrage, die 18 Monate nach dem freiwilligen Rückruf durchgeführt wurde, machten Patienten, deren Zustand vollständig geheilt, fast geheilt oder verbessert war, mehr als 80 Prozent der RDL-Fälle aus.4 Daher für Patienten, die sich Sorgen um die Prognose machen Zunächst sollte erklärt werden, dass sich die Krankheit in der Regel bessert, wenn der Patient die Verwendung von RD-haltigen Kosmetika abbricht. Es ist auch nützlich, den Mechanismus, der der Entstehung und dem Fortschreiten von Leukodermie zugrunde liegt, in einfachen Worten zu erklären und zu erklären, dass RD-Metaboliten eine Melanozytendysfunktion verursachen und dass immunologische Mechanismen an der Entstehung von Leukodermie beteiligt sein können. Es kann auch wirksam sein, zu erklären, dass die Mechanismen, die der Leukodermie zugrunde liegen, von Person zu Person unterschiedlich sind, was bedeutet, dass sich auch der Beginn und der Schweregrad von Person zu Person unterscheiden.

Es wurde gezeigt, dass Rhododenol Melanozyten in einer Tyrosinase-abhängigen Weise beeinträchtigt.6,23 Darüber hinaus erhöht UV-Bestrahlung Berichten zufolge die Zytotoxizität von RD.24 Daher ist es ratsam, die Exposition gegenüber UV-Licht zu vermeiden, während das aufgetragene RD auf der Haut verbleibt es erhöht die Tyrosinaseaktivität. Allerdings wird RD durch Tyrosinase zu RD-Chinon metabolisiert und verbleibt daher möglicherweise nicht über einen längeren Zeitraum auf der Haut. Daher ist es unwahrscheinlich, dass UV-Licht zu diesem Zeitpunkt, mehr als sechs Jahre nach seinem freiwilligen Rückruf, eine Verschlechterung der Leukodermie hervorruft. Es wurde gezeigt, dass die UV-Lichttherapie bei der Behandlung von RDL bei Patienten mit Langzeiterkrankungen wirksam ist.22 Bei der UV-Therapie wird die Leukodermiestelle einer begrenzten Stärke der UV-Strahlung ausgesetzt, die für die Behandlung bei einer festen Dosis wirksam ist. Umgekehrt wirkt sich das UV-Licht, dem wir im täglichen Leben ausgesetzt sind, sowohl auf die Leukodermiestelle als auch auf den Bereich mit restlichen Pigmenten aus. Wenn daher der Bereich mit restlichem Pigment UV-Licht ausgesetzt wird, kann sich die vorübergehende Pigmentverstärkung rund um die Leukodermiestelle, die während des Pigmentwiederherstellungsprozesses auftritt, verschlimmern, was zu einem deutlichen Kontrast zwischen dem pigmentregenerierenden Bereich und dem Leukodermiebereich führen könnte. Daher wird die tägliche Verwendung von Sonnenschutzmitteln empfohlen. Da außerdem der verbleibende von Leukodermie betroffene Bereich aufgrund des Mangels an Melanin keinen Schutz vor UV-Licht bietet, ist es wichtig, den Bereich vor UV-Licht zu schützen, um einer Lichtalterung der Haut und bösartigen Tumoren vorzubeugen.

3.2 |Anleitung zur Verbesserung der Lebensqualität durch Tarnkosmetik und Bräunungskosmetik

Die Lebensqualität (QOL) ist bei Patienten mit RDL verringert, da sich die Läsionen hauptsächlich an exponierten, sichtbaren Bereichen wie Gesicht, Hals und Handrücken befinden. Darüber hinaus braucht die Pigmentregeneration an Leukodermiestellen Zeit.25 Es wurde berichtet, dass die Bereitstellung von Anleitungen zur Verwendung von Tarnkosmetika die Lebensqualität bei Vitiligo verbessert26,27 und das Gleiche kann auch für die Verbesserung der Lebensqualität von RDL-Patienten nützlich sein.25 Oft dauert es länger für die Regeneration des Pigments am Hals und auf dem Handrücken im Vergleich zu dem im Gesicht; Das Auftragen von kosmetischem Make-up auf diese Bereiche ist jedoch oft unbefriedigend, da das Make-up Flecken auf der Kleidung hinterlässt und das Händewaschen das Make-up entfernen könnte. Daher kann in solchen Bereichen die Verwendung von Selbstbräunungsprodukten, die widerstandsfähiger gegen Abnutzung und Wasser sind, wirksam sein. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass Cremes, die Dihydroxyaceton enthalten, das leicht aufzutragen ist und Feuchtigkeit speichern kann, nach einer Anwendungsdauer von 2- Monaten zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualitätswerte von Skindex-16 führten.28 Darüber hinaus Selbstbräunungskosmetika mit Dihydroxyaceton (Dhadress; Grafa Laboratories) können parallel zur UV-Lichttherapie mit Schmalband-UVB.25 eingesetzt werden

