Rolle des alternativen Spleißens bei der Regulierung der Wirtsreaktion auf Virusinfektionen

Abstrakt: Die Bedeutung der Transkriptionsregulation von Wirtsgenen für die angeborene Immunität gegen Virusinfektionen ist weithin anerkannt. In jüngerer Zeit haben posttranskriptionelle Regulationsmechanismen als zusätzliche und wichtige Regulationsebene zur Feinabstimmung der Immunantworten des Wirts an Bedeutung gewonnen. Hier untersuchen wir die funktionelle Bedeutung des alternativen Spleißens für die angeborene Immunantwort auf eine Virusinfektion. Wir beschreiben, wie mehrere zentrale Komponenten der Interferonwege vom Typ I und III gespleißte Isoformen kodieren, um die IFN-Aktivierung und -Funktion zu regulieren. Darüber hinaus werden die funktionellen Rollen von Spleißfaktoren und Modulatoren bei der antiviralen Immunität diskutiert. Abschließend diskutieren wir, wie Zelltodwege durch alternatives Spleißen reguliert werden und welche mögliche Rolle diese Regulierung auf die Immunität des Wirts und Virusinfektionen spielt. Insgesamt unterstreichen diese Studien die Bedeutung des RNA-Spleißens bei der Regulierung der Wirt-Virus-Interaktionen und legen nahe, dass es eine Rolle bei der Herabregulierung der antiviralen angeborenen Immunität spielt. Dies kann entscheidend sein, um pathologische Entzündungen zu verhindern.

Schlüsselwörter: alternatives Spleißen; antivirale Reaktion; angeborene Immunität; Zelltodwege

Vorteile von Cistanche-Ergänzungsmitteln – wie man das Immunsystem stärkt

1. Einleitung

Die Reaktion des Wirts auf eine Virusinfektion ist vielfältig und umfasst die Induktion eines antiviralen Transkriptionsprogramms, einschließlich der Expression von Interferonen (IFNs) und Zytokinen sowie der Aktivierung von Zelltodwegen (Apoptose, Nekroptose und Pyroptose). Unter diesen Signalwegen sind viele Schritte auf mehreren Ebenen streng reguliert, um die Gewebehomöostase sicherzustellen. In diesem Aufsatz diskutieren wir die funktionelle Rolle des alternativen Spleißens und verschiedener gespleißter Isoformen bei der Gestaltung der Immunität des Wirts gegen Virusinfektionen. Das Pre-Messenger-RNA-Spleißen ist ein wichtiger Schritt der RNA-Reifung, bei dem Exons verbunden und Introns entfernt werden. Die überwiegende Mehrheit der von der RNA-Polymerase II (RNAP II) produzierten Transkripte, einschließlich der meisten mRNAs, enthalten Introns und müssen daher gespleißt werden. Das Spleißen erfolgt in Zellkernen durch einen von zwei makromolekularen Ribonukleoproteinkomplexen, den sogenannten großen und kleinen Spleißosomen [1]. Es wird geschätzt, dass mehr als 90 % der exprimierten menschlichen Gene alternatives Spleißen (AS) durchlaufen [2], was es einzelnen Genen ermöglicht, mehrere unterschiedliche mRNAs zu erzeugen, die unterschiedliche Proteine ​​kodieren können, wodurch die Komplexität des Proteoms erheblich zunimmt. Es wurden viele Arten von AS-Ereignissen beschrieben, zu denen in erster Linie Kassetten-Exons, sich gegenseitig ausschließende Exons, alternative 50-Spleißstellen-Nutzung, alternative 30-Spleißstellen-Nutzung und Intronretention gehören. Da Ereignisse raumzeitabhängig reguliert werden können [1], durch die kombinierte Wirkung von cis-Elementen (z. B. Exon-Splicing-Enhancer (ESEs)) und Transfaktoren (z. B. RNA-Bindungsproteine) [3]. Aberrantes Spleißen wurde mit vielen Krankheiten in Verbindung gebracht [4,5], was die Bedeutung dieses stark regulierten Prozesses weiter unterstreicht. AS- und mRNA-Isoformen spielen in praktisch allen zellulären Prozessen und Signalwegen eine wichtige Rolle, und es ist daher nicht überraschend, dass beide als entscheidend für eine wirksame antivirale Reaktion angesehen wurden.

Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem

2. Alternatives RNA-Spleißen und seine Isoformen in IFN-Antworten vom Typ I und III

Die antivirale Reaktion wird ausgelöst, wenn zelluläre Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) erkennen. Das durch zytosolische Retinsäure induzierbare Gen I (RIG-I) und das mit der Melanomdifferenzierung assoziierte Protein 5 (MDA-5) erkennen doppelsträngige RNA (dsRNA) (RIG-I erkennt spezifisch 50 -Triphosphat oder {{8). }}Diphosphat von RNA-Molekülen) und durchlaufen Konformationsänderungen, um sich mit dem nachgeschalteten mitochondrialen antiviralen Signalprotein (MAVS) zu assoziieren. Anschließend assoziiert MAVS mit der TANK-Bindungskinase 1 (TBK1) und der I-Kappa-B-Kinase Epsilon (IKKε) und fördert so die Phosphorylierung des Interferon-Regulationsfaktors 3 (IRF3) und des Interferon-Regulationsfaktors 7 (IRF7). Diese beiden Transkriptionsfaktoren verlagern sich in den Zellkern und steuern die Transkription und Produktion von Interferon (IFN)-mRNAs vom Typ I und Typ III. Der zytosolische DNA-Sensor, die zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS), kann DNA im Zytoplasma als PAMP erkennen, wenn DNA-Viren Zellen infizieren und das zyklische Dinukleotid 20,30 -zyklisches GMP-AMP (20,{{21) produzieren }}cGAMP) [6]. Dieser sekundäre Botenstoff wiederum aktiviert den ER-residenten Stimulator der Interferon-Gene (STING) und führt zu einer TBK1-abhängigen IRF3-Phosphorylierung für die IFN-Produktion vom Typ I und III. Es ist wichtig anzumerken, dass cGAS nachweislich auch auf eine RNA-Virusinfektion reagiert, wahrscheinlich aufgrund der zytoplasmatischen Freisetzung der mitochondrialen DNA des Wirts [7]. Darüber hinaus kann der membrangebundene Toll-like-Rezeptor 3 (TLR3) dsRNA in den endosomalen Kompartimenten erkennen. Der Ligandennachweis durch TLR3 löst seine Assoziation mit dem TIR-Domänen enthaltenden Adapter-induzierenden Interferon-Adapter (TRIF) aus und induziert die TBK1/IKKε-abhängige IRF3-Phosphorylierung. Alle diese Prozesse gipfeln in der Transkriptionsinduktion von IFN-Genen vom Typ I und III und der Produktion dieser IFNs (Abbildung 1).

Abbildung 1. Alternatives Spleißen in der IFN-Antwort vom Typ I und Typ III des Wirts. AS-Isoformen, die die antivirale Reaktion hochregulieren, sind in Grün dargestellt, und solche, die die antivirale Reaktion herunterregulieren, sind in Rot dargestellt.

