Rolle von MicroRNAs bei Nierenerkrankungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit

Abstrakt:

Adipositas ist ein großes globales Gesundheitsproblem und mit einem erheblichen Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden. Adipositas-assoziierte Nephropathie, als eine der Komplikationen von Adipositas, ist durch strukturelle und funktionelle Schädigung der Niere gekennzeichnet und stellt eine der wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität weltweit dar. Trotz zunehmender Daten, die Hyperlipidämie und Lipotoxizität mit Nierenschäden in Verbindung bringen, ist das Verständnis der molekularen Mechanismen, die zur Entwicklung von Nierenschäden führen, rar. MicroRNAs (miRNAs) sind endogen produzierte kleine nichtkodierende RNA-Moleküle mit einer wichtigen Funktion bei der posttranskriptionellen Regulation der Genexpression. Es wurde gezeigt, dass miRNAs wichtige Regulatoren einer Vielzahl physiologischer und pathologischer Prozesse in vielen Organen sind, darunter auch die Niere. In dieser Übersicht präsentieren wir einen Überblick über miRNAs, wobei wir uns auf ihre funktionelle Rolle bei der Pathogenese von Adipositas-assoziierten Nierenpathologien konzentrieren. Wir erläutern neue Erkenntnisse zur miRNA-vermittelten Signalübertragung bei Adipositas-assoziierten Nephropathien und beleuchten die Vorteile und Zukunftsperspektiven der therapeutischen Anwendung von miRNAs bei Nierenerkrankungen.

Unterbrechen:

Die Niere ist die angeborene Grundlage, die Wurzel der Gesundheit und die treibende Kraft des Lebens. Nach der Theorie der traditionellen chinesischen Medizin entsprechen die fünf Geschmacksrichtungen den fünf inneren Organen. Bitteres gelangt ins Herz, Süße in die Milz, Saures in die Leber, Scharfes in die Lungen und Salziges in die Nieren. Zum Beispiel ist Cistanche Herba, das denselben Ursprung wie Medizin und Lebensmittel hat, süß und leicht salzig, Taille und Knie sind wund und schwach, und kalte Hände und Füße, Darmtrockenheit und Verstopfung usw. Die Wirksamkeit und Rolle von Cistanche kann die Nierenfunktion verbessern und die Niere schützen, wie z. B. nährendes Nieren-Yang.

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Schlüsselwörter:

microRNAs; Fettleibigkeit; Niere; Hyperlipidämie; Lipotoxizität; fettleibigkeitsbedingte Nierenerkrankung; Entzündung; therapeutische Wirkstoffe; Renoprotektion

1. Einleitung

Adipositas ist eine weltweit aufkeimende Epidemie und stellt einen wichtigen Risikofaktor für die Entwicklung und das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) dar. Tatsächlich ist die Inzidenz von Adipositas-assoziierten Nephropathien als eine der Komplikationen von Adipositas in den letzten Jahren 10--fach gestiegen [1]. Erhöhte Fettablagerung kann zu systemischen und chronischen Entzündungen, Veränderungen im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sowie hämodynamischen und morphologischen Veränderungen in der Niere führen [2–5]. All diese sich gegenseitig bedingenden Prozesse können in der Folge zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und deren Fortschreiten zu einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) führen. Ungeachtet zahlreicher Berichte, die Fettansammlung und Lipotoxizität mit Nierenschäden in Verbindung bringen, sind die zugrunde liegenden Wege, die für die Entwicklung einer mit Fettleibigkeit verbundenen Nierenfunktionsstörung verantwortlich sind, nicht vollständig verstanden.

miRNAs sind kurze, nicht kodierende, einzelsträngige RNA-Moleküle, die eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Genexpression spielen. Es wurde berichtet, dass miRNAs an grundlegenden biologischen Prozessen beteiligt sind und somit eine wesentliche Rolle bei der normalen Organentwicklung und Homöostase spielen [6,7]. Darüber hinaus wurden miRNAs als wichtige Akteure bei einer Vielzahl von pathophysiologischen Erkrankungen wie Krebs, Autoimmunerkrankungen sowie Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen identifiziert [8–10]. Aufgrund ihrer einzigartigen Eigenschaften wie hochkonservierte Nukleotidsequenzen geringer Länge und bekannter Zusammensetzung stellen miRNAs eine potenzielle Grundlage für die Entwicklung neuartiger Therapien für miRNA-assoziierte Krankheiten dar.

Die vorliegende Übersicht untersucht das aktuelle Wissen über die Rolle von miRNAs bei der Pathogenese von Adipositas-assoziierten Nephropathien sowie Signalbotenstoffen, die an miRNA-vermittelten Reaktionen in der Niere beteiligt sind. Wir fassen die aktuellen Erkenntnisse über die Verwendung von miRNAs als Ziele für potenzielle therapeutische Interventionen zusammen und heben Vorteile und zukünftige Perspektiven des therapeutischen Einsatzes dieser kleinen nichtkodierenden RNA-Moleküle bei Nierenerkrankungen hervor.

2. miRNAs: Biogenese und Wirkmechanismus

MicroRNAs (miRNAs) sind kleine endogene, nicht kodierende, einzelsträngige RNA-Moleküle mit einer durchschnittlichen Länge von 22 Nukleotiden und hochkonservierten Sequenzen über Artengrenzen hinweg [11]. Es wurde berichtet, dass miRNAs eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Genexpression durch posttranskriptionelle Verarbeitung von Boten-RNA (mRNA) spielen [12]. Ihre Beteiligung an der Aktivierung oder Stummschaltung von transkriptionellen Genen wurde jedoch ebenfalls beschrieben [13]. Beim Menschen wurden etwa 2700 reife miRNAs identifiziert [14], und die zunehmenden Beweise deuten darauf hin, dass die meisten menschlichen Gene durch miRNAs reguliert werden könnten [15]. Eine einzelne miRNA kann ~200 mRNA regulieren, die an verschiedenen zellulären Signalwegen beteiligt sind, und auch ein mRNA-Transkript kann gleichzeitig von verschiedenen miRNAs reguliert werden [15,16].

2.1. Biogenese von miRNAs

Die Biogenese von miRNAs unterliegt strenger räumlich-zeitlicher Kontrolle, und die Fehlregulation jedes Schrittes ihrer Synthese ist mit vielen menschlichen Krankheiten verbunden. Der Biogeneseprozess folgt größtenteils dem kanonischen Weg, wobei zwei RNase-Enzyme – Drosha und Dicer – eine wichtige Rolle spielen. Es wurde jedoch auch die Existenz alternativer, nicht-kanonischer Wege beschrieben, die unabhängig von Drosha oder Dicer sind [13]. Die Beweise deuten darauf hin, dass etwa 1 Prozent der konservierten miRNAs über diese alternativen Wege produziert werden [17] und einige der nicht-kanonischen miRNAs sollen an verschiedenen menschlichen Krankheiten beteiligt sein [13]. In diesem Abschnitt der Übersicht konzentrieren wir uns auf den kanonischen Weg der miRNA-Biogenese.