3.3 |Hinweise zur Verwendung anderer Hautaufheller

Rhododendrol-induzierte Leukodermiepatienten weisen häufig eine verstärkte Pigmentierung um die Leukodermiestellen herum auf. Eine gewisse Anzahl von Patienten möchte Hautaufheller an Stellen verwenden, an denen die Pigmentierung aufgrund des auffälligen Kontrasts verstärkt ist. Daher sollten Ärzte das folgende Konzept verstehen und den Patienten diese Informationen erklären.

Hautaufheller sind in Japan als Wirkstoffe von Quasi-Arzneimitteln zugelassen, die dazu dienen, „die Bildung von Flecken und Sommersprossen durch Sonneneinstrahlung zu verhindern“ und „die Melaninproduktion zu unterdrücken und die Bildung von Flecken und Sommersprossen zu verhindern“.29 Diese Hautaufheller sind zugelassen werden aufgrund ihrer Wirksamkeit grob in vier Typen eingeteilt.30 Der erste Typ wirkt auf Tyrosinase, die für die Melaninsynthese in Pigmentzellen verwendet wird, und hemmt Aktivität und Reifung oder fördert den Stoffwechselabbau. Zu diesen Produkten gehören Ascorbinsäurederivate, Arbutin, Kojisäure und Rucinol, und RD gehört zu dieser Gruppe. Der zweite Typ unterdrückt Melanozyten-Wachstumsfaktoren und durch UV-Exposition induzierte Entzündungsmediatoren. Zu diesen Produkten gehören Kamillenextrakt und Tranexamsäure. Der dritte Typ wirkt hauptsächlich durch die Unterdrückung der Melanindiffusion in der Epidermis und die Förderung der Melaninausscheidung und umfasst Produkte wie Niacinamid und 4-MSK (Kalium-4-methoxysalicylat). Der vierte Typ hemmt die Polymerisationsreaktion von Melanin und umfasst Produkte wie Ethylascorbinsäure.

Es wird angenommen, dass die Wirkung dieser Hautaufheller reversible Reaktionen hervorruft, wobei nach Absetzen der Anwendung eine Rückkehr zum ursprünglichen Zustand beobachtet wird. Bei einigen Patienten verursachte RD jedoch irreversible Reaktionen, die auch nach Absetzen der kosmetischen Anwendung zu einer verbleibenden Leukodermie führten. Solche seltenen Nebenwirkungen lassen sich anhand von Studien vor der Markteinführung nicht vorhersagen und treten möglicherweise erst auf, wenn eine große Anzahl von Menschen das Produkt verwendet. Bei der ersten Art von Hautaufhellungsmitteln, die die gleiche Wirkung haben wie RD, ist besondere Vorsicht geboten, da diese Produkte ähnliche Nebenwirkungen hervorrufen können. Bei der Behandlung von Patienten mit Leukodermie, die durch die Verwendung von Hautaufhellern verursacht wird, müssen wir Ärzte den Patienten erklären, dass Hautaufheller durch unvorhersehbare Mechanismen Leukodermie verursachen können.

Es gibt mehrere Berichte über Kontaktdermatitis, die durch Kojisäure, Rucinol und Arbutin verursacht wird.31 Obwohl frühere Berichte keine Hinweise darauf liefern, dass in solchen Fällen von Kontaktdermatitis aufgrund der Verwendung von Hautaufhellern Leukodermie auftrat, traten 13,5 Prozent aller RDL-Patienten auf hatte auch allergische Kontaktdermatitis.5,32 Daher ist es möglich, dass das Auftreten von Leukodermie durch Kontaktdermatitis ausgelöst werden kann. Daher ist es ratsam, Patienten vorab über Kontaktdermatitis zu informieren und sie anzuweisen, die Produktanwendung sofort einzustellen, wenn bei ihnen während der Anwendung von Hautaufhellern Symptome auftreten, die auf eine Kontaktdermatitis hinweisen.

