Rolle von DNA-Schäden bei Verletzungen renaler tubulärer Epithelzellen Ⅱ
Oct 20, 2023
4 DNA-Reparatur in renalen tubulären Epithelzellen
In Eukaryoten dienen Histonproteine als"Verpackung" Wirkstoffe für DNA (Uckelmann und Sixma, 2017; Gong und Miller, 2019). Die Auswirkungen von DNA-Schäden könnten sich auf die Aufbauten auswirken.Schäden an der DNABetrifft hauptsächlich die Doppelhelix's wesentliche Struktur. DortIn den Zellzyklus sind mehrere Kontrollpunkte eingebaut, um sicherzustellen, dass die Zelle für den Übergang zur Mitose bereit ist. Die Kontrollpunkte G1/S, G2/M und die Spindelbaugruppe sind die drei primären Kontrollpunkte, die den Durchgang durch die Anaphase steuern. Die Kontrollpunkte G1 und G2 sind für die Erkennung des Vorhandenseins von verantwortlichDNA-Schaden, wobei die S-Phase das Stadium des Zellzyklus ist, in dem DNA-Schäden am wahrscheinlichsten auftreten. Am G2-Kontrollpunkt werden sowohl der Abschluss der DNA-Replikation als auch das Vorhandensein von DNA-Schäden untersucht (O'Hagan et al., 2008).
Wie bereits erwähnt, können sowohl Umwelteinflüsse als auch regelmäßige Stoffwechselprozesse die DNA in menschlichen Zellen schädigen. Diese Läsionen können zu strukturellen Schäden am DNA-Molekül führen und möglicherweise zu schädlichen Mutationen im Genom der Zelle führen, die das Überleben von Tochterzellen nach der Mitose beeinträchtigen können. Der DNA-Reparaturmechanismus ist immer als Reaktion auf Schäden an der DNA-Struktur aktiv.DNA-Reparaturbezieht sich auf die biochemischen und molekularbiologischen Verfahren zur Beseitigung von DNA-Schäden und zur Wiederherstellung der genomischen Integrität (Huang und Zhou, 2021). Zu diesen Verfahren gehören die Erkennung und Signalisierung von DNA-Schäden, die Rekrutierung von Proteinen der Reparaturmaschinerie an den Schadensstellen und die schrittweise Freisetzung dieser Proteine, um die Integrität des Genoms wiederherzustellen. Die Untersuchung der Reparatur von DNA-Schäden hat sich schnell auf weitere Bereiche ausgeweitet, unter anderemKrebsbiologie, Photobiologie, UndStrahlenbiologie. Tomas Lindahl, Paul Modrich und Aziz Sancar erhielten 2015 den Nobelpreis für Chemie für ihre Forschung zu den molekularen Prinzipien, die DNA-Reparaturverfahren zugrunde liegen.
Zellen können erkennenDNA-Schadenweil es die räumliche Organisation der Doppelhelix verändert. Sobald der Schaden lokalisiert ist, binden sich bestimmte DNA-Reparaturmoleküle daran oder in der Umgebung, sodass andere Moleküle binden und Komplexe bilden können, die die eigentliche Reparatur ermöglichen. Die DNA-Reparatur umfasst zahlreiche Standardprozesse wie folgt (Abbildung 1).
4.1 Direkte Umkehrung
DNA-Schäden können von Zellen durch chemische Umkehrungen repariert werden. Diese direkte Umkehrmethode führt nicht zu einem Bruch des Phosphodiester-Rückgrats und ist spezifisch für die Art der DNA-Schädigung. Obwohl für diese Reparatur keine Schablone erforderlich ist, kann die Art des behobenen Schadens nur in einer der vier Basen auftreten. Bei Bakterien, Pilzen und den meisten Tieren kehrt der durch das Photolyseenzym katalysierte Lichtreaktivierungsprozess diesen Schaden um. In menschlichen Zellen repariert die Nukleotidentfernung Schäden, die durch ultraviolette Strahlen verursacht werden. Die Bildung von Pyrimidin-Dimeren unter UV-Bestrahlung führt zur Bildung abnormaler kovalenter Bindungen zwischen benachbarten Pyrimidinbasen (Lucas-Lledo und Lynch, 2009). Das Protein Methylguanin-Methyltransferase kann eine andere Art von Schaden, die Guanin-basierte Methylierung (MGMT), direkt rückgängig machen. Die dritte Art von DNA-Schäden, die Zellen reparieren können, ist die spezifische Methylierung des Cytosins und Adenins des Nukleotids.