Die miRNA-Bildung beginnt mit der genomischen DNA-Transkription im Zellkern (Abbildung 1). Der Prozess wird durch die RNA-Polymerase II (RNA Pol II) katalysiert, die für die Bildung eines primären miRNA-Transkripts (pri-miRNA) mit einer Endschleife verantwortlich ist. Im nächsten Schritt wird die pri-miRNA von einem Mikroprozessorkomplex, gebildet aus RNase III Drosha und DGCR8 (DiGeorge-Syndrom Critical Region 8)-Cofaktor, erkannt und gespalten, um schließlich eine kürzere Haarnadel zu erzeugen, die sogenannte Vorläufer-miRNA (pre-miRNA) [18 ]. Pre-miRNA wird durch den Exportin-5 RanGTP-Komplex in das Zytoplasma exportiert, um seine Reifung abzuschließen. Im Zytoplasma wird prä-miRNA von einem Dicer-TRBP-Komplex erkannt, der aus dem RNAase-III-Enzym Dicer und dem transaktivierenden RNA-bindenden Protein TRBP besteht [17].

Dieser Komplex spaltet die Endschleife der Prä-miRNA und erzeugt einen kleinen miRNA-Duplex von etwa 22 nt [18,19], wobei ein Strang vom 50 (5p)- und der andere vom 30 (3p)-Arm des Haarnadelstamms stammt . miRNA-Duplex wird anschließend auf das Argonaute-Protein 2 (AGO) geladen, um den Prä-RISC-Komplex (RNA-induces silencing) zu bilden [17]. Innerhalb des Prä-RISC-Komplexes entwindet sich der miRNA-Duplex und nur ein Strang fungiert als "Führungsstrang", der den reifen RISC-Komplex zu einer nahe gelegenen komplementären Sequenz führt, hauptsächlich in der 30 -untranslatierten Region (30UTR) des Ziel-mRNA, die sich direkt auf die Proteintranslation auswirkt [17]. Der verbleibende "Passagier"-Strang des miRNA-Duplex produziert inaktive und weniger häufige miRNAs und wird anschließend verworfen [17]. Es wird angenommen, dass beide Arme reife miRNAs produzieren können, aber welcher der Arme ausgewählt wird, hängt von verschiedenen Bedingungen ab. Diese Auswahl wird "Arm Switching" [20] genannt.

Abbildung 1. Biogenese von miRNAs und posttranskriptionelle Genregulationsmechanismen. Im Zellkern wird genomische DNA von der RNA-Polymerase II zu einer pri-miRNA transkribiert. pri-miRNA wird von dem Komplex aus RNase III Drosha und DGCR8 erkannt und gespalten, um pre-miRNA zu erzeugen. Pre-miRNA wird durch Exportin -5 RanGTP in das Zytoplasma exportiert und durch Dicer-TRBP weiter gespalten, um miRNA-Duplex zu erzeugen. Dieser Duplex wird auf den Prä-RISC-Komplex geladen, wo folglich nur ein Strang ("Führungsstrang") verbleiben wird, um den RISC-Komplex zu bilden. Der Führungsstrang führt den reifen RISC-Komplex zu einer nahegelegenen 30 UTR-komplementären Sequenz der Ziel-mRNA. Wenn miRNA und ihre Ziel-mRNA die perfekte Übereinstimmung herstellen, erfolgt ein direkter mRNA-Abbau (A).

Alternativ führt eine unvollständige Übereinstimmung zwischen miRNA und ihrer Ziel-mRNA zu einer Translationsrepression und einer Abnahme der Proteinspiegel des Zielgens (B). Unter bestimmten Bedingungen können miRNAs die Translation der Ziel-mRNA (C) aktivieren. miRNAs könnten auch im Zellkern gefunden werden, der die Gentranskription reguliert (D), entweder durch Silencing oder Aktivierung von Zielgenen durch miRNA-Bindungsstellen innerhalb der Genpromotoren. DGCR8, Kofaktoren der kritischen Region 8 des DiGeorge-Syndroms; TRBP, transaktivierendes Antwort-RNA-bindendes Protein.

2.2. Mechanismen der miRNA-vermittelten Regulation der Genexpression

miRNAs spielen eine wichtige regulatorische Rolle in einer Vielzahl von zellulären Prozessen durch posttranskriptionelle Regulation im Zytoplasma [12]. Bestimmte reife miRNAs wurden jedoch auch im Zellkern gefunden, wo sie eine Rolle bei der Stummschaltung oder Aktivierung von transkriptionellen Genen spielen können [12]. Während der posttranskriptionellen Regulation erfolgt die Basenkomplementarität zwischen miRNA und ihrer Ziel-mRNA hauptsächlich durch die Samenregion von miRNA und die komplementäre Sequenz der 30 -untranslatierten Region (30UTR) von mRNA [18]. Die Seed-Region ist eine 6-mer- oder 7-}mer-Sequenz innerhalb der ersten 2–8 bzw. 1–8 Basen des 50. Endes der miRNA, die die Ziel-mRNAs erkennen kann [21].

Neben der kanonischen Seed-Region wurde eine erweiterte Seed-Region entdeckt, die eine 6-mer-Sequenz innerhalb der Positionen 4–10 der miRNA darstellt [21]. Diese 6-mer-Sequenz überlappt teilweise mit kanonischem Seed und es wurde berichtet, dass beide ihre Ziele mit ähnlich hohen Raten erreichen können [21]. Obwohl die am häufigsten beschriebene Komplementarität zwischen miRNAs und der 30UTR-Region der mRNA berichtet wurde, wurde auch die Bindung von miRNAs an die 50UTR oder die kodierende Region der Ziel-mRNA beobachtet [10].

Es können verschiedene miRNA-Wirkmechanismen unterschieden werden. Einerseits kann eine perfekte Übereinstimmung zwischen der miRNA und ihrer Ziel-mRNA 30UTR zu einem direkten mRNA-Abbau führen (Abbildung 1A), während andererseits eine unvollständige Übereinstimmung eine translationale Repression (Abbildung 1B) und eine Abnahme des Proteins verursachen kann Ebenen des Zielgens [22]. Interessanterweise wurde beschrieben, dass miRNAs unter bestimmten Bedingungen auch die Translation von Ziel-mRNAs aktivieren können (Abbildung 1C) [23].

Jüngste Daten deuten darauf hin, dass bestimmte miRNAs auch im Zellkern gefunden werden könnten, die die Gentranskription regulieren (Abbildung 1D), entweder durch Silencing oder Aktivierung von Zielgenen durch miRNA-Bindungsstellen innerhalb der Genpromotoren [13]. Obwohl weitere Forschung erforderlich ist, um die Kernlokalisierung von miRNAs zu verstehen, wurden kürzlich verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, die diesen Prozess erklären könnten: (a) miRNAs werden von verschiedenen Proteinen zurück in den Kern transportiert oder (b) alle Prozesse der bestimmten miRNAs-Synthese finden statt innerhalb des Zellkerns [13,24].

