Rolle von Harn-Nierenstress-Biomarkern für die Früherkennung einer subklinischen akuten Nierenverletzung bei kritisch kranken COVID{0}}-Patienten

3. Ergebnisse

3.1. Merkmale der Studienpopulation

Im Zeitraum zwischen Mai und 2020 wurden insgesamt 420 Personen in die kritischen Bereiche des INER aufgenommen. Davon waren 69 negativ auf eine SARS-CoV-2-Infektion; bei 44 konnte die Infektion nicht bestätigt werden; 60 blieben aufgrund der Überlastung des Krankenhauses in der Notaufnahme; und 20 starben dort. Für 196 Patienten konnte keine Einverständniserklärung eingeholt werden. Wir schlossen daher die 51 Patienten ein, die eine Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgegeben hatten (Abbildung 1). Davon waren 30 männlich (58,8 %); das Durchschnittsalter betrug 53 Jahre (IQR: 40–61); 14 hatten Bluthochdruck (27,5 %); 16 hatten Diabetes (31,4 %); und 21 waren fettleibig (41,2 %). Von den 51 untersuchten Personen entwickelten 25 während des Krankenhausaufenthalts ein AKI (die AKI-Gruppe, 49,0 %) und 26 kein AKI (die Nicht-AKI-Gruppe, 51,0 %). Insgesamt 11 Personen hatten das AKI-Stadium 1 (21,5 %); 8 hatten AKI-Stadium 2 (15,6 %); und 6 hatten AKI-Stadium 3 (11,7 %). Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation und Vergleiche zwischen der AKI-Gruppe und der Nicht-AKI-Gruppe sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Abbildung 1. Studiendiagramm. Anzahl der Personen, deren Eignung beurteilt wurde, und der Personen, die in die Studie einbezogen wurden

3.2. Leistung von Biomarkern als AKI-Prädiktoren

Basierend auf den höchsten AUC-, Spezifitäts- und Genauigkeitswerten war NGAL der Biomarker mit der besten Leistung für die AKI-Vorhersage während des gesamten Krankenhausaufenthalts bei einem Grenzwert von 45 ng/ml. In Anbetracht der Tatsache, dass die meisten Patienten während der ersten 7 Tage im Krankenhaus eine AKI entwickelten, haben wir auch die Leistung von Biomarkern für die AKI-Vorhersage am 7. Tag ermittelt (Tabelle 2). Die Leistung von NGAL war am 7. Tag deutlich besser als während des gesamten Krankenhausaufenthalts (AUC=0.771 vs. AUC=0.706; p=0.001 ). Die Kombination von [TIMP-2] × [IGFBP7] bei einem Grenzwert von 0,2 (ng/ml)2/1000 war der zweitbeste AKI-Prädiktor, und die Leistung dieser Biomarker während des gesamten Krankenhausaufenthalts war ähnlich der von Tag 7 (AUC= 0.682 vs. AUC= 0.671; p=0.632).

Tabelle 1. Ausgangsmerkmale der Studienpopulation

AKI,akute Nierenschädigung; BMI,Body-Mass-Index; IMV, invasive mechanische Beatmung; PaO2/FiO2, partieller arterieller Sauerstoffdruck/inspiratorischer Sauerstoffanteil; pCO2, Partialdruck von Kohlendioxid; PEEP, positiver endexspiratorischer Druck; SOFA, sequentielle Beurteilung des Organversagens; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; Systemische Steroide: Dexamethason, Methylprednisolon; Prednison; NGAL, Neutrophile-Gelatinase-assoziiertes Lipocalin; TIMP-2, Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen 2; IGFBP7, Insulin-ähnliches Wachstumsfaktor-Bindungsprotein 7. * Die Daten werden als Mediane (Interquartilbereiche) ausgedrückt. Vergleiche der AKI-Gruppe mit der Nicht-AKI-Gruppe wurden mithilfe des Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen und des Mann-Whitney-U-Tests für kontinuierliche Variablen durchgeführt. Fettgedruckte Werte bezeichnen die statistische Signifikanz auf dem Niveau p kleiner oder gleich 0.05.

Tabelle 2. Leistung von Urinbiomarkern zur Vorhersage einer akuten Nierenschädigung bei kritisch kranken COVID-19-Patienten.

AKI, akute Nierenschädigung; AUC, Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristics-Kurve; CI, Konfidenzintervall; PPV, positiver Vorhersagewert; NPV, negativer Vorhersagewert; NGAL; neutrophiles Gelatinase-assoziiertes Lipocalin; TIMP-2, Gewebeinhibitor von Metalloproteinasen-2; IGFBP7, Insulin-ähnliches Wachstumsfaktor-bindendes Protein 7.