4.2 Einzelstrangschäden
Der andere Strang einer Doppelhelix kann als Vorlage für die Reparatur des beschädigten Strangs verwendet werden, wenn nur einer der beiden Stränge fehlerhaft ist. Um Schäden an einem der beiden gepaarten DNA-Moleküle zu reparieren, entfernen verschiedene Exzisionsreparaturmethoden das beschädigte Nukleotid und ersetzen es durch ein unbeschädigtes Nukleotid, das zum unbeschädigten DNA-Strang komplementär ist.
4.3 Basisexzisionsreparatur (BER)
Am häufigsten wird der Schaden einer einzelnen Base oder eines Nukleotids behoben, indem die betroffene Base oder das betreffende Nukleotid gelöscht und durch die richtige Base oder das richtige Nukleotid ersetzt wird. Bei der Reparatur der Basenexzision entfernt ein Glykosylaseenzym die beschädigte Base aus der DNA, indem es die Bindung zwischen der Base und der Desoxyribose spaltet. Diese Enzyme erzeugen eine Apurin- oder Apyrimidin-Stelle, indem sie eine einzelne Base (AP-Stelle) entfernen. An der AP-Position schneiden AP-Endonukleasen das gebrochene Rückgrat der DNA ab. Nachdem der komplementäre Strang mithilfe seiner 5′-zu-3′-Exonuklease-Aktivität den beschädigten Bereich entfernt hat, dient er als Matrize für die DNA-Polymerase, die den neuen Strang korrekt synthetisiert. Das DNA-Ligase-Enzym schließt dann die Lücke (Zhao et al., 2021). Eine Studie aus dem Jahr 2015 ergab, dass dieGrad der Nierenfibrosewar positiv mit einer höheren MUTYH-Expression verbunden, einem DNA-Reparaturenzym, das eine BER startet, indem es 8-Oxoguanin (8- oxo) und das dazugehörige Adenin identifiziert und löscht (Lu et al., 2015).
4.4 Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER)
NER wird typischerweise verwendet, um sperrige, helixverzerrende Schäden zu beheben, die durch UV-Licht verursacht werden, wie z. B. die Pyrimidin-Dimerisierung. Nahezu alle eukaryontischen und prokaryontischen Zellen nutzen NER, einen evolutionär hochkonservierten Reparaturprozess. UV-Proteine in Prokaryoten vermitteln NER. In Eukaryoten sind viele weitere Proteine beteiligt. Die DNA-Polymerase verwendet den komplementären Strang als Vorlage, um den neuen Strang ordnungsgemäß zu erzeugen (Reardon und Sancar, 2006).
Laut einer Studie, in der die Stressreaktionen von verglichen wurdenRattenniere röhrenförmig(NRK-52E) und glomerulären (RGE) Zellen nach der Exposition gegenüber Cisplatin erbrachte RGE die beste Leistung bei der Reparatur von Pt-(GpG)-Intrastrang-Vernetzungen, was durch die hohe mRNA-Expression von NER-Faktoren belegt wird (Kruger et al., 2015).
4.5 Mismatch-Reparatur (MMR)
Fast alle Zellen verfügen über Mechanismen zur Reparatur von Fehlanpassungen, um Fehler zu beheben, die beim Korrekturlesen nicht erkannt werden. Diese Systeme bestehen aus mindestens zwei Proteinen. Der erste erkennt die Nichtübereinstimmung und der zweite ruft eine Endonuklease auf, um den frisch hergestellten DNA-Strang neben dem beschädigten Bereich aufzubrechen. Anschließend entfernt eine Exonuklease den beschädigten Bereich, gefolgt von der DNA-Polymerase-Resynthese und der DNA-Ligase-Nick-Versiegelung.