Das Expressionsmuster von miRNAs kann zell- und gewebespezifisch sein. miRNAs sind essentiell für die normale Entwicklung und Organhomöostase und sie sind an grundlegenden zellulären Prozessen wie Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Stoffwechsel beteiligt [6,7]. Darüber hinaus sind miRNAs an einer Vielzahl pathologischer Zustände wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie Autoimmun- und Nierenerkrankungen beteiligt [8–10].

3. miRNAs in der Nierenphysiologie und -krankheit

miRNAs wurden in embryonalem und adultem Nierengewebe nachgewiesen und spielen nachweislich eine wichtige Rolle bei der Nierenentwicklung und Homöostase, während ihre Deregulierung mit verschiedenen Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht wurde.

Profilstudien zur miRNA-Expression haben ergeben, dass miR-192, miR-194, miR-204, miR-215, miR-216 [25], miR{{6} }a und miR-886 [7] wurden im Vergleich zu anderen Geweben bevorzugt in der Niere exprimiert. Außerdem sind miRNAs wie let-7ag, miR-10a/b, miR-21, miR-30ae, miR-130, miR{{16} }, miR-196a/b, miR-200a und miR-872 wurden ebenfalls als in Nierengewebe exprimiert bestätigt [26].

Jüngste Studien deuteten auf eine wichtige Rolle von miRNAs bei der Regulierung der Nierenentwicklung hin. Dicer-abhängige miRNAs wie miR-17 und 106b [27] haben sich nämlich als essentiell für das Überleben von Nephronen erwiesen [28,29], während eine bedingte Mutation des prä-miR-verarbeitenden Enzyms Dicer1 bei der Entwicklung von Nierenepithel oder Stroma führte zu signifikanten Defekten in der Nephrogenese [28]. Mehrere Beweislinien weisen auf die Rolle verschiedener miRNAs bei der Regulation der Nierenhomöostase und -struktur hin [6,30]. Bijkerket al. [31] zeigten, dass miR-132 eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Körperwasserhaushalts [31] und salzabhängiger Steady-State-Reninspiegel [32] spielt und daher an der Regulierung von RAAS beteiligt ist. RAAS ist für das Management von Nierensalz, Wassereinsparung und Blutdruck unerlässlich [32].

Wichtig ist, dass gezeigt wurde, dass Änderungen in der miRNA-Expression die Komponenten des RAAS-Signalwegs beeinflussen [33]. Die MiR-466a/b/c/e-Familie wird durch Aldosteron (ALDO) reguliert und trägt zu einer negativen Rückkopplungsschleife bei, die die langfristige ALDO-Signalübertragung reduziert. Somit schützt die miR-466a/b/c/e-Familie Aldosteron-empfindliche Gewebe vor übermäßiger ALDO-Exposition [33] und spielt eine wichtige Rolle bei der Nierenhomöostase. Darüber hinaus wurde miR-6869- 5p auch als Regulator der RAAS-Kaskade beschrieben [34]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass miR-181 und miR-663 die Renin-Expression in juxtaglomerulären Zellen regulieren [35–37]. miR-200b und miR-717 sind essentiell für die Aufrechterhaltung der Elektrolythomöostase [38], während miR-192 den Natriumtransport in Nierenepithelzellen reguliert [39,40]

Renale tubulointerstitielle Fibrose (TIF) ist ein schädlicher Prozess, der durch die Zerstörung des Nierenparenchyms gekennzeichnet ist [41] und einen Schlüsselweg im Fortschreiten der CKD darstellt [42]. Zahlreiche Studien haben die Rolle von miRNAs bei Nierenfibrose unterstützt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Spiegel der miR-29a-Familie in von Fibrose betroffenem Nierengewebe abnehmen [8,18,43]. Eine Studie von Chau et al. berichteten, dass miR-21 bei Nierenfibrose und diabetischer Nephropathie hochreguliert war, während miR-21-Knockout-Mäuse weniger Nierenläsionen nach einseitiger Ureterobstruktion (UUO) oder Ischämie-Reperfusionsverletzung aufwiesen [44]. Mehrere andere microRNAs wie miR-200-Familie, miR-214, miR-199, miR-382, miR-133, miR-212 [15] , mir-433 und miR-192 [45], miR-184 [8] und die miR-30-Familie [15] sind ebenfalls an dem Prozess beteiligt der renalen Fibrose und/oder der tubulären epithelial-mesenchymalen Transition (EMT), einem der Schlüsselmechanismen in der Pathogenese der renalen TIF [46,47].

Diabetische Nephropathie (DN) ist eine bekannte Komplikation von Typ-1- und Typ-2-Diabetes, die zu einer fortschreitenden Nierenerkrankung führen kann. Es wurde berichtet, dass eine Vielzahl von miRNAs an der Pathogenese von DN beteiligt sind, wie z. B. miR-21-, miR-25- und mir-29-Familien, miR-34a{{6 }}p, miR-141, miR-184, miR-370, miR-377, miR-503, lass-7 Familie, miR{{ 13}}, miR-126, miR-130b, miR-192, miR-424 und miR-146a usw., wie in [8 ]. Beispielsweise zeigte miR-192 eine erhöhte Expression in Glomeruli von diabetischen Mäusen [48], während sie in proximalen tubulären Epithelzellen der Niere während der Fibrose abnahm [49]. In einem Mausmodell von DN nahm miR-141 in betroffenen Nieren ab, was anschließend zu einem Anstieg von TGF- 1 und der Entwicklung von Nierenfibrose führte [50]. miR-503 ist an der diabetischen endothelialen Dysfunktion beteiligt [51], und seine Überexpression verursachte auch eine Schädigung der Podozytenzellen [52]. Jüngste Daten berichteten über niedrige Werte von miR-25 [53] und miR-126 [54] im peripheren Blut von Diabetikern.

Darüber hinaus haben Lv et al. [55] zeigten eine Abnahme von miR-130b im Plasma von DN-Patienten und schlugen diese miRNA als potenziellen Prädiktor für DN vor [55]. Wanget al. [56] beschrieben eine bemerkenswerte Abnahme von miR-424 in Nierengewebe, das von Typ-1-DN betroffen ist, im Vergleich zu gesunden Nieren, während seine Hochregulation die Apoptose hemmte und pathologische Veränderungen in der Niere reduzierte [56]. In ähnlicher Weise verringert Mir-146a die Glomeruli von Diabetikern und ist an der Entwicklung von glomerulären Schäden und einer Verschlechterung der Nierenfunktion beteiligt [57]. Zusätzlich wird miR-377 während DN in Maus-Mesangialzellen überexprimiert [58].

[ 7,8,59,60]. Daher konzentrieren wir uns in diesem Review auf die potenzielle Rolle von miRNAs bei Nierenerkrankungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit.