Neu synthetisierte IFNs vom Typ I und III werden sezerniert und aktivieren die nachgeschaltete Signalübertragung sowohl auf autokrine als auch parakrine abhängige Weise. Diese beiden IFN-Klassen binden an unterschiedliche Membranrezeptoren. IFNs vom Typ I binden an die Interferon-Alpha- und Beta-Rezeptor-Untereinheiten 1 und 2 (IFNAR1 und IFNAR2), während IFNs vom Typ III den Interferon-Lambda-Rezeptor 1 (IFNLR1) und die Interleukin-10-Rezeptor-Untereinheit Beta (IL10-RB) nutzen [8 ]. Sobald diese Rezeptoren an ihre Liganden binden, rekrutieren Konformationsänderungen intrazelluläre Kinasen, die anschließend den Signalwandler und Aktivator der Transkription 1 (STAT1) und den Signalwandler und Aktivator der Transkription 2 (STAT2) phosphorylieren. Phosphoryliertes STAT1 und STAT2 verbinden sich mit dem Interferon-Regulatorfaktor 9 (IRF9) und bilden den ISGF3-Komplex, der in den Zellkern wandert und Hunderte von IFN-stimulierten Genen (ISGs) aktiviert, um einen zellulären antiviralen Zustand herzustellen. PRR-Gene kodieren mehrere Spleißvarianten, um ihre Funktionen zu regulieren. Es wurde berichtet, dass eine Spleißvariante von RIG-I, der Exon 2 fehlt, zusammen mit der Isoform voller Länge nach IFN-Behandlung und Sendai-Virus (SeV)-Infektion exprimiert wird [9]. Diese Spleißvariante weist eine Deletion in ihrer N-terminalen CARD-Domäne auf, und diese Deletion verhindert die RIG-I-Ubiquitinierung durch das dreiteilige Motiv mit 25 (TRIM25), eine Voraussetzung für die RIG-I-Aktivierung. Als Ergebnis wurde gezeigt, dass diese Spleißvariante als dominante negative Form von RIG-I fungiert. Die ektopische Expression dieser RIG-I-Spleißvariante hemmt die SeV-induzierte IFN-Transkription. Es wurde gezeigt, dass TLR3 mehrere Isoformen aufweist [10,11]. Eine Isoform, der die Transmembrandomäne und der größte Teil der ursprünglichen intrazellulären TIR-Domäne fehlen, spielt eine hemmende Rolle bei der IFN-Reaktion [10]. Die negativen regulatorischen Auswirkungen dieser TLR3-Isoform können durch die Konkurrenz um die Ligandenbindung verursacht werden, da diese TLR3-Isoform über dsRNA-Bindungsstellen verfügt, während ihr die für die Signaltransduktion erforderliche zytoplasmatische TIR-Domäne fehlt. Diese PRR-Isoformen deuten auf die Existenz einer negativen Rückkopplungsschleife hin, die die antivirale IFN-Reaktion feinabstimmt. Wichtige Signaleffektorproteine ​​stromabwärts der Virussensoren in Typ-I- und Typ-III-Reaktionen exprimieren auch verschiedene AS-Isoformen, und viele von ihnen wirken dominant negativ. Es wurden mehrere Isoformen von MAVS beobachtet: MAVS 1a, 1b und 1c [12]. MAVS 1a entsteht durch das Überspringen von Exon 2 und kodiert ein verkürztes MAVS aufgrund eines vorzeitigen Stoppcodons. Dieses verkürzte Protein verfügt über eine intakte N-terminale CARD-Domäne und seine Überexpression blockiert die IFN-Transkription, vermutlich durch Sequestrierung von TNF-Rezeptor-assoziierten Faktor-2-Proteinen (TRAF2). MAVS1b, dem Exon3 fehlt, kodiert aufgrund der Frameshift ebenfalls durch ein vorzeitiges Stoppcodon für ein verkürztes Protein. Dieses MAVS1b ist jedoch in der Lage, die IFN-Transkription zu aktivieren und die Replikation des vesikulären Stomatitis-Virus (VSV) zu hemmen, was auf einen bidirektionalen Mechanismus hindeutet, durch den die MAVS-Aktivität reguliert wird. Darüber hinaus verfügt STING, der cGAS-Downstream-Effektor, über eine gespleißte Isoform, die als MRP bezeichnet wird [13]. Im Vergleich zu STING enthält MRP kein Exon 7 und verfügt daher nicht über eine C-terminale TBK1-interagierende Domäne. Es wurde gezeigt, dass MRP mit STING dimerisieren und die STING-TBK1-Interaktion blockieren kann. Dieser Eingriff in die STING-TBK-Assoziation erklärt, warum MRP die STING-vermittelte IFN-Transkription hemmt. Im Einklang mit diesem Befund reduziert der MRP-Knockdown die VSV-Replikation, vermutlich durch die Unterdrückung der IFN-Reaktionen des Wirts. Obwohl MRP den durch eine SeV-Infektion induzierten STING-vermittelten IFN-Signalweg blockiert, verstärkt MRP interessanterweise die durch das Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) induzierte IFN-Reaktion. Es scheint also, dass MRP bei der Reaktion auf RNA- und DNA-Virusinfektionen unterschiedliche Rollen spielt. TRIF ist ein wichtiger Adapter für den TLR3-initiierten Signalweg. Eine Spleißvariante, der eine zentrale TIR-Domäne fehlt, genannt TRIS, wurde in einem breiten Spektrum von Zelllinien beobachtet [14]. Frühere Studien haben gezeigt, dass TRIF über ihre jeweiligen TIR-Domänen mit TLR3 assoziiert ist [15]; Daher wäre zu erwarten, dass ein TIR-defizientes TRIS als Inhibitor der TLR3-vermittelten Signalübertragung wirkt. Allerdings aktiviert die Überexpression von TRIS, wenn auch in geringerem Maße als TRIF, die IFN-Transkription und unterbindet die durch TRIS reduzierte Poly (I: C)-induzierte IFN-Transkription. Diese Ergebnisse deuten auf eine überraschende, aber nicht redundante Rolle von TRIS bei der TLR-vermittelten Signalübertragung hin. Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziierter Faktor 3 (TRAF3) ist ein akzessorisches Protein in RIG-I-MAVS-Signalwegen und erfährt AS in T-Zellen [16]. Dieses Exon-8-Skipping-Ereignis in TRAF3 wird hauptsächlich durch CUGBP ElavLike Family Member 2 (CELF2) und heterogene nukleare Ribonukleoprotein C-Proteine ​​(hnRNP C) vermittelt [17]. Dennoch muss die Rolle dieses AS-Ereignisses bei der antiviralen Reaktion des Wirts noch bestimmt werden.