3.3. Die Zeit bis zum AKI war bei Personen mit höheren Werten für NGAL im Urin und [TIMP-2] × [IGFBP7] deutlich kürzer.

Da NGAL 45 ng/ml die höchsten Spezifitäts- und Genauigkeitswerte aufwies, wählten wir diesen Grenzwert für die Überlebensanalyse der Zeit bis zum AKI während des Krankenhausaufenthalts. Personen mit einem NGAL-Wert größer oder gleich 45 ng/ml wurden mit solchen verglichen<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Erhöhte Werte von [TIMP-2] × [IGFBP7] im Urin waren Risikofaktoren für AKI

Die univariate Analyse ergab, dass Patienten mit AKI älter waren (Hazard Ratio, HR {{0}},94, 95 %-KI: 0,9{{20}}–{ {61}}.99; p=0.034); hatten eine höhere Häufigkeit von Bluthochdruck (HR=6.02, 95 % KI: 1.42–25.40; p=0.014); hatte Konzentrationen von [TIMP-2] × [IGFBP7] größer oder gleich 0,2 (ng/ml)2/1000 (HR=5.11, 95 %-KI: 1,20 –21,67; p=0,027); und NGAL größer oder gleich 45 ng/ml (HR=4,00, 95 % KI: 1,15–13,81; p=0,028). Nach Anpassung möglicher Störvariablen ergab die multivariate Analyse, dass die Risikofaktoren für AKI während des Krankenhausaufenthalts das männliche Geschlecht waren (HR=7.57, 95 %-KI: 1,28–44,8; p=0.026 ) und [TIMP-2] × [IGFBP7] Größer als oder gleich 0,2 (ng/ml)2/ 1000 (HR=7,23, 95 % KI: 0,99–52,4; p {{65 }}.050) (Tabelle 3). Am siebten Tag des Krankenhausaufenthalts stellten wir nach Anpassung nach Alter und Geschlecht fest, dass nur [TIMP-2] × [IGFBP7] größer oder gleich 0,2 (ng/ml) 2/1000 weiterhin mit einem Risiko für AKI verbunden war ( HR=5,91, 95 % KI: 1,06–32,7; p=0,042).

3.5. Bei Personen mit AKI war die Sterblichkeit höher

Wir haben eine Kaplan-Meyer-Kurve für die Mortalität erstellt und die Gruppe von 25 Patienten verglichen, bei denen sich eine Erkrankung entwickelteAKIwährend der Nachuntersuchung mit der Gruppe von 26 Personen ohne AKI. Die Sterblichkeit von Personen, die zu irgendeinem Zeitpunkt während des Krankenhausaufenthalts eine AKI entwickelten, war signifikant höher als bei Personen, die nie eine AKI hatten, p=0,019 (Abbildung 4).

Abbildung 2. Kumulative AKI-Ereignisse entsprechend den NGAL-Konzentrationen im Urin. AKI bei Personen mit NGAL im Urin > 45 ng/ml (hintere Linie) vs. AKI bei Personen mit NGAL im Urin < 45 ng/ml (graue Linie) während des Krankenhausaufenthalts (p=0.028). Zeitpunkt 0 entspricht einer Krankenhauseinweisung.

Tabelle 3. Risikofaktoren für akutes Nierenversagen bei kritisch kranken COVID-19-Patienten.

HR, Hazard Ratio; CI, Konfidenzintervall; NGAL; neutrophiles Gelatinase-assoziiertes Lipocalin; TIMP-2, Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen 2; IGFBP7, Insulin-ähnliches Wachstumsfaktor-bindendes Protein 7; CPK, Kreatinphosphokinase. Die Variablen wurden in das Modell eingegeben, wenn das Alpha-Niveau des Risikofaktors weniger als 0,15 betrug. Alter und Geschlecht wurden unabhängig vom Alpha-Level in das Modell aufgenommen. Fettgedruckte Werte bezeichnen die statistische Signifikanz auf dem Niveau p kleiner oder gleich 0,05.

Abbildung 3. Kumulative AKI-Ereignisse entsprechend den [TIMP-2] × [IGFBP7]-Konzentrationen im Urin. AKI bei Personen mit Urin [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0,2 (ng/ml)2/1000 (schwarze Linie) vs. AKI bei Personen mit [TIMP-2] × [IGFBP7] im Urin < 0,2 (ng/ml)2/1000 (graue Linie) während des Krankenhausaufenthalts (p=0,013). Zeitpunkt 0 entspricht einer Krankenhauseinweisung.

Von den 25 Personen mit AKI hatten 13 eine vorübergehende AKI (25,5 %) und 12 eine persistierende AKI (23,5 %). Der CKD-EPI bei der Entlassung war bei Personen mit persistierendem AKI (79,5 ml/min/1,73 m², IQR: 17–111) und bei Personen mit vorübergehendem AKI (93 ml/min/1,73 m², IQR: 88–104; p=0.53). Mithilfe einer logistischen Regressionsanalyse wurde der Zusammenhang zwischen den relevanten Kovariaten und der Mortalität ermittelt. Die univariate Analyse zeigte, dass die Mortalität bei Patienten, die 60 Jahre oder älter waren, häufiger auftrat (HR=5.33, 95 %-KI: 1,23–23,09; p=0.025); und hatte anhaltendes AKI (HR=10.83, 95 %-KI: 1,67–69,91; p=0.012). Nach Bereinigung um mögliche Störvariablen blieb nur ein persistierender AKI mit der Mortalität assoziiert (HR=7.42, 95 %-KI: 1,04–53,04; p=0.046) (Tabelle 4).