4. Adipositasbedingte Nierenerkrankung

Adipositas ist eine wachsende globale Epidemie und ein großes Gesundheitsproblem in der Welt. Aufgrund rascher Änderungen des Lebensstils ist die Prävalenz von Adipositas und adipositasbedingten Komplikationen in den letzten zwei Jahrzehnten dramatisch angestiegen. Es wurde gezeigt, dass Adipositas ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von CKD und deren Fortschreiten zu ESRD ist [61,62]. Frühe Beobachtungen aus der Kohorte der Framingham-Herzstudie zeigten einen Zusammenhang zwischen einem hohen Body-Mass-Index (BMI) und einem höheren CKD-Risiko [63]. Adipositas kann morphologische und hämodynamische Veränderungen in der Niere verursachen [64], die neben einer Nierenentzündung [65] und oxidativem Stress [4] zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und in der Folge zu Glomerulosklerose und Nieren-TIF führen können [64,66].

4.1. Auswirkungen von Adipositas auf die Niere

Eine erhebliche Menge an Körperfett wird im Allgemeinen im Fettgewebe (AT) in Form von Triglyceriden gespeichert [67,68]. Als aktives metabolisches endokrines Organ nimmt AT Veränderungen im systemischen Energiegleichgewicht wahr und beteiligt sich aktiv an der Regulierung der Energiehomöostase [69] durch autokrine und/oder parakrine Regulationsmechanismen [69]. Sobald das AT-Gesamtdepot überschritten ist, beginnen zirkulierende Lipide, sich ektopisch in nichtadipösem Gewebe, einschließlich der Nieren, anzusammeln, was durch einen als Lipotoxizität bekannten Prozess zur Gewebeschädigung beiträgt [68,70]. Darüber hinaus führt eine abnormale Hypertrophie von AT zu Veränderungen im Adipozytokin-Sekretionsmuster, die als Anstieg von Serum-Leptin, Resistin und Visfatin sowie als Abnahme von Adiponectin [71] angesehen werden, was neben entzündlichen und profibrotischen Parametern zu einer Nierenzelle führen könnte Funktionsstörung (Abbildung 2). Ein möglicher Mechanismus, durch den abnormale Lipidspiegel zum Fortschreiten einer Nierenerkrankung beitragen können, wurde zuerst von Moorhead et al. erklärt, indem sie die Lipid-Nephrotoxizitätshypothese vorschlugen [72]. In der Niere gibt es nämlich bestimmte Zelltypen, die besonders empfindlich auf Lipidakkumulation reagieren, wie z. B. renale proximale tubuläre Epithelzellen (RPTECs), Podozyten und Mesangialzellen [73].

Besonders RPTECs scheinen am empfindlichsten auf Lipidüberladung zu reagieren, da proximale Tubuli fast ausschließlich Fett als Energiequelle verwenden. Tatsächlich sind Lipide eine wichtige Quelle und ein wichtiger Energiespeicher und spielen eine wesentliche Rolle bei der intra- und interzellulären Signalübertragung in praktisch allen lebenden Zellen. Allerdings kann die Lipidakkumulation in Zellen, die nicht über eine angemessene molekulare Maschinerie verfügen, um große Lipidladungen zu handhaben [74,75], wie z. B. intrinsische Nierenzellen, Nierenschäden und Funktionsstörungen verursachen, indem sie verschiedene Effektormechanismen aktivieren, wie z. Beeinträchtigung der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Aktivität [3], der Sekretion proinflammatorischer und profibrotischer Faktoren [4] und der Insulinresistenz [3] (Abbildung 2). Diese sich selbst aufrechterhaltenden sekundären Ereignisse führen in der Folge zu einer fortschreitenden Beeinträchtigung der Nierenstruktur und -funktion.

Abbildung 2. Auswirkungen von Adipositas auf die normale Nierenfunktion. Eine abnormale Hypertrophie des Fettgewebes bei Adipositas kann zu Veränderungen in der Expression verschiedener Adipozytokine, entzündlicher und profibrotischer Parameter sowie zur ektopischen Ansammlung zirkulierender Lipide in der Niere führen, was durch einen als Lipotoxizität bekannten Prozess zur Gewebeschädigung beiträgt. RPTECs, Podozyten und Mesangialzellen sind nicht mit einer angemessenen Maschinerie ausgestattet, um große Lipidüberladungen zu bewältigen; Daher führt die Akkumulation von Lipiden in diesen Zellen zu einer Zelldysfunktion, die von der Bildung von ROS, einer Beeinträchtigung der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Aktivität, der Sekretion von proinflammatorischen und profibrotischen Faktoren und einer Insulinresistenz begleitet wird. Diese sich selbst aufrechterhaltenden sekundären Ereignisse können anschließend zu einer weiteren Schädigung der Nierenzellen und einer fortschreitenden Beeinträchtigung der Nierenstruktur und -funktion führen. RPTECs, renale proximale tubuläre Epithelzellen; ROS, reaktive Sauerstoffspezies; ECM, extrazelluläre Matrix.

4.2. Merkmale der Adipositas-assoziierten Nierenerkrankung

Adipositasbedingte Nierenerkrankungen sind durch erhöhtes Nierengewicht und Hypertrophie einzelner Nephrone gekennzeichnet [3,76]. Somit stellen tubuläre und glomeruläre Hypertrophie zwei wichtige strukturelle Veränderungen des Nephrons dar, die mit Adipositas assoziiert sind. Insbesondere fettleibige Personen zeigen eine 3--fache Zunahme der glomerulären Größe und eine verstärkte Bildung neuer glomerulärer Kapillaren [5], möglicherweise aufgrund einer glomerulären Hyperfiltration [5]. Eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate bei Adipositas führt zu einer höheren Filtrationsfraktion und einer renalen tubulären Überlastung, die die Natrium- und Wasserreabsorption im proximalen Tubulus stimulieren und anschließend die glomeruläre Filtration durch tubuloglomeruläres Feedback weiter steigern kann [5]. Solche renalen hämodynamischen Veränderungen stellen die wichtigste pathophysiologische Grundlage für eine durch Adipositas bedingte Nierenschädigung dar.

Eine große Zahl von Beweisen zeigt einen Zusammenhang zwischen renaler Lipidakkumulation und Nierenfunktionsstörung in verschiedenen Tiermodellen von Krankheiten, einschließlich Modellen von CNE und Modellen von Stoffwechselerkrankungen (Adipositas, Diabetes mellitus und metabolisches Syndrom) [64,77–89]. In den erwähnten Modellen wurden hauptsächlich Schäden an RPTECs und Glomeruli beschrieben, die auf eine übermäßige Ablagerung von Lipiden in diesen Zellen zurückzuführen sind. Beim Menschen wurde eine renale Lipidakkumulation bei mehreren Zuständen wie fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS) [90], hypertensiver Nephrosklerose [91], Minimal Change Disease (MCD) [92], Morbus Fabry [93] und Lipoprotein-Glomerulopathie charakterisiert [94]. Darüber hinaus sind Adipositas und renale Lipidakkumulation für den Beginn und das Fortschreiten von DN bei Typ-2-Diabetes (T2D) wesentlich. Daher kann DN in T2D (T2DN) auch als Adipositas-assoziierte Nierenerkrankung angesehen werden [70].