Vorteile von Cistanche-Ergänzungsmitteln – Erhöhung der Immunität

Es wurde auch festgestellt, dass neuartige gespleißte Isoformen von TBK1 und IKKε während der IFN-Reaktion eine negative regulatorische Rolle spielen. TBK1s, einer gespleißten TBK1-Transkriptvariante, fehlt Exon 3–6, das eine Serin/Threonin-Kinase-Domäne kodiert, die die Phosphorylierung von IRF3 und IRF7 vermittelt. Zusätzliche funktionelle und biochemische Tests zeigen, dass TBK1s die IFN-Transkription hemmen, indem sie die Interaktion zwischen RIG-I und MAVS blockieren [18]. Interessanterweise werden TBK1s in nicht infizierten Zellen nicht häufig exprimiert. Bei einer SeV-Infektion, insbesondere zu späteren Zeitpunkten, wird die TBK1-Expression stärker ausgeprägt. Diese verzögerte Hochregulierung legt nahe, dass die Zellen eine Strategie entwickelt haben, um die IFN-Aktivierung negativ zu regulieren, sobald eine Virusinfektion beseitigt ist. Darüber hinaus wird bei einer Infektion mit dem Influenza-A-Virus (IAV) eine gespleißte Isoform beobachtet, deren funktionelle Bedeutung jedoch noch charakterisiert werden muss [19]. In Bezug auf IKKε exprimiert dieses Gen zwei gespleißte Varianten, IKKε sv1 und IKKε sv2, die sich im Vergleich zu IKKε voller Länge in den Carboxylregionen unterscheiden [20]. Sowohl IKKε sv1 als auch sv2 bilden Dimere mit IKKε voller Länge und hemmen die durch IKKε induzierte IRF3-Signalübertragung in voller Länge, einschließlich ihrer Rolle bei der Förderung der antiviralen Aktivität. Interessanterweise wurde beobachtet, dass eine Infektion mit dem Dengue-Virus (DENV) die Expression dieser beiden Isoformen hochreguliert [21], was darauf hindeutet, dass dieses Flavivirus die Fähigkeit entwickelt hat, durch die Regulierung von AS in die angeborene Immunität einzugreifen. Bei Säugetieren wurden mehrere Isoformen von IRF3 und IRF7 charakterisiert. IRF3a ist eine IRF3-AS-Variante [22,23], die ein alternatives Exon 3a nutzt und aufgrund der Verwendung eines anderen Startcodons ein N-terminal verkürztes Protein produziert. IRF3a verfügt über keine funktionelle DNA-Bindungsdomäne und kann daher nicht an den IFN-Promotor binden. Daher hemmt IRF3a die Transkriptionsaktivität von IRF3 [22]. Die zweite gespleißte Isoform, IRF3-CL, ist ein Transkript, das von einer alternativen 30-Spleißstelle abgeleitet ist, 16 Nukleotide stromaufwärts von Exon 7 des Haupttranskripts von IRF3 [24]. IRF3-CL teilt die N-terminale Region mit IRF3, unterscheidet sich jedoch an den C-Termini. Diese Isoform reguliert die IRF3-Aktivität negativ und wird allgegenwärtig exprimiert. Im Gegensatz dazu ist die Expression von IRF3-nirs3 auf bestimmte Gewebe beschränkt [25]. Diese Isoform scheint in menschlichen hepatozellulären Karzinomzellen exprimiert zu werden, nicht jedoch in primären menschlichen Hepatozyten. IRF-nirs3-Transkripte enthalten kein Exon 6, und dieser Ausschluss führt zu einem Protein, dem die zentrale IRF-Assoziationsdomäne fehlt, die für seine Homodimerisierung oder Heterodimerisierung mit IRF3 oder anderen IRFs entscheidend ist. Wie erwartet unterdrückte die Überexpression von IRF3-nirs3 die IFN-Transkription und erleichterte die Virusreplikation [25]. Es wurden weitere gespleißte IRF3-Isoformen identifiziert, die unterschiedlich stark in der Lage sind, die IRF3-vermittelte IFN-Transkriptionsaktivierung zu hemmen [26]. Schließlich wurde gezeigt, dass heterogenes nukleares Ribonukleoprotein A1 (hnRNPA1) und Serin- und Arginin-reicher Spleißfaktor 1 (SRSF1) den Einschluss von Exon 2 und Exon 3 von IRF3 fördern und das IRF3 voller Länge erzeugen, das für IFN- erforderlich ist. Transkriptionsaktivierung [27]. Die Erschöpfung von entweder hnRNPA1 oder SRSF1 führt zu einer Verringerung der durch Poly (I: C) induzierten IFN-Aktivierung. Kürzlich wurde gezeigt, dass die IRF7-Expression durch den Intron-Retentionsmechanismus über das BUD13-Protein reguliert wird [28]. BUD13 unterdrückt die Intron-4-Retention im IRF7-Transkript. Als Ergebnis wird ein reifes IRF7-Transkript produziert und das IRF7-Protein wird übersetzt, um die IFN-Antwort zu unterstützen. Diese Beobachtung wird dadurch gestützt, dass der Abbau von BUD13 die Intronretention des IRF7-Transkripts erhöht, das offenbar durch Nonsense-Mediated Decay (NMD) abgebaut wird. Folglich wird der IRF7-Proteinspiegel reduziert, um die Virusreplikation zu erleichtern [28]. Es wurde über mehrere andere IRF7-Transkriptvarianten berichtet, von denen einige möglicherweise durch eine Infektion mit dem Respiratory Syncytial Virus (RSV) induziert werden [29,30]. Die meisten IFN-Gene vom Typ I sind intronlos, wohingegen IFN-Gene vom Typ III normalerweise mehrere Introns haben, was auf einen möglichen Regulationsmechanismus durch AS schließen lässt. Ein kürzlich entdecktes IFNL4, ein IFN vom Typ III, wird von einem Gen kodiert, das fünf Exons umfasst, und es wurden mehrere Transkriptvarianten beobachtet [31]. Die funktionelle Charakterisierung zeigt, dass IFNL4-Isoformen voller Länge, jedoch nicht kürzere, eine antivirale Aktivität aufweisen [32]. Überraschenderweise sind genetische Varianten in Exon 1, die negativ mit der Expression von funktionellem IFNL4 korrelieren, mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus (HCV) verbunden [31,33]. IFN-Proteine ​​vom Typ I und III üben ihre Funktion aus (z. B. das Auslösen der Produktion antiviraler ISGs), indem sie an ihre jeweiligen Rezeptoren binden, die als verschiedene Isoformen exprimiert werden. IFNAR1 und IFNAR2 bilden einen Rezeptorkomplex für IFNs vom Typ I, und IFNAR2 produziert drei mRNA-AS-Varianten, darunter zwei membrangebundene Isoformen (IFNAR2b und 2c) und eine lösliche Isoform (IFNAR2a) [34]. Die Transfektion von menschlichem IFNAR1 und IFNAR2c, jedoch nicht von IFNAR2b, stellte die antivirale IFN-Antwort wieder her [35]. Dies steht im Einklang mit den Daten, dass IFNAR2b als dominanter, negativer Regulator der IFN-Reaktionen fungieren könnte [36]. In menschlichen Zellen wurden mehrere Spleißvarianten von IFNLR1 beschrieben, mit denen IL-10RB den Typ-III-IFN-Rezeptor bildet [37–39]. Membrangebundenes IFNLR1 ist eine funktionelle Rezeptoruntereinheit, während eine lösliche gespleißte Isoform, der die für Exon 6 kodierende Transmembrandomäne fehlt, als dominante negative Form dient. Die Zugabe von rekombinantem löslichem IFNLR1 reduzierte die durch IFNs vom Typ III induzierte ISG-Transkription in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) und in Huh7.5-Zellen [40]. Nach der Bindung von IFNs vom Typ I und III an ihre Rezeptoren verlagern sich phosphorylierte STAT1 und STAT2 schließlich in den Kern und steuern die ISG-Expression. STAT1 hat zwei Isoformen (41), Alpha und Beta, die sich in der C-terminalen Transaktivierungsdomäne unterscheiden. Ursprünglich galt STAT1 alpha als die einzige funktionelle Isoform, und STAT1 beta fungiert vermutlich als dominanter negativer Regulator [42,43]. Dennoch deuten neuere Studien darauf hin, dass STAT1 Alpha und Beta einen überlappenden, aber nicht redundanten Satz von Genen aktivieren, die für die Regulierung der Immunität wichtig sind [44]. Zusätzlich zu diesen beiden Isoformen assoziieren SM-Proteine ​​des Epstein-Barr-Virus (EBV) mit dem Spleißfaktor SRSF3 des Wirts und fördern die Nutzung einer kryptischen 50-Spleißstelle, wodurch die STAT1-Alpha0-Transkriptvariante entsteht [45,46]. Die Rolle des STAT1-alpha0-Transkripts und ob es übersetzt wird oder nicht, ist noch unklar. Angesichts der Bedeutung von STAT1 und STAT2 für die Steuerung der ISG-Expression für die Etablierung des antiviralen Zustands wurde fehlerhaftes Spleißen dieser Gene mit einer beeinträchtigten Immunität und schweren Viruserkrankungen in Verbindung gebracht [47–49]. Beispielsweise führt eine homozygote Mutation, die zum Überspringen des Exon 3 von STAT1 führt, zu einer verringerten Expression und Phosphorylierung. Patienten, die homozygot für diese Mutation sind, zeigen eine hohe Anfälligkeit für Infektionen [49]. Eine Mutation im Intron 4 von STAT2 verursacht fehlerhaftes Spleißen und führt wahrscheinlich zu NMD. Die Expression des STAT2-Proteins ist in homozygoten Patientenzellen nicht nachweisbar, und die exogene Expression von STAT2 rettet den Phänotyp und induziert einen antiviralen Zustand [48]. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die ISG-Funktion durch AS reguliert wird. OAS1 ist eine Schlüsselkomponente im RNaseL 2-5A antiviralen System. Ein aktueller Bericht zeigt, dass das Oas1g-Gen (ein Maushomolog des menschlichen OAS1) eine alternative 50-Spleißstelle im Intron zwischen Exon 3 und Exon 4 aufweist und die Verwendung dieser alternativen 50-Spleißstelle zu einer nicht-funktionellen mRNA-Variante führt zum Abbau bestimmt [50]. Interessanterweise erhöht die Entfernung dieser alternativen 50-Spleißstelle die Oas1g-Expression und hemmt eine Virusinfektion. MxA ist ein weiterer bekannter ISG, der verschiedene Viren einschränkt. Interessanterweise induziert eine HSV-1-Virusinfektion die Produktion von varMxA [51]. In diesem Transkript sind die Exons 14–16 gelöscht und es kodiert ein Protein, das die HSV-1-Replikation unterstützt. Das Auftreten von MxA-Exon-Ausschlussisoformen wurde auch in DENV-infizierten Zellen beobachtet [21]. Seine regulatorische Funktion bei der DENV-Replikation bedarf weiterer Untersuchungen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass verschiedene Isoformen von Schlüsselkomponenten in IFN-Antworten vom Typ I und Typ III exprimiert werden, um die angeborene Immunität in der Wirtsantwort zu regulieren (Abbildung 1). Es ist faszinierend, dass die meisten AS-Ereignisse die antivirale Reaktion herunterregulieren, was darauf hindeutet, dass die posttranskriptionelle Regulation die transkriptionelle Hochregulierung des antiviralen Zustands ausgleicht. Dies würde bedeuten, dass Defekte in der posttranskriptionellen Regulation der antiviralen angeborenen Immunantwort zu Autoimmunität und pathologischen Entzündungszuständen führen würden.