4 |SCHLUSSFOLGERUNG

Wir haben herausgefunden, dass die UV-Lichttherapie die wirksamste Behandlung für RDL ist. Wir haben auch Berichte über die Wirksamkeit von oralem Vitamin D3 bei RDL zusammengefasst. In einer neuen Studie wurde berichtet, dass ein topisches Prostaglandin-Derivat wirksam ist. Wir haben Patienten, die Selbstbräunungs- und Hautaufheller verwenden, um ihre Lebensqualität zu verbessern, Anleitungen gegeben. Abschließend haben wir hervorgehoben, wie wichtig es ist, Patienten über Kontaktdermatitis zu informieren und sie anzuweisen, die Verwendung des Produkts sofort einzustellen, wenn bei ihnen während der Anwendung von Hautaufhellern Symptome einer Kontaktdermatitis auftreten.

DANKSAGUNGEN

Die Autoren danken Frau Eiko Edamatsu für ihre unschätzbare Unterstützung als Sekretärin des RD-Teams.

INTERESSENKONFLIKT

Diese Forschung wurde mit Mitteln von Kanebo Cosmetics Inc. durchgeführt. Es liegen keine weiteren Interessenkonflikte vor.

VERWEISE

1. Matsunaga K, Suzuki K, Suzuki T, Sumikawa Y, Yoshikawa M, Ito S, et al. Übersichtsbericht 2018 zu Rhododenol-induzierter Leukodermie. Jpn J Dermatol. 2018;128:2255–67.

2. Aoyama Y, Ito A, Suzuki K, Suzuki T, Tanemura A, Nishigori C, et al. Der erste epidemiologische Bericht über Rhododenol-induzierte Leukodermie in Japan basierte auf einer landesweiten Umfrage. Jpn J Dermatol. 2014;124:2095–109.

3. Suzuki K, Aoyama Y, Ito A, Suzuki T, Tanemura A, Nishigori C, et al. Der zweite epidemiologische Bericht über Rhododenol-induzierte Leukodermie in Japan basierte auf einer landesweiten Umfrage. Jpn J Dermatol. 2014;124:3125–42.

4. Ito A, Aoyama Y, Suzuki K, Suzuki T, Tanemura A, Nishigori C, et al. Der dritte epidemiologische Bericht über Rhododenol-induzierte Leukodermie in Japan basierte auf einer landesweiten Umfrage. Jpn J Dermatol. 2015;125:2401–14.

5. Nishigori C, Aoyama Y, Ito A, Suzuki K, Suzuki T, Tanemura A, et al. Leitfaden für medizinisches Fachpersonal (z. B. Dermatologen) zur Behandlung von Rododenol-induzierter Leukodermie. J Dermatol. 2015;42:113–28.

6. Sasaki M, Kondo M, Sato K, Umeda M, Kawabata K, Takahashi Y, et al. Rhododendron, eine depigmentierungsinduzierende Phenolverbindung, übt über einen Tyrosinase-abhängigen Mechanismus eine Melanozyten-Zytotoxizität aus. Pigmentzellmelanom Res. 2014;27:754–63.

7. Suzuki K. Epidemiologische Umfrage Nr. 1 Klinische Symptome und Testergebnisse von Rhododenol-induzierter Leukodermie. Jpn J Dermatol. 2017;127:137–44.

8. Tanemura A, Yang L, Yang F, Nagata Y, Wataya-Kaneda Y, Fukai K, et al. Eine immunpathologische und ultrastrukturelle Hautanalyse für Patienten mit Rhododenol-induzierter Leukodermie. J Dermatol Sci. 2015;77:185–8.

9. Yoshikawa M, Sumikawa Y, Hida T, Kamiya T, Kase K, Ishii-Osai Y, et al. Klinische und epidemiologische Analyse von 149 Fällen von Rhododendron-induzierter Leukodermie. J Dermatol. 2017;44:582–7.

10. Tsutsumi R, Sugita K, Abe Y, Hozumi Y, Suzuki T, Tamada N, et al. Durch Rhododendron induzierte Leukodermie unterscheidet sich in der Pathogenese von Vitiligo-Leukodermie: eine neuartige vergleichende morphologische Studie. J Cutan Pathol. 2019;46:123–9.

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