Trotz zunehmender Berichte, die Adipositas und hohe Lipidwerte mit Nierenfunktionsstörungen in Verbindung bringen, ist der molekulare Mechanismus, der die Entwicklung von Nierenfunktionsstörungen steuert, nicht vollständig verstanden. Daher besteht ein ungedeckter Bedarf an der Erforschung neuer potenzieller therapeutischer Wege, um die schädlichen Auswirkungen von Fettleibigkeit und abnormalen Lipidspiegeln auf die Nierenfunktion zu verhindern und/oder umzukehren.

5. miRNAs und ihre funktionelle Rolle bei Nierenerkrankungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit

Zahlreiche Studien haben die Rolle von miRNAs bei verschiedenen Nierenerkrankungen unterstützt, doch das Wissen über ihre Rolle bei der mit Fettleibigkeit assoziierten Nephropathie ist rar. Hier beschreiben wir den Beitrag von miRNAs zu verschiedenen Aspekten der Adipositas-assoziierten Nierenerkrankung. Wir zeigen, wie miRNAs die Initiierung und das Fortschreiten von Adipositas-assoziierten Nierenschäden beeinflussen. Darüber hinaus beschreiben wir, wo immer möglich, Signalwege, die an miRNAs-vermittelten Reaktionen in der Niere beteiligt sind (Tabelle 1).

miR-155 wird in verschiedenen Zellen der Niere exprimiert, wie Tubuluszellen und Endothel- und Stromazellen, und es wurde berichtet, dass seine erhöhten Konzentrationen mit verschiedenen Typen von CKD assoziiert sind. Zhenget al. (2019) zeigten die wichtige Rolle von miR-155 bei Adipositas-assoziierter Nephropathie [95]. Die Autoren zeigten nämlich, dass Mäuse, die mit einer fettreichen Diät (HFD) gefüttert wurden, einen deutlichen Anstieg von renalem miR-155 aufwiesen, was positiv mit strukturellen und funktionellen Schäden an der Niere korrelierte. Darüber hinaus führte die Behandlung von renalen mikrovaskulären Endothelzellen mit Palmitinsäure zu einer Erhöhung der miR-155-Expression, gefolgt von lipotoxischer Zellschädigung, Entzündung und oxidativem Stress. Die Autoren zeigen, dass miR-155 direkt auf die 3´-UTR von SHIP1/INPP5D abzielt und seine Expression in vitro und in vivo unterdrückt, was eine renale Entzündungsreaktion über den NF-kB-Weg induziert [95].

Interessanterweise führte die spezifische Hemmung von miR-155 zu einer Unterdrückung der SHIP1/NF-kB-Signalübertragung in der Niere und verbesserte signifikant ernährungsbedingte Entzündungen, oxidativen Stress und Nierenfunktionsstörungen [95]. Ähnliche Ergebnisse wurden bei T2DN erzielt, einer Nierenerkrankung, die durch Fettleibigkeit und renale Lipidakkumulation gekennzeichnet ist. Die Autoren zeigten nämlich einen deutlichen Anstieg der miR-155-Expression in menschlichen und Rattennieren, die von T2DN betroffen waren [96]. Dieselbe Gruppe beschrieb ein ähnliches Expressionsmuster für miR-146a in T2DN [96].

Ein weiterer Beweis für die Rolle von miRNAs bei der mit Fettleibigkeit assoziierten Nephropathie ist die jüngste Arbeit von Sun et al. (2019) [97]. Die Autoren zeigten nämlich einen deutlichen Anstieg der miR-802-Expression in den Nieren von C57BL/6J-Mäusen, die mit einem HFD gefüttert wurden, was positiv mit den Nierenfunktionsparametern von fettleibigen Mäusen wie Serum-BUN und Kreatinin korrelierte [97]. Übereinstimmend zeigten adipöse Patienten höhere zirkulierende miR-802-Spiegel als schlanke Probanden, was positiv mit den Kreatininspiegeln, aber negativ mit der Kreatinin-Clearance korrelierte.

Interessanterweise bestätigten die Autoren unter Verwendung einer ultraschallbasierten Mikrobläschen-tragenden Lentivirus-Übertragungsmethode, um renale miR-802 zum Schweigen zu bringen, dass die Hemmung von miR-802 vor HFD-induzierter Entzündung, Makrophageninfiltration, Fibrose und funktionellen schützt Nierenschäden. Mechanistisch haben Sun et al. liefern den Nachweis der direkten Bindung von miR-802 an 30UTR des NF-kB-Repressionsfaktors (NRF) und bestätigten, dass die miR-802/NF-kB/NRF-Signalgebung einer der molekularen Mechanismen sein könnte, die das Fortschreiten steuern der Adipositas-assoziierten Nephropathie. Die Autoren schlugen den therapeutischen Nutzen der Verwendung von miR-802-Inhibitoren vor und schlagen miR-802 als potenziellen Biomarker für Nierenfunktionsstörungen bei adipösen Personen vor [97].

Sunet al. (2016) [98] schlugen eine schützende Rolle für miR-451 bei Nierenschäden im Zusammenhang mit Fettleibigkeit vor. Die Autoren zeigten nämlich eine signifikante Herunterregulierung von miR-451 in den Nieren von fettleibigen db/db-DN-Mäusen und peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von Patienten mit DN. Konsistent zeigten Mesangialzellen, die mit hoher Glukose behandelt wurden, eine dosisabhängige Herunterregulierung von miR-451 [98]. Sunet al. bestätigten, dass miR-451 direkt auf die 30 -UTR von LMP7 abzielt und den LMP7/NF-kB-Signalweg unterdrückt, der nachgeschaltete proinflammatorische Moleküle in Mesangialzellen reguliert.

Wichtig ist, dass die Überexpression von miR-451 die glomeruläre Verletzung, Albuminurie und die Expression von proinflammatorischen und profibrotischen Faktoren in der Nierenrinde von db/db-fettleibigen Mäusen signifikant verbesserte. Ein weiterer Beweis für die Rolle von miR-451 bei durch Fettleibigkeit verursachten Nierenschäden ist die Studie von Fluitt et al. (2020) [99]. Die Autoren verwendeten ein insulinresistentes TallyHo/Jng (TH)-Mausmodell, das sich als unanfällig für die Entwicklung von Nierenentzündungen, -verletzungen und -fibrose erwiesen hatte, und bewerteten die Rolle von miR-451 bei der Auslösung einer durch HFD induzierten Nephropathie füttern. Interessanterweise führte eine verlängerte systemische Hemmung von miR-451 zu einer signifikanten Nierenhypertrophie, Albuminurie, Nierenschädigung, Fibrose und Glykogenablagerung sowie zu einer Fehlregulation der Autophagie bei fettleibigen TallyHo/Jng (TH)-Mäusen. Darüber hinaus bestätigten In-vitro-Experimente YWHAZ und CAB39 als direkte Ziele für miR-451 und unterstützten die Rolle von miR-451 bei der Reduzierung von Nierentubulusschäden durch Verstärkung der Autophagie bei fettleibigen Mäusen über den mTOR-Signalweg [99] .