Vorteile von Cistanche für Männer: Stärkung des Immunsystems

3. Andere angeborene Immunwege, die durch alternatives RNA-Spleißen beeinflusst werden

Das Promyelozytische Leukämie (PML)-Protein, ein Mitglied der TRIM-Proteinfamilie, ist ein Schlüsselbestandteil von Strukturen, die als PML-Kernkörper bekannt sind und eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung des angeborenen Immunsystems spielen [52,53]. Das PML-Gen besteht aus neun Exons und durchläuft umfangreiche AS, wodurch mehrere Transkriptvarianten entstehen [54]. Diese Isoformen haben gemeinsame Aminoterminalregionen, unterscheiden sich jedoch am C-Terminus. Wichtig ist, dass sie offenbar unterschiedliche Rollen bei der Modulation der IFN-Reaktion spielen. Es wurde berichtet, dass PML-Isoform IV die Aktivität von IRF3 steigert und dadurch an der IFN-Produktion während einer VSV-Infektion beteiligt ist [55]. In Übereinstimmung mit diesem Befund reicht die Überexpression der PML-Isoform IV aus, um die DENV-Replikation zu unterdrücken [56]. In ähnlicher Weise fördert die PML-Isoform II die IFN-Aktivierung [57] und erreicht diese Verstärkung durch die Assoziation mit verschiedenen Transkriptionskomplexen. Die Abreicherung von PML-Isoform II verringerte die Rekrutierung von IRF3 und STAT1 für die IFN-Promotor- bzw. ISRE-Elemente. Im Gegensatz dazu hatte der Abbau von PML-Isoform 57]. Interessanterweise verursachte eine Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus Typ 2 (HSV-2) einen Wechsel von PML-Isoform II zu PML-Isoform IV, indem die Verwendung von Intron 7a durch virale ICP27-Proteine ​​erhöht wurde [58]. Dies steht gut im Einklang mit einer viralen Strategie, die IFN-Reaktion des Wirts für die Virusreplikation zu antagonisieren, da sowohl Isoform II als auch Isoform IV die IFN-Aktivierung fördern. Die Wiederherstellung der PML-Isoform II in PML-zerstörten Zellen erleichtert jedoch die HSV2-Replikation. Die Abreicherung von PML-Isoform II durch siRNA verringerte die HSV2-Infektiosität, was darauf hindeutet, dass PML-Isoform II ein Pro-HSV2-Faktor ist. Diese Ergebnisse deuten auf eine komplexe und möglicherweise paradoxe Rolle von PML bei Wirt-Virus-Interaktionen hin. Das Zinkfingerprotein (ZFR) ist an mehreren Zellfunktionen beteiligt und ein wirksamer Spleißmodulator. ZFR kontrolliert die IFN-Signalübertragung, indem es fehlerhaftes Spleißen und den durch Unsinn vermittelten Zerfall von Histonvarianten-MakroH2A1-mRNAs verhindert [59]. In ZFR-exprimierenden Zellen fördert ZFR die Verwendung von MacroH2A1-Exon 6a, was zur Produktion von MacroH2A1 voller Länge führt, das den IFN-Promotor unterdrückt und die Transkriptionsaktivierung verhindert. In ZFR-depletierten Zellen führt die sich gegenseitig ausschließende Verwendung von Exon 6b zu einem gespleißten Transkript, das für NMD bestimmt ist. Dadurch wird der IFN-Promotor von der Repression befreit und kann für Transkriptionsfaktoren zur Genexpression zugänglich gemacht werden. Konsequenterweise steigert entweder der Abbau von ZFR oder MacroH2A1 die IFN-Transkription. Darüber hinaus schränkt die ZFR-Depletion die Virusreplikation ein [59]. hnRNP M gehört zur Familie der ubiquitär exprimierten heterogenen nuklearen Ribonukleoproteine ​​(hnRNPs) und beeinflusst die Prä-mRNA-Verarbeitung und mehrere andere Aspekte des mRNA-Metabolismus und -Transports. Kürzlich wurde gezeigt, dass hnRNP M über bestimmte Mechanismen die Fähigkeit besitzt, das Immunsystem zu unterdrücken. Erstens interagiert dieses Protein mit RIG-I, um die Immunwahrnehmung zu beeinträchtigen [60]. Darüber hinaus fördert hnRNP M die Intronretention, um die Häufigkeit von IL-6-Transkripten zu verringern. Insgesamt dämpft der Abbau von hnRNP M die Immunität des Wirts und erleichtert die Virusreplikation [61].