4.6 Doppelstrangbrüche
Die schwerwiegendste und tödlichste Form der DNA-Schädigung von Zellen sind DNA-DSBs. Histonproteine können einen einzelnen Strang beschädigter DNA vor zusätzlichen Schäden und chemischen Angriffen schützen. Durch DNA-DSBs wird das Ende der DNA freigelegt. Das intrazelluläre DDR-System wird aktiv, wenn dieses Szenario ohne sofortige Behandlung anhält. Eine der Auswirkungen besteht darin, das Zellwachstum und die Zellteilung zu stoppen oder die Apoptose auszulösen, was letztendlich zum Untergang der Zelle führt. Glücklicherweise haben Zellen seit dem eukaryotischen Stadium mehrere Abwehrmechanismen gegen DNA-DSB-Brüche entwickelt (Liang et al., 2005).
4.7 Homologe Rekombination (HR)
Die Zelle kann durch homologe Rekombination auf intakte DNA-Sequenzinformationen in trans zugreifen und diese duplizieren, was besonders nützlich für die Reparatur von DNA-Schäden ist, die die beiden Stränge der Doppelhelix betreffen. Es nutzt die entsprechende Eigenschaft der Chromosomen in Zellen. Wenn eine der doppelsträngigen DNA auf einem Chromosom bricht, können die anderen entsprechenden DNA-Sequenzen auf einem Chromosom als feste Vorlage dienen, um vor dem Bruch der Sequenz zu reagieren, weshalb die homologe Rekombination unter bestimmten Umständen auch als Genkonvertierung bezeichnet wird. Das Fortschreiten des Zellzyklus ist entscheidend für den HR-Reparaturprozess der homologen Rekombination. Homologe Chromosomen sind die einzige Vorlage, die HR in der G1-Phase verwenden kann, wenn 2n Chromosomensätze vorhanden sind. Durch die Einfügung eines Schwesterchromatids in der S/G2-Phase verdoppelt sich die Anzahl der Chromosomenpaare auf 4n, wodurch der HR-Mechanismus zusätzliche Reparaturvorlagen zur Auswahl hat. Es ist allgemein anerkannt, dass die HR-Wartungsvorgänge während der S/G2-Periode aktiver sind.
4.8 Nichthomologe Endverbindung (NHEJ)
Der bedeutendste Unterschied zwischen NHEJ und HR besteht darin, dass die Reparaturproteine in NHEJ die gebrochenen Enden ohne die Hilfe einer Schablone direkt einander annähern und die gebrochenen Enden dann mithilfe der DNA-Ligase wieder verbinden können. Der Mechanismus von NHEJ ist sowohl einfach als auch templatunabhängig. In Organismen mit komplexeren Genkörpern und mehr Junk-DNA ist NHEJ aktiver als HR. Bei Organismen mit einfacheren Genkörpern, insbesondere einzelligen Organismen, ist es jedoch wahrscheinlicher, dass NHEJ die ursprüngliche Sequenzintegrität bricht.
Doppelstrangbrüche und DNA-Vernetzungen können zu dauerhaften DNA-Schäden führen, wenn typische Reparaturmechanismen versagen und kein Zelltod stattfindet. Der Zelltyp, das Alter der Zelle und die extrazelluläre Umgebung sind nur einige der Variablen, die beeinflussen, wie schnell DNA repariert wird. Für eine Zelle, die erhebliche DNA-Schäden aufweist oder nicht mehr in der Lage ist, DNA-Schäden richtig zu reparieren, ist eines von drei Szenarios möglich: Seneszenz, ein irreversibler Ruhezustand, Apoptose oder programmierter Zelltod und unkontrollierte Zellproliferation, die dazu führen kann das Wachstum eines bösartigen Tumors. Dies sind drei häufige Folgen der Seneszenz. Um die Integrität ihres Genoms und damit die normale Funktion des Organismus aufrechtzuerhalten, ist die Fähigkeit einer Zelle, beschädigte DNA zu reparieren, von entscheidender Bedeutung. Viele Gene, von denen zunächst angenommen wurde, dass sie die Lebensdauer beeinflussen, haben inzwischen gezeigt, dass sie eine Rolle bei der Reparatur und Abwehr von DNA-Schäden spielen.