Es wurde festgestellt, dass miR-18a-5p in den Nieren von fettleibigen db/db-Mäusen mit einer offensichtlichen renalen glomerulären Dysfunktion und Verletzung deutlich herunterreguliert war [100]. Die Hochregulierung von miR-18a-5p durch Resveratrol-Behandlung bei Mäusen führte zu einer Zunahme der Autophagie und einer Abnahme der Apoptose in der betroffenen Niere, wodurch Nierenschäden bei fettleibigen Mäusen gemildert wurden. Konsequenterweise bestätigte die Überexpression von miR-18a-5p in Podozyten die In-vivo-Ergebnisse und schlug vor, dass diese miRNA ein negativer Regulator der Apoptose durch Modulation der Autophagie ist. Die Autoren identifizierten das Gen für die ataktische Teleangiektase-Mutation (ATM) als direktes Ziel von miR-18a-5p und schlugen vor, dass die Wirkung dieser miRNA auf Autophagie und Apoptose über das Targeting von ATM gesteuert werden könnte.

miR-130b wurde auch im Zusammenhang mit Adipositas-assoziierten Nierenerkrankungen untersucht. Insbesondere fanden die Autoren einen deutlichen Anstieg der miR-130b-Spiegel und eine beschleunigte Nierenfunktionsstörung bei Adiponectin-KO (adipoKO)-Mäusen, die mit HFD gefüttert wurden [101]. AdipoKO-Mäuse, die mit HFD gefüttert wurden, zeigten Anzeichen von renaler Hypertrophie, Albuminurie, Lipidakkumulation und verminderter Nephrin-Expression. Die Autoren schlagen vor, dass eine erhöhte Expression von miR-130b in adipoKO-Mäusen, die mit einem HFD gefüttert wurden, zur renalen Lipidakkumulation und anschließend zum Fortschreiten der Nierenerkrankung beitragen kann, wenn die renoprotektive Wirkung von Adiponektin fehlt.

miR-21 ist eine der am häufigsten untersuchten pathogenen miRNAs bei Nierenerkrankungen, hauptsächlich aufgrund ihrer profibrotischen Eigenschaften und ihrer Beteiligung am TGF- 1-Signalweg [110]. Interessanterweise haben Morrison et al. (2017) [102] untersuchten die Beteiligung von miR-21 an Adipositas-assoziierter Nierenfunktionsstörung. In vivo entwickelten HuCRP-transgene Mäuse, die mit einem HFD auf Schmalzbasis gefüttert wurden, Fettleibigkeit, begleitet von Albuminurie, Nierenentzündung, Verletzung und Fibrose. Die Autoren zeigten, dass fettleibige Mäuse im Vergleich zu Mäusen, die mit normalem Futter gefüttert wurden, eine erhöhte Expression von miR-21 in der Niere zeigten, was signifikant mit der Expression des Markers Kim-1 für renale tubuläre Verletzungen und dem Nierengrad korrelierte Fibrose. Die Autoren schlagen den PPAR-Weg als mögliches Bindeglied bei der Regulierung der miR-21-Spiegel bei durch Fettleibigkeit induzierter Nephropathie vor [102].

Wie oben erwähnt, wurde T2DN auch als eine mit Fettleibigkeit assoziierte Nierenerkrankung angesehen [111], während die renale Lipidakkumulation und metabolische Veränderungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit für den Beginn und das Fortschreiten von T2DN wesentlich sind. Eines der Tiermodelle, das häufig zur Untersuchung des pathologischen Fortschreitens von Typ-2-Diabetes und seiner Folgen für andere Organe verwendet wird, ist das Nagetiermodell für fettreiche Diät-Streptozotocin (HFD/STZ).

Daher haben Zhao et al. (2021) [103] beschrieben die Rolle von miR-365 bei der durch die HFD/STZ-Behandlung induzierten Nephropathie bei Ratten. miR-365 wurde in erkranktem Nierengewebe neben erhöhten BUN- und Kreatininwerten im Serum, Albumin im Urin und Entzündungsmarkern signifikant exprimiert. Die Autoren schlugen vor, dass miR-365 eine potenzielle Bindungsstelle für BDNF hat und dass die Zunahme von miR-365 die Proteinexpression von BDNF und p-TrkB unterdrückt, wodurch eine Nierenschädigung durch die BDNF/TrkB-Signalachse gefördert wird. Die Herunterregulierung von miR-365 führte zu einer reduzierten Sekretion von entzündlichen Zytokinen und profibrotischen Markern in mit hoher Glukose behandelten humanen proximalen tubulären Epithelzellen (HK2), während eine erhöhte BDNF-Expression die Linderung von Nierenzellschäden und -funktionsstörungen ermöglichte [103] .

Xueet al. (2018) [104] zeigten eine Beteiligung von miR-34a-5p an durch HFD/STZ induziertem T2DN bei Mäusen und schlugen diese miRNA als vielversprechenden Kandidaten für die Entwicklung eines neuartigen therapeutischen Instruments zur Vorbeugung vor /behandle DN. MiR-34a-5p zeigte nämlich eine signifikante Hochregulierung im Nierengewebe von HFD/STZ-induzierten diabetischen Mäusen und mit hoher Glukose behandelten HK2-Zellen, neben einem dramatischen Anstieg von profibrotischen Markern wie Kollagen, Fibronektin , und TGF- 1. Die Autoren liefern Beweise dafür, dass miR-34a-5p direkt auf 30 UTR von SIRT1 als echtes Ziel abzielt, und schlagen miR-34a-5p/SIRT/TGF{{16} vor. } Signalisierung als entscheidend für tubulointerstitielle Schäden während T2DN [104].

Liet al. (2019) [105] schlugen eine protektive Rolle für miR-26a-5p bei Nierenfunktionsstörungen vor, die durch eine HFD/STZ-Behandlung induziert werden. Die Autoren zeigten, dass die Hemmung von miR-26a-5p in HK2-Zellen die Entzündungsreaktion in diesen Zellen förderte, während seine Überexpression die Zellfunktionsstörung verbesserte. Unter Verwendung von TargetScan und einem Luciferase-Reporter-Assay bestätigten die Autoren, dass miR-26a-5p direkt auf die 30 -UTR von CHAC1 in HK2-Zellen abzielte, während nachfolgende Funktionsgewinn- und -verlustexperimente durchgeführt wurden ergaben, dass miR-26a-5p die Entzündungsreaktion in Nierenzellen über den CHAC1/NF-kB-Weg verbesserte. Interessanterweise zeigte dieselbe Gruppe, dass miR-26a-5p in Harnexosomen von T2DN-Patienten signifikant verringert war [105,106].