4. Alternatives Spleißen reguliert die Zelltodwege des Wirts, die während einer Virusinfektion aktiviert werden

Es wurden mehrere Zelltodprogramme beschrieben, und die molekularen Mechanismen dieser Programme überschneiden sich, sind jedoch recht unterschiedlich [62]. Hier diskutieren wir die AS-Regulation von Apoptose, Nekroptose und Pyroptose im Kontext von Wirt-Virus-Interaktionen (Abbildung 2). Viren interagieren intensiv mit zellulären intrinsischen und extrinsischen apoptotischen Signalwegen [63,64] und die gespleißten Isoformen apoptotischer Faktoren können eine Schlüsselrolle bei der Bestimmung des Zellschicksals spielen [65,66]. Apoptose wird im Allgemeinen als eine nicht-entzündliche Form des programmierten Zelltods verstanden, die durch morphologische Veränderungen, einschließlich Zellschrumpfung, Kernkondensation und Blasenbildung in der Plasmamembran, gekennzeichnet ist. Die intrinsische Apoptose wird hauptsächlich durch die Mitochondrien kontrolliert. Die Störung der intrazellulären Homöostase (z. B. DNA-Schädigung oder oxidativer Stress) und proapoptotischer Reize führt zur Induktion der Permeabilisierung der mitochondrialen Außenmembran (MOMP) durch die Proteine ​​BAX oder BAK. In Abwesenheit apoptotischer Reize werden diese Proteine ​​durch anti-apoptotische Mitglieder der BCL2-Proteinfamilie in einem inaktiven Zustand sequestriert. MOMP setzt Cytochrom C in das Zytoplasma frei und löst die Bildung des Apoptosom-Proteinkomplexes aus, der den apoptotischen Protease-Aktivierungsfaktor 1 (APAF1) und Caspase 9, ein Mitglied der zellulären Cystein-Asparaginsäure-Proteasen, enthält. Die aktivierte Caspase 9 spaltet dann die Caspasen 3 und 7, was einen Weg auslöst, der zum Zelltod führt. Interessanterweise aktiviert eine Virusinfektion nichttranskriptionelle IRF3-Bax-Wechselwirkungen und verursacht MOMP und Zelltod [67,68]. Eine Virusinfektion kann auch eine extrinsische Apoptose auslösen [63]. Der extrinsische Weg wird hauptsächlich durch die Bindung von Liganden an verschiedene Todesrezeptoren initiiert, wodurch Caspase 8 aktiviert wird und zur Aktivierung von Caspase 3 und Apoptose führt.

Abbildung 2. Alternatives Spleißen reguliert die Zelltodwege des Wirts, die während einer Virusinfektion aktiviert werden.