5 DDR in renalen tubulären Epithelzellen
Einige der oben besprochenen Prozesse können bei der Reparatur einfacher Läsionen selbstständig funktionieren. Die DNA-Schadensreaktion steuert jedoch die Reparatur komplizierterer Läsionen, die zahlreiche DNA-Verarbeitungsschritte erfordern. Der DDR kann für eine erfolgreiche Wiederherstellung der Läsionen, die am schwierigsten zu behandeln sind, von entscheidender Bedeutung sein. Wenn verschiedene Arten von DNA-Läsionen DNA-Schadensreaktionsproteine aktivieren, beginnt die DNA-Reparatur. Indem sie Reparaturproteine phosphorylieren, um ihre Aktivitäten zu ändern, indem sie eine komplexe Kette von Modifikationen an der lokalen Chromatinstruktur in der Nähe der Schadensstelle initiieren und indem sie allgemein die zelluläre Umgebung verändern, um sie für die Reparatur förderlicher zu machen, verbessern diese Kinasen die Wirksamkeit der DNA-Reparatur (Sirbu und Cortez, 2013). Zu den Signalwegen, die diese Proteine dann aktivieren, gehören die für die DNA-Reparatur, den Stillstand des Zellzyklus, die Apoptose und die Seneszenz. Im Rahmen des Chromatins in der Nähe der Schadensstelle finden komplexe Reparaturmechanismen statt. Krebs entsteht durch eine Fehlregulation der Reaktion und Reparatur von DNA-Schäden, und mehrere dieser Proteine bieten potenzielle therapeutische Angriffspunkte (Abbildung 1).
Die Phosphatidylinositol-3-kinase-verwandten Kinasen (PIKK) überwachen die DDR-Kinase-Signalkaskaden, Ataxia telangiectasia mutated (ATM), DNA-abhängige Proteinkinase (DNA-PKcs) und ATM- und Rad3--verwandte ( ATR) sind enthalten. ATR reagiert auf eine Vielzahl von DNA-Läsionen, einschließlich solcher, die mit der DNA-Replikation zusammenhängen, während DNA-PKcs und ATM hauptsächlich an der DSB-Reparatur beteiligt sind (Cimprich und Cortez, 2008). Aufgrund seiner Anpassungsfähigkeit ist ATR für das Überleben sich vermehrender Zellen sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen von entscheidender Bedeutung (Brown und Baltimore, 2000; de Klein et al., 2000; Cortez et al., 2001).
Drei Ebenen der DNA-Reparatur werden durch DDR-Kinasen reguliert. Erstens steuern sie direkt die Aktivität von DNA-Reparaturenzymen durch posttranslationale Veränderungen. Wenn komplizierte Läsionen repariert und Replikationsgabeln gestoppt werden, scheinen diese Veränderungen besonders wichtig zu sein. Zweitens modifizieren DDR-Kinasen das Chromatin um DNA-Schäden herum, um eine Umgebung zu schaffen, die der Reparatur förderlich ist. Darüber hinaus dient diese Chromatin-Reaktion als Gerüst für die Einbeziehung anderer DDR-Komponenten, die die Signalübertragung und Reparatur steuern. Schließlich wirken DDR-Kinasen auf den Zellkern oder möglicherweise die gesamte Zelle und schaffen so ein biologisches Milieu, das die Reparatur begünstigt. Diese Gesamtreaktion beinhaltet Veränderungen in der Transkription, dem Zellzyklus, der chromosomalen Mobilität und den Desoxynukleotidspiegeln (dNTP). Bei anhaltenden Schäden kann die Kontrolle dieser Mechanismen für die Reparatur besonders wichtig sein (Sirbu und Cortez, 2013).