Shan und Kollegen (2016) [107] bewerteten die Rolle von miR-10a bei der Akkumulation der extrazellulären Matrix in der Niere von Diabetes mellitus, die durch eine kombinierte Behandlung von HFD/STZ induziert wurde. Sie beobachteten, dass sowohl die HFD- als auch die HFD/STZ-Verabreichung die miR-10a-Expression in der Mausniere verringerte. Darüber hinaus schwächte die intravenöse Schwanzinjektion von miR-10a-Nachahmern das höhere Verhältnis von Albumin zu Kreatinin (ACR) im Urin ab und kehrte die durch HFD/STZ induzierte Nierenschädigung um, während die Stummschaltung von miR-10a das erhöhte Nieren-ACR-Verhältnis bei naiven Mäusen. Interessanterweise haben Shan et al. zeigten, dass miR-10a direkt auf die 3 0UTR von CREB1 abzielt und so die Produktion und Akkumulation der extrazellulären Matrix und die Nierenfunktion bei durch Fettleibigkeit induzierter Nephropathie reguliert. Insgesamt schlagen die Autoren den HDAC3/miR-10a/CREB1-Signalweg als einen neuen möglichen Signalmechanismus vor, der Nierenschäden bei Typ-2-Diabetes steuert.

Matboliet al. (2017) [108] beschrieben die Rolle von miR-133b, miR-342 und miR-30a bei der durch HFD/STZ-Behandlung induzierten Nephropathie bei Ratten. Analysierte miRNAs waren in erkranktem Nierengewebe neben erhöhten Serumlipiden und BUN, Kreatinin-Clearance und Urinalbumin signifikant hochreguliert. Darüber hinaus identifizierten die Autoren die Autophagie-Gene RB1CC1, MAP1LC3B und ATG-12 als direkte Ziele von miR-133b, miR-342 bzw. miR-30a. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass HFD/STZ miR-133b, miR-342 und miR-30a mit nachfolgender Herunterregulierung der Autophagie in der Niere hochreguliert, was möglicherweise über den AMPK/PI3K-Weg zu einer Nierenfunktionsstörung führt [108].

miR-214 wird bei menschlichen Nierenerkrankungen und Tiermodellen für Nierenerkrankungen stark exprimiert [112]. Daher haben Yan et al. (2019) stellten fest, dass miR-214-3p in der Niere und im Serum von Ratten, die mit einer kombinierten Behandlung aus Langzeit-HFD und kurzfristiger Natriumtaurocholin-Injektion behandelt wurden, hochreguliert ist [109]. Ratten entwickelten Nierenschäden und Pankreatitis, gefolgt von einer Hemmung der PTEN-Expression und einem Anstieg der pAkt-Spiegel in den Nieren. Die Behandlung von Ratten mit Anti-miR-214-3p kehrte die Nierenentzündung und -fibrose sowie die Expression von PTEN und pAkt um. Die Autoren schlagen vor, dass der miR-214- 3p/PTEN/Akt-Signalweg für Gewebeschäden und Fibrose im HFD/Natrium-Taurocholsäure-Rattenmodell verantwortlich ist.

Liet al. [113] zeigten eine starke Dysregulation des miRNA-Expressionsprofils sowohl in Schweinemodellen als auch in menschlichen Probanden mit Adipositas und metabolischem Syndrom (MetS). Die Abgabe von extrazellulären Vesikeln, die von mesenchymalen Fettgewebe-Stammzellen von fettleibigen MetS-Schweinen produziert wurden, an Tiere mit renovaskulärer Erkrankung verschlimmerte die Seneszenz und Nierenfibrose in verletzten Nieren [113].

6. miRNAs als neuer therapeutischer Ansatz bei CKD: Vorteile und Perspektiven

Angesichts der zahlreichen Beweise für die Beteiligung von miRNAs an der Pathogenese verschiedener Krankheiten ist es plausibel zu glauben, dass die Modulation von miRNAs und ihrer Funktion als therapeutischer Ansatz bei verschiedenen Nierenerkrankungen, einschließlich Adipositas-assoziierter Nephropathien, verwendet werden könnte. miRNAs spielen eine wesentliche Rolle bei der Genregulation und haben die Fähigkeit, zahlreiche Genwege zu beeinflussen [10]. Aufgrund ihrer spezifischen Merkmale, wie einer hochkonservierten kurzen Sequenz bekannter Nukleotidzusammensetzung, stellen miRNAs eine neue attraktive Klasse von Zielen für eine potenzielle therapeutische Vermittlung dar [114].

Grundsätzlich können wir zwei Ansätze bei der Entwicklung miRNA-basierter Therapeutika unterscheiden: (a) Hemmung und (b) Wiederherstellung der miRNA-Aktivität/-Funktion. Die spezifische miRNA-Aktivität kann durch verschiedene Methoden zum Schweigen gebracht werden, die chemisch modifizierte Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Inhibitoren oder die transgene Einführung von Tandem-MiRNA-Bindungsstellen-Wiederholungen (bekannt als Decoy- oder Sponge-Technologien) umfassen [115–117]. Modifizierte Antisense-Oligonukleotide (im Folgenden als Anti-miRs bezeichnet) bestehen aus einer vollständig oder teilweise komplementären Rückwärtssequenz einer reifen miRNA und können die indigenen Mengen an spezifischer miRNA reduzieren. Anti-miR wirkt als kompetitiver Inhibitor von miRNAs und entfaltet seine Wirkung nach dem Annealing an den reifen miRNA-Führungsstrang, nachdem der RNA-induzierte Silencing-Komplex den Passagierstrang entfernt hat [118].

Laut Rooij et al. [119] sind die wesentlichen Voraussetzungen für einen erfolgreichen und wirksamen Anti-miR (a) zelldurchlässige Chemie; (b) langsame Ausscheidung; (c) eine In-vivo-Stabilität; (d) Bindung mit hoher Spezifität an die interessierende miRNA [119]. Daher wurden in diesem Zusammenhang bisher mehrere Modifikationen vorgenommen, wie z. B. chemische Modifikationen für Stabilität und Cholesterinkonjugation für eine bessere zelluläre Aufnahme [116]. Daher sind einige Beispiele für diese Ansätze die Hemmung von miR-122 durch 2´-O-Methoxyethylphosphorothioat-Antisense-Oligos [120], Cholesterin-markiertes 20 -O-Me-Antisense-Oligo (Antagomir{{12} }) [116] oder Antisense-gesperrte Nukleinsäure-modifizierte Oligos (LNA-anti-miR) [121], die die Hypercholesterinämie in Mausmodellen verbesserten [116,120,121]. Darüber hinaus führte die systemische Verabreichung von LNA-anti-miR-122 zu einer langanhaltenden Senkung des Gesamtplasmacholesterins in einem nichtmenschlichen Primatenmodell ohne Hinweise auf LNA-assoziierte Toxizität, was das Potenzial modifizierter Oligonukleotide als neuartig bestätigt Klasse von Therapeutika für krankheitsassoziierte miRNAs [115].