Nekroptose ist eine entzündliche Form des Zelltods, die durch Zellschwellung, Verlust der Plasmamembranpermeabilität und die Freisetzung zytosolischer Inhalte in den extrazellulären Raum gekennzeichnet ist [77]. Einige Virusinfektionen lösen eine Nekroptose durch membrangebundene Rezeptoren (z. B. TLR3 [78,79]) oder zytosolische Sensoren (z. B. ZBP1 [80–82]) aus und gipfeln in der Aktivierung und Phosphorylierung von Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein (MLKL). ), der einen homotrimeren Komplex bildet, der zur Plasmamembran wandert, wo er eine Pore bildet und die Zelllyse induziert [83,84]. MLKL hat zwei Isoformen, MLKL1 und MLKL2 [85]; MLKL2 ist ein wirksamerer Nekroptose-Induktor als MLKL1 [86]. Dieser Aktivitätsanstieg kann auf die veränderte Domänenstruktur von MLKL2 zurückgeführt werden. MLKL2 fehlen die Exons 4-8 und daher verfügt MLKL2 nicht über den größten Teil der C-terminalen Pseudokinasedomäne, von der angenommen wird, dass sie als Unterdrückungsfunktion dient. Weitere Schlüsselkomponenten im Nekroptoseweg sind die Rezeptor-interagierende Serin/Threonin-Protein-Kinase 1 (RIPK1) und die Rezeptor-interagierende Serin/Threonin-Protein-Kinase 3 (RIPK3). Es wurde berichtet, dass beide Gene Transkriptvarianten kodieren. Das CRISPR-Gesamtgenom-Screening identifizierte PTBP1 als einen neuartigen Regulator des RIPK1-Spleißens bei Nekroptose [87]. PTBP1 unterdrückt einen alternativen Exon-Einschluss zwischen den kanonischen Exons 4 und 5 und fördert die RIPK1-Proteinexpression in voller Länge zur Induktion des Zelltods. Im Einklang mit dem PTBP1-vermittelten Exon-Skipping wurde ein charakteristischer CU-reicher Trakt im Intron neben der 30-Spleißstelle identifiziert [87]. Schließlich verfügt RIPK3 über zwei Spleißvarianten, RIPK3 beta und RIPK3 gamma, die beide den Zelltod zu unterdrücken scheinen [88]. Pyroptose, die ebenfalls eine entzündliche Form des Zelltods ist, wird durch Inflammasom-Aktivierung induziert und ist entscheidend für die antivirale Reaktion [89,90]. Dieser Todesweg wird durch den Nachweis von PAMPs oder gefahrenassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) durch Inflammasom-Proteine ​​eingeleitet, von denen die meisten Mitglieder der Nod-like-Rezeptor-Familie (NLR) sind [91]. Anschließend bildet die Rekrutierung von Adapter-Apoptose-assoziiertem fleckenartigem Protein, das eine CARD (ASC) und Caspase 1 enthält, einen Inflammasom-Proteinkomplex. Aktivierte Caspase 1 würde Gasdermin D (GSDMD) spalten und die GSDMD-N-Domäne freisetzen. Die GSDMD-N-Domäne wandert zur Plasmamembran und oligomerisiert, um Membranporen zu erzeugen. Diese Porenbildung stört das osmotische Potenzial, was zu einer Schwellung der Zellen und schließlich zur Lyse führt. Darüber hinaus verarbeitet die aktive Caspase-1 Pro-IL-1 und Pro-IL-18 zu bioaktiven Formen und fördert so Entzündungen. Unter vielen NLRs ist die Pyrindomäne der NLR-Familie mit 3 (NLRP3) wichtig für die antivirale Reaktion [89] und es wurde kürzlich gezeigt, dass sie auf der Spleißebene reguliert wird. Eine neuartige gespleißte NLRP3-Variante, der Exon 5 fehlt, kodiert einen Bruchteil der LRR-Domäne [92]. Durch die Löschung dieser Region wird ihre Interaktion mit dem Protein NIMA-verwandte Kinase 7 (NEK7) aufgehoben, dessen Bindung eine Voraussetzung für die Aktivierung von NLRP3 ist, und somit wird NLRP3 ∆exon5 inaktiv. Eine weitere wichtige Komponente im Inflammasom ist der Adapter ASC, der aus einer N-terminalen PYD-Domäne zur Assoziation mit den NLR-Proteinen, einer Linkerregion und einer C-terminalen CARD-Domäne zur Interaktion mit den Caspase-Proteinen besteht. Einer gespleißten Variante von ASC-b fehlt Exon 2, das den Linker kodiert, und sie ist in der Lage, das NLRP3-Inflammasom zu aktivieren [93]. Dementsprechend weist ein Patient mit dieser ASC-Exon-2-Deletion einen höheren Gehalt an IL-1-Protein im Serum auf [94]. Eine weitere gespleißte Isoform ASC-c weist eine Deletion in der PYD-Domäne auf. Es fungiert als dominanter negativer Regulator und reduziert die NLRP3-Aktivierung [93].

Vorteile von Cistanche-Ergänzungsmitteln – Erhöhung der Immunität

Klicken Sie hier, um die Produkte von Cistanche Enhance Immunity anzusehen

【Fragen Sie nach mehr】 E-Mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Schlussfolgerungen

Eine Virusinfektion löst im Wirt unzählige zelluläre Ereignisse aus. Die meisten früheren Studien konzentrierten sich auf die Rolle der Transkription beim Aufbau der zellulären antiviralen Reaktion. In diesem Aufsatz diskutieren wir die wenig erforschte Rolle von AS bei der Regulierung der Wirtsreaktion während einer Virusinfektion. Die meisten bisher entdeckten regulatorischen AS-Ereignisse scheinen die antivirale Reaktion negativ zu modulieren. Dies würde bedeuten, dass Defekte in der posttranskriptionellen Regulation der antiviralen angeborenen Immunantwort zu Autoimmunität und pathologischen Entzündungszuständen führen würden. Mit dem Aufkommen der Sequenzierung der nächsten Generation wurden neue Entdeckungen gemacht, um zu beschreiben, wie die Spleißmaschinerie des Wirts während einer Virusinfektion moduliert wird [95,96]. Es ist offensichtlich, dass AS eine entscheidende Rolle bei der Regulierung einer produktiven angeborenen Immunantwort spielt; Die funktionelle Bedeutung vieler neuer AS-Isoformen und die Regulierungsmechanismen, durch die diese gespleißten Varianten erzeugt werden, sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Weitere Untersuchungen sollten AS als wichtige Ebene der Regulierung von Virus-Wirt-Interaktionen untersuchen und möglicherweise neue Ziele für die therapeutische Entwicklung zur Behandlung von Infektionskrankheiten identifizieren.

Verweise

1. Wilkinson, ME; Charenton, C.; Nagai, K. RNA-Spleißen durch das Spleißosom. Annu. Rev. Biochem. 2020, 89, 359–388. [CrossRef] [PubMed]

2. Wang, ET; Sandberg, R.; Luo, S.; Khrebtukova, I.; Zhang, L.; Mayr, C.; Kingsmore, SF; Schroth, Allgemeinmediziner; Burge, CB Alternative Isoformenregulation in menschlichen Gewebetranskriptomen. Nature 2008, 456, 470–476. [CrossRef] [PubMed]

3. Fu, XD; Ares, M., Jr. Kontextabhängige Kontrolle des alternativen Spleißens durch RNA-bindende Proteine. Nat. Rev. Genet. 2014, 15, 689–701. [CrossRef] [PubMed]

4. Evsyukova, I.; Somarelli, JA; Gregory, SG; Garcia-Blanco, MA Alternatives Spleißen bei Multipler Sklerose und anderen Autoimmunerkrankungen. RNA Biol. 2010, 7, 462–473. [CrossRef]

5. Tazi, J.; Bakkour, N.; Stamm, S. Alternatives Spleißen und Krankheit. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1792, 14–26. [CrossRef]

6. Hopfner, KP; Hornung, V. Molekulare Mechanismen und zelluläre Funktionen der cGAS-STING-Signalübertragung. Nat. Rev. Mol. Zellbiol. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]

7. Sun, B.; Sundstrom, KB; Chew, JJ; Bist, P.; Gan, ES; Tan, HC; Goh, KC; Chawla, T.; Tang, CK; Ooi, EE Dengue-Virus aktiviert cGAS durch die Freisetzung mitochondrialer DNA. Wissenschaft. Rep. 2017, 7, 3594. [CrossRef]

8. Lazear, HM; Schoggins, JW; Diamond, MS Gemeinsame und unterschiedliche Funktionen von Interferonen vom Typ I und Typ III. Immunität 2019, 50, 907–923. [CrossRef]

9. Gack, MU; Kirchhofer, A.; Shin, YC; Inn, KS; Liang, C.; Cui, S.; Myong, S.; Ha, T.; Hopfner, KP; Jung, JU Rollen der N-terminalen Tandem-CARD- und Spleißvariante von RIG-I bei der TRIM25-vermittelten antiviralen Signaltransduktion. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 2008, 105, 16743–16748. [CrossRef]

10. SEO, JW; Yang, EJ; Kim, SH; Choi, IH Eine inhibitorische alternative Spleißisoform des Toll-like-Rezeptors 3 wird durch Typ-I-Interferone in menschlichen Astrozytenzelllinien induziert. BMB Rep. 2015, 48, 696–701. [CrossRef]

11. Yang, E.; Shin, JS; Kim, H.; Park, HW; Kim, MH; Kim, SJ; Choi, IH Klonierung der TLR3-Isoform. Yonsei Med. J. 2004, 45, 359–361. [CrossRef] [PubMed]

12. Lad, SP; Yang, G.; Scott, DA; Chao, TH; Correia Jda, S.; de la Torre, JC; Li, E. Identifizierung von MAVS-Spleißvarianten, die die Signalübertragung des RIGI/MAVS-Signalwegs stören. Mol. Immunol. 2008, 45, 2277–2287. [CrossRef] [PubMed]

13. Chen, H.; Pei, R.; Zhu, W.; Zeng, R.; Wang, Y.; Wang, Y.; Lu, M.; Chen, X. Eine alternative Spleißisoform von MITA antagonisiert die MITA-vermittelte Induktion von Typ-I-IFNs. J. Immunol. 2014, 192, 1162–1170. [CrossRef]

14. Han, KJ; Yang, Y.; Xu, LG; Shu, HB Die Analyse einer TIR-freien Spleißvariante von TRIF enthüllt einen unerwarteten Mechanismus der TLR3-vermittelten Signalübertragung. J. Biol. Chem. 2010, 285, 12543–12550. [CrossRef] [PubMed]

15. Oshiumi, H.; Matsumoto, M.; Funami, K.; Akazawa, T.; Seya, T. TICAM-1, ein Adaptermolekül, das an der durch den Toll-like-Rezeptor 3-vermittelten Interferon-beta-Induktion beteiligt ist. Nat. Immunol. 2003, 4, 161–167. [CrossRef]

16. Michel, M.; Wilhelmi, I.; Schultz, AS; Preußner, M.; Heyd, F. Aktivierungsinduziertes alternatives Spleißen des Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierten Faktors 3 (Traf3) steuert den nichtkanonischen Kernfaktor-Kappa-B-Signalweg und die Chemokinexpression in menschlichen T-Zellen. J. Biol. Chem. 2014, 289, 13651–13660. [CrossRef]

17. Schultz, AS; Preußner, M.; Bunse, M.; Karni, R.; Heyd, F. Das aktivierungsabhängige alternative Spleißen von TRAF3 Exon 8 wird durch die Bindung von CELF2 und hnRNP C an ein vorgeschaltetes intronisches Element gesteuert. Mol. Zellbiol. 2017, 37, e00488-16. [CrossRef]

18. Deng, W.; Shi, M.; Han, M.; Zhong, J.; Li, Z.; Li, W.; Hu, Y.; Yan, L.; Wang, J.; Hey.; et al. Negative Regulierung des virusausgelösten IFN-beta-Signalwegs durch alternatives Spleißen von TBK1. J. Biol. Chem. 2008, 283, 35590–35597. [CrossRef]

19. Fabozzi, G.; Oler, AJ; Liu, P.; Chen, Y.; Mindaye, S.; Dolan, MA; Kenney, H.; Gucek, M.; Zhu, J.; Rabin, RL; et al. Strangspezifische duale RNA-Sequenzierung von Bronchialepithelzellen, die mit Influenza-A/H3N2-Viren infiziert sind, enthüllt das Spleißen von Gensegment 6 und neuartige Wirt-Virus-Interaktionen. J. Virol. 2018, 92, e00518-18. [CrossRef]

20. Koop, A.; Lepenies, I.; Braum, O.; Davarnia, P.; Scherer, G.; Fickenscher, H.; Kabelitz, D.; Adam-Klages, S. Neuartige Spleißvarianten von menschlichem IKKepsilon regulieren die durch IKKepsilon induzierte IRF3- und NF-kB-Aktivierung negativ. EUR. J. Immunol. 2011, 41, 224–234. [CrossRef]

21. De Maio, FA; Risso, G.; Iglesias, NG; Shah, P.; Pozzi, B.; Gebhard, LG; Mammi, P.; Mancini, E.; Yanovsky, MJ; Andino, R.; et al. Das NS5-Protein des Dengue-Virus dringt in das zelluläre Spleißosom ein und moduliert das Spleißen. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005841. [CrossRef] [PubMed]

22. Karpova, AY; Ronco, LV; Howley, PM Funktionelle Charakterisierung des Interferon-Regulierungsfaktors 3a (IRF-3a), einer alternativen Spleißisoform von IRF-3. Mol. Zellbiol. 2001, 21, 4169–4176. [CrossRef]

23. Karpova, AY; Howley, PM; Ronco, LV Die doppelte Nutzung einer Akzeptor-/Donor-Spleißstelle regelt das alternative Spleißen des IRF-3-Gens. Genes Dev. 2000, 14, 2813–2818. [CrossRef]

24. Li, C.; Ma, L.; Chen, X. Interferon-Regulierungsfaktor 3-CL, eine Isoform von IRF3, antagonisiert die Aktivität von IRF3. Zellmol. Immunol. 2011, 8, 67–74. [CrossRef] [PubMed]

25. Marozin, S.; Altomonte, J.; Stadler, F.; Thasler, WE; Schmid, RM; Ebert, O. Hemmung der IFN-beta-Reaktion beim hepatozellulären Karzinom durch alternativ gespleißte Isoform des IFN-Regulationsfaktors-3. Mol. Dort. 2008, 16, 1789–1797. [CrossRef] [PubMed]

26. Li, Y.; Hu, X.; Lied, Y.; Lu, Z.; Ning, T.; Cai, H.; Ke, Y. Identifizierung neuer alternativer Spleißvarianten des Interferon-Regulationsfaktors 3. Biochim. Biophys. Acta 2011, 1809, 166–175. [CrossRef] [PubMed]

27. Guo, R.; Li, Y.; Ning, J.; Sun, D.; Lin, L.; Liu, PLoS ONE 2013, 8, e62729. [CrossRef]

28. Frankiw, L.; Majumdar, D.; Burns, C.; Vlach, L.; Moradian, A.; Sweredoski, MJ; Baltimore, D. BUD13 fördert eine Interferon-Reaktion vom Typ I, indem es der Intronretention in Irf7 entgegenwirkt. Mol. Zelle 2019, 73, 803–814. [CrossRef]

29. Xu, X.; Mann, M.; Qiao, D.; Brasier, AR Alternative mRNA-Verarbeitung angeborener Reaktionswege bei Infektionen mit dem Respiratory Syncytial Virus (RSV). Viren 2021, 13, 218. [CrossRef]

30. Zhang, L.; Pagano, JS Struktur und Funktion von IRF-7. J. Interferon Cytokine Res. 2002, 22, 95–101. [CrossRef]

31. Prokunina-Olsson, L.; Muchmore, B.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Park, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mumy, A.; Kohaar, I.; et al. Eine Variante vor IFNL3 (IL28B), die ein neues Interferon-Gen IFNL4 erzeugt, ist mit einer beeinträchtigten Clearance des Hepatitis-C-Virus verbunden. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

32. Hong, M.; Schwerk, J.; Lim, C.; Kell, A.; Jarret, A.; Pangallo, J.; Loo, YM; Liu, S.; Hagedorn, CH; Gale, M., Jr.; et al. Die Expression von Interferon Lambda 4 wird während einer Virusinfektion vom Wirt unterdrückt. J. Exp. Med. 2016, 213, 2539–2552. [CrossRef]

33. Fang, MZ; Jackson, SS; O'Brien, TR IFNL4: Bemerkenswerte Varianten und zugehörige Phänotypen. Gene 2020, 730, 144289. [CrossRef] [PubMed]

34. Lütfalla, G.; Holland, SJ; Cinato, E.; Monneron, D.; Reboul, J.; Rogers, NC; Smith, JM; Stark, GR; Gardiner, K.; Mogensen, KE; et al. Mutierte U5A-Zellen werden durch eine Interferon-Alpha-Beta-Rezeptor-Untereinheit ergänzt, die durch alternative Verarbeitung eines neuen Mitglieds eines Zytokinrezeptor-Genclusters erzeugt wird. EMBO J. 1995, 14, 5100–5108. [CrossRef]

35. Cohen, B.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. Ligandeninduzierte Assoziation der Typ-I-Interferonrezeptorkomponenten. Mol. Zellbiol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef] [PubMed]

36. Gazziola, C.; Cordani, N.; Carta, S.; De Lorenzo, E.; Colombatti, A.; Perris, R. Die relativen endogenen Expressionsniveaus der IFNAR2-Isoformen beeinflussen die zytostatische und proapoptotische Wirkung von IFNalpha auf pleomorphe Sarkomzellen. Int. J. Oncol. 2005, 26, 129–140.

37. Sheppard, P.; Kindsvogel, W.; Xu, W.; Henderson, K.; Schlütsmeyer, S.; Whitmore, TE; Küstner, R.; Garrigues, U.; Birks, C.; Roraback, J.; et al. IL-28, IL-29 und ihr Klasse-II-Zytokinrezeptor IL-28R. Nat. Immunol. 2003, 4, 63–68. [CrossRef] [PubMed]

38. Dumoutier, L.; Lejeune, D.; Hor, S.; Fickenscher, H.; Renauld, JC Klonierung eines neuen Typ-II-Zytokinrezeptors, der den Signalwandler und Aktivator der Transkription (STAT)1, STAT2 und STAT3 aktiviert. Biochem. J. 2003, 370, 391–396. [CrossRef] [PubMed]

39. Witte, K.; Gruetz, G.; Volk, HD; Looman, AC; Asadullah, K.; Sterry, W.; Sabat, R.; Wolk, K. Trotz der Expression des IFN-Lambda-Rezeptors reagieren Blutimmunzellen, nicht jedoch Keratinozyten oder Melanozyten, beeinträchtigt auf Typ-III-Interferone: Auswirkungen auf therapeutische Anwendungen dieser Zytokine. Gene Immun. 2009, 10, 702–714. [CrossRef]

40. Santer, DM; Minty, GES; Golec, DP; Lu, J.; Mai, J.; Namdar, A.; Shah, J.; Elahi, S.; Stolz, D.; Joyce, M.; et al. Die unterschiedliche Expression von Interferon-Lambda-Rezeptor-1-Spleißvarianten bestimmt das Ausmaß der antiviralen Reaktion, die durch Interferon-Lambda-3 in menschlichen Immunzellen hervorgerufen wird. PLoS Pathog. 2020, 16, e1008515. [CrossRef]

41. Schindler, C.; Fu, XY; Improta, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Proteine ​​des Transkriptionsfaktors ISGF-3: Ein Gen kodiert für die Proteine ​​91-und 84-kDa ISGF-3, die durch Interferon alpha aktiviert werden. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef] [PubMed]

42. Baran-Marszak, F.; Feuillard, J.; Najjar, I.; Le Clorennec, C.; Bechet, JM; Dusanter-Fourt, I.; Bornkamm, GW; Raphael, M.; Fagard, R. Unterschiedliche Rollen von STAT1alpha und STAT1beta beim Fludarabin-induzierten Zellzyklusstillstand und der Apoptose in menschlichen B-Zellen. Blut 2004, 104, 2475–2483. [CrossRef] [PubMed]

43. Walter, MJ; Schauen Sie, DC; Tidwell, RM; Roswit, WT; Holtzman, MJ Gezielte Hemmung der Expression des Interferon-Gamma-abhängigen interzellulären Adhäsionsmoleküls-1 (ICAM-1) unter Verwendung von dominant-negativem Stat1. J. Biol. Chem. 1997, 272, 28582–28589. [CrossRef]

44. Semper, C.; Leitner, NR; Lassnig, C.; Parrini, M.; Mahlakoiv, T.; Rammerstorfer, M.; Lorenz, K.; Rigler, D.; Müller, S.; Kolbe, T.; et al. STAT1beta ist nicht dominant negativ und kann zur Gamma-Interferon-abhängigen angeborenen Immunität beitragen. Mol. Zellbiol. 2014, 34, 2235–2248. [CrossRef] [PubMed]

45. Verma, D.; Swaminathan, das SM-Protein des S. Epstein-Barr-Virus fungiert als alternativer Spleißfaktor. J. Virol. 2008, 82, 7180–7188. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Verma, D.; Bais, S.; Gaillard, M.; Swaminathan, das SM-Protein des S. Epstein-Barr-Virus nutzt den zellulären Spleißfaktor SRp20, um alternatives Spleißen zu vermitteln. J. Virol. 2010, 84, 11781–11789. [CrossRef]

47. Du, Z.; Fan, M.; Kim, JG; Eckerle, D.; Lothstein, L.; Wei, L.; Pfeffer, LM Die interferonresistente Daudi-Zelllinie mit einem Stat2-Defekt ist resistent gegen durch Chemotherapeutika induzierte Apoptose. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27808–27815. [CrossRef]

48. Hambleton, S.; Goodbourn, S.; Jung, DF; Dickinson, P.; Mohamad, SM; Valappil, M.; McGovern, N.; Cant, AJ; Hackett, SJ; Ghazal, P.; et al. STAT2-Mangel und Anfälligkeit für Viruserkrankungen beim Menschen. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 2013, 110, 3053–3058. [CrossRef]

49. Vairo, D.; Tassone, L.; Tabellini, G.; Tamassia, N.; Gasperini, S.; Bazzoni, F.; Plebani, A.; Porta, F.; Notarangelo, LD; Parolini, S.; et al. Schwere Beeinträchtigung der IFN-Gamma- und IFN-Alpha-Reaktionen in Zellen eines Patienten mit einer neuartigen STAT1-Spleißmutation. Blut 2011, 118, 1806–1817. [CrossRef]