DDR war in letzter Zeit Gegenstand weiterer Forschung, einschließlich Studien zu seiner Funktion in renalen tubulären Epithelzellen. Der zelluläre Kommunikationsfaktor 2 (CCN2, auch bekannt als CTGF) ist ein wesentlicher Faktor bei der Entwicklung von CKD und es wurde festgestellt, dass er DNA-Schäden und die daraus resultierende DDR-zelluläre Seneszenz-Fibrose-Sequenz nach renaler IRI verschlimmert. Durch die Verringerung der durch oxidativen Stress und die daraus resultierende DDR verursachten DNA-Schäden kann die CCN2-Hemmung das Risiko einer AKI verringern (Valentijn et al., 2021). Laut M. Uehara et al. verschlimmert die ATM-Hemmung die tubuläre Schädigung durch eine Hochregulierung der p53--abhängigen proapoptotischen Signalübertragung und verbessert nicht die DNA-Reparatur nach einer Cisplatin-induzierten DNA-Schädigung. Wenn ATM-Inhibitoren in Zukunft in der klinischen Praxis verfügbar gemacht werden, müssen akute Nierenschäden engmaschig überwacht werden (Uehara et al., 2020). Nach einer Schädigung der Nierenepithelzellen haben Kishi et al. zeigen, dass die DNA-Reparatur – und nicht die Zellproliferation – eine Schlüsselrolle bei der Genesung und Lebensdauer spielt, indem sie die Apoptose, den Stillstand des G2/M-Zellzyklus und die anschließende Fibrose senkt (Molitoris, 2019). Durch die Blockierung der DNA-Schadensreaktion, von p53, MAP-Kinasen und oxidativen/nitrosativen Stresswegen kann JQ1, einer der am besten charakterisierten BET-Inhibitoren mit hoher Spezifität gegen BET-Proteine, laut Sun et al. vor den nephrotoxischen Wirkungen von Cisplatin schützen. (2018).
Einer anderen Studie zufolge blockiert Lovastatin wirksam die durch Cisplatin verursachten proapoptotischen Signalwege der DDR verletzter tubulärer Epithelzellen (Krüger et al., 2016).
Ein wesentlicher Schritt bei der direkten Verknüpfung des DSB durch NHEJ ist die Autophosphorylierung von DNA-PKcs. Die an der DNA-Reparatur, der Checkpoint-Signalisierung und den Entscheidungen über das Zellschicksal, einschließlich Apoptose und Seneszenz, beteiligten Substrate sind beide unterschiedlich und werden von ATM und ATR gemeinsam genutzt. PLK3 (Polo-ähnliche Kinase 3) ist an durch oxidativen Stress verursachten DNA-Schäden und TEC-Apoptose bei renalen I/R-Verletzungen beteiligt, und die PLK3-Unterdrückung reduziert den TEC-Tod nach I/R-Verletzungen durch Blockierung des ATM/P53--vermittelten Prozesses DDR, laut Forschung zur Funktion des Enzyms bei Nieren-I/R-Schäden (Deng et al., 2022). Eine andere Studie ergab, dass eine Verringerung der Expression des ATM-Gens in HK2-Zellen das Ausmaß der LPS-induzierten Entzündung und Autophagie bei Sepsis-induziertem AKI in vitro reduzierte. Diese Daten deuten darauf hin, dass LPS den ATM-Weg nutzen könnte, um Autophagie in HK2-Zellen auszulösen, was die Produktion von Entzündungsmarkern steigern würde (Zheng et al., 2019). Die Entwicklung von AKI kann durch zytoplasmatische DNA-PKcs und phosphoryliertes Fis1 beeinflusst werden (Wang et al., 2022). Seit einigen Jahren erforscht unser Team die Funktion und den Mechanismus chronischer Nierenerkrankungen.
6 DNA-Schäden und Alterung
Seneszenz ist ein entscheidender biologischer Prozess, der dazu beiträgt, die Embryonalentwicklung zu unterstützen, das Wachstum von Tumoren zu verhindern und Gewebeschäden zu minimieren. Seneszente Zellen spielen jedoch eine Rolle bei der Entstehung altersbedingter Krankheiten, da sie sich mit zunehmendem Alter in Organen ansammeln (Shmulevich und Krizhanovsky, 2021). Alterung wird durch eine Vielzahl von Variablen verursacht, einschließlich der zeitabhängigen Entstehung makromolekularer Schäden, zu denen DNA-Schäden und unvollständige DNA-Reparaturen gehören (Yousefzadeh et al., 2021). Um einer Replikation des beschädigten Genoms zu entgehen, löst eine anhaltende DNA-Schädigung (genotoxischer Stress) eine Signalkaskade aus, die Apoptose oder Seneszenz verursacht. Gleichzeitig fördern diese Prozesse die zelluläre Seneszenz (Babbar et al., 2020; Yousefzadeh et al., 2021). Eine wachsende Zahl von Daten weist darauf hin, dass Entzündungen eine weitere erhebliche Nebenwirkung von DNA-Schäden sind. Eines der Zeichen des Alterns und die Hauptursache vieler altersbedingter Krankheiten ist eine Entzündung (Zhao et al., 2023). Es wird angenommen, dass die Entstehung altersbedingter DNA-Schäden, die Aktivierung von Transposons, die Seneszenz von Zellen und die Anhäufung persistenter R-Schleifen die Auslöser dieser Signalkaskaden sind, die durch die Aktivierung der cGAS-STING-Achse oder die Aktivierung von NF-kappaB über aktiviert werden GELDAUTOMAT. Unterdessen kann die Verschiebung von Heterochromatin-Komponenten, die durch epigenetische Veränderungen, die durch DNA-Schäden verursacht werden, vermittelt wird, zu Entzündungen und Alterung führen (Zhao et al., 2023). AKI und der Alterungsaktivierungspfad sind eng miteinander verbunden. Röhrenzellen erleiden Schäden durch Nierentoxizität oder Ischämie-Reperfusionsschäden, die sich hauptsächlich in Zellmembranschäden, Zytoskelettschäden und DNA-Abbau äußern. Diese Schäden verursachen schließlich tubuläre Zellnekrose, Apoptose und Mortalität (Andrade et al., 2018). Altersbedingte Prozesse wie interstitielle Fibrose, Nierentubuli-Atrophie und knappe Kapillaren erschweren es den Nieren, sich von strukturellen und funktionellen Schäden zu erholen, was die Möglichkeit erhöht, dass AKI und die Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung eng miteinander verbunden sind (Andrade et al. , 2018; Kim et al., 2021). Studien der letzten Jahre haben sich auch auf den Zusammenhang zwischen chronischen Nierenerkrankungen wie der diabetischen Nephropathie und der Zellalterung konzentriert. Diabetische Nephropathie wird durch DNA-Schäden, epigenetische Veränderungen und mitochondriale Fehlfunktionen verursacht und entwickelt (Xiong und Zhou, 2019).
7 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei DNA-Schäden und -Reparaturen
Klinische epidemiologische Studien haben dies zwar gezeigtCKDkommt bei Frauen häufiger vor als bei Männern, Nierenerkrankungen im Endstadium, einschließlich Dialyse und Nierentransplantation, sind bei Männern häufiger (Carrero et al., 2018). Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Art und Weise, wie jedes Geschlecht auf eine Nierenschädigung reagiert, erheblich unterschiedlich ist. Die Toleranz für eine durch Nierenischämie bedingte Beeinträchtigung variiert je nach Geschlecht. Obwohl neuere Forschungsergebnisse darauf hindeuten, dass auch männliche Hormone eine wichtige Rolle bei diesen Unterschieden spielen, wird seit langem angenommen, dass die schützende Wirkung von Östrogen für die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Krankheitsanfälligkeit verantwortlich ist. Geschlecht und Sexualhormone scheinen einen Einfluss auf Gefäßfaktoren wie Endothelin, Stickoxid und Angiotensin II zu haben (Metcalfe und Meldrum, 2006). Zu den Entzündungsmediatoren mit unterschiedlicher Expression und Aktivität je nach Geschlecht und Vorhandensein von Sexualsteroiden gehörten außerdem TGF- 1, TNF- und p38-Mitogen-aktivierte Proteinkinase. Studien haben gezeigt, dass die Nierentoxizität von Cisplatin je nach Geschlecht erheblich variiert (Pezeshki et al., 2017; Valdivielso et al., 2019). Proteomische Untersuchungen zur Störung des Dihydrotestosteron-Stoffwechsels in menschlichen primären proximalen Tubulus-Epithelzellen lassen vermuten, dass ein veränderter tubulärer Energiestoffwechsel mit den schädlichen Auswirkungen von Androgenen auf die Niere verbunden sein könnte (Valdivielso et al., 2019).
Einer wachsenden Zahl von Studien zufolge gibt es auch geschlechtsspezifische Unterschiede bei der DNA-Schädigung und -Reparatur, insbesondere bei DSB. Eine der Studien hat gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit, an der Alzheimer-Krankheit (AD) zu erkranken, durch das Vorhandensein von mehr DSB-Markern im Hippocampus weiblicher E4-Mäuse beeinflusst werden kann (Boutros et al., 2023). Laut einer Studie, die die DSB-Reparatur im peripheren Blutlymphozytenkreislauf (PBL) bei männlichen und weiblichen Spendern unterschiedlichen Alters untersuchte, treten bei Männern und Frauen unterschiedliche altersbedingte Veränderungen bei der DSB-Reparatur auf (Rall-Scharpf et al., 2021). Einer Studie zufolge hatten die neuen Tanktests einen größeren Einfluss auf weibliche Zebrafische, die ein eingeschränktes Fortbewegungs- und Erkundungsverhalten, eine verringerte mitochondriale Enzymaktivität, erhöhte DNA-Schäden und Zelltod nach Hypoxieschäden zeigten (Das et al., 2019). Die Wirkung des aromatischen Amins 2-Acetylaminofluoren (AAF) auf die Induktion eines hepatozellulären Karzinoms war bei männlichen Ratten ausgeprägter als bei weiblichen Ratten, was zeigt, dass das AAF-DNA-Addukt bei männlichen Ratten etwa doppelt so groß war wie das bei weiblichen Ratten. und das DNA-Reparaturniveau bei männlichen Ratten, die mit der AAF-Dosierung kultiviert wurden, war etwa dreimal höher als das bei weiblichen Ratten (Williams et al., 2016).
Die Frage, ob DNA-Amplifikation, DNA-Reparatur und DDR bei Nierenerkrankungen geschlechtsspezifisch sind, wurde bisher in Studien und Artikeln kaum beachtet. Für Kliniker und Forscher ist es von Vorteil, ein tieferes Verständnis der spezifischen Rolle von DNA-Schäden bei Nierenerkrankungen zu erlangen, da dies in Zukunft eine genauere Behandlungsrichtung für die Prävention von Nierenerkrankungen und Nierenschäden liefern könnte. Dies wird dazu beitragen, das Verständnis des Geschlechts und geschlechtsspezifischer Unterschiede in der Ätiologie, dem Mechanismus und der Epidemiologie von Nierenerkrankungen zu verbessern und die mit DNA-Schäden und Geschlecht zusammenhängenden Faktoren zu kombinieren.
8 Interventionen zielten auf DNA-Schäden bei Nierenerkrankungen ab
Wie bereits erwähnt, kommt es bei einer Vielzahl von Nierenerkrankungen häufig zu DNA-Schäden. Zahlreiche Studien haben sich auf DNA-Schäden bei Nierenerkrankungen konzentriert, einschließlich Behandlungen, die speziell auf DNA-Schäden abzielen. Einer Studie zufolge verringert ein miR-155-Mangel die Pathologie und Mortalität bei Cisplatin-induziertem AKI dramatisch, indem er DNA-Schäden verhindert (