Ein weiterer beschriebener Ansatz zur Hemmung der spezifischen miRNA-Aktion ist die Expression von Tandem-Wiederholungen von miRNA-Bindungsstellen (Decoy oder Sponge) [117,122]. MiRNA-Schwämme enthalten nämlich komplementäre Bindungsstellen zu einer interessierenden miRNA, insbesondere zu ihrer Samenregion. Daher sollten miRNA-Schwämme laut Ebert et al. in der Lage sein, eine ganze Familie verwandter miRNAs zu blockieren [117]. Zhenget al. (2019) zeigten, dass die Unterdrückung von renalem miR-155 durch die Behandlung mit einem miR-155-Schwamm die HFD-induzierte Nierenentzündung, Lipotoxizität, Makrophageninfiltration sowie strukturelle und funktionelle Schäden der Niere, die durch Fettleibigkeit bei Mäusen induziert wurden, effizient abschwächte [ 95].

Bei Nierenpathologien, bei denen miRNAs herunterreguliert sind, wäre ein möglicher therapeutischer Ansatz die Wiederherstellung der miRNA-Funktion durch die Verabreichung von miRNA-Mimetikum. miRNA-Mimetika sind doppelsträngige RNA-Moleküle, die sich intrazellulär von einzelsträngiger RNA trennen können. Anschließend lädt ein Strang in das RISC und fungiert als miRNA [114]. Wiederherstellung der Expression mehrerer miRNAs wie miR146, miR-155, miR-451, miR-10a und miR-18a-5p mithilfe der RNA-Mimic-Technologie verbesserte signifikant die Nierenschädigung und -funktionsstörung in verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Modellen von Nierenerkrankungen [96,98,100,107]. Trotz der erheblichen Fortschritte in der miRNA-Mimic-Technologie gibt es noch Probleme, die angegangen werden müssen, bevor miRNA-Mimics in der klinischen Praxis eingesetzt werden. Solche Probleme wären die In-vivo-Verabreichung, Dosierung, Immunantwort, zelluläre Aufnahme und In-vivo-Stabilität [112].

Das Targeting von miRNAs in der Niere ist nach wie vor eine wichtige Herausforderung, insbesondere wenn wir mögliche unerwünschte Folgen in anderen Geweben und Organen sowie Target-Off-Effekte umgehen wollen [110]. Trotz vieler Beispiele für die erfolgreiche Abgabe von Mimics und Inhibitoren an die Niere über intravenöse und subkutane Injektionen [123] ist der Aspekt, miRNAs gezielt auf die Niere oder spezifische Nierenzellen zu lenken, während gleichzeitig Toxizität und Nebenwirkungen in anderen Geweben und/ oder Aktivierung der adaptiven Immunantwort, bleibt immer noch ein wichtiges Thema, das berücksichtigt werden muss. Abgesehen von der Abgabe von miRNAs und Sicherheitsbedenken wäre ein weiterer Aspekt, der bei der Entwicklung von miRNA-Therapien für Nierenerkrankungen berücksichtigt werden sollte, die Clearance dieser Moleküle. Derzeit gibt es kaum Daten aus Tierstudien, die sich mit dieser Frage befassen.

Die Stabilität von miRNAs ist eine wesentliche Voraussetzung für miRNA-basierte Therapien. Bedeutende Fortschritte wurden erzielt, um die RNA-Stabilität in vivo durch verschiedene molekulare Modifikationen des Rückgrats zu erhöhen [114]. In diesem Zusammenhang ist die Entwicklung der Locked Nucleic Acid (LNA)-Technologie vielversprechend, da LNA-modifizierte Oligonukleotide (LNA-AntimiRs) eine hohe Bindungsaffinität zu komplementären RNA-Zielen und eine hohe Stabilität in vivo und in vitro aufweisen [115,121]. Um die Affinität für komplementäre Nukleotide zu erhöhen, wurden außerdem Modifikationen von 2 0 -O-Methoxyethyl (20 -MOE) und 20 -Oxy-Methyl (20 -OMe) erfolgreich entworfen und angewendet [116,120].

7. Schlussfolgerung

Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass miRNAs eine herausragende Rolle bei der Genregulation spielen und eine Vielzahl von Genwegen modulieren können. Es wurde gezeigt, dass miRNAs eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der normalen Nierenentwicklung und -physiologie spielen, während ihre abweichende Expression mit der Entwicklung verschiedener Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht wurde. Darüber hinaus haben sich miRNAs zu wichtigen Akteuren bei der Entstehung und Entwicklung von Krankheiten im Zusammenhang mit Fettleibigkeit entwickelt, indem sie den Status und die Funktionen einheimischer Nierenzellen wie RPTECs, Podozyten und Mesangialzellen während der renalen Lipidakkumulation beeinflussen.

RPTECs, Podozyten und Mesangialzellen scheinen am empfindlichsten auf Lipidakkumulation zu reagieren, da die molekulare Maschinerie fehlt, die zur Bewältigung großer Lipidüberladungen erforderlich ist. Daher führt die Ansammlung von Lipiden in diesen Zellen zu einer Zelldysfunktion und -schädigung, indem sie Entzündungen, oxidativen Stress, eine Beeinträchtigung der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Aktivität und eine Insulinresistenz auslöst. Es ist nun klar, dass hohe Lipidlasten und Lipotoxizität in der Niere die Expression einer Vielzahl von miRNAs modulieren und ihre renale Expression signifikant mit lipotoxischen Zellschäden, Entzündungen, oxidativem Stress sowie strukturellen und funktionellen Schäden der Niere korreliert.

Aufgrund ihrer einzigartigen Eigenschaften haben sich miRNAs zu einer neuen attraktiven Klasse von Zielen für mögliche therapeutische Interventionen bei verschiedenen Nierenerkrankungen entwickelt, einschließlich Nierenerkrankungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit. Das direkte Targeting von miRNAs zur Hemmung oder Wiederherstellung ihrer Aktivität/Funktion könnte eine vielversprechende therapeutische Strategie sein. Auch wenn auf unserem Weg zu einem erfolgreichen therapeutischen Ansatz für die klinische Anwendung verschiedene Herausforderungen zu lösen sind, sind miRNAs immer noch vielversprechend für die Entwicklung einer neuen Generation von Therapien für verschiedene Arten von Nierenerkrankungen.

Autorenbeiträge:

Konzeptualisierung, MB; Literaturübersicht, MC, À.E. und MB; Schreiben – Erstellung des ursprünglichen Entwurfs, MC, À.E. und MB; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, MC, À.E. und MB; wissenschaftliche Illustrationen und Tabellen, MC und MB; Supervision, MB; Projektverwaltung, MB; Fördermittelakquise, MB Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und sind damit einverstanden.

Finanzierung:

Diese Forschung wurde durch das Miguel Servet-Forschungsstipendium CP19/00027 vom Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) und FEDER-Mitteln „Una manera de hacer Europa“ unterstützt. MB wurde durch den Miguel Servet-Vertrag des ISCIII (CP19/00027) unterstützt. finanziert von Fondo Social Europeo „El FSE invierte en tu futuro“. MC wurde von RedInRen RETIC finanziert. À.E. wurde durch das PFIS-Studium des ISCIII (FI19/00026) unterstützt.

Erklärung des Institutional Review Board:

Unzutreffend.

Einverständniserklärung:

Unzutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit:

Unzutreffend.

Interessenskonflikte:

Die Autoren geben keinen Interessenkonflikt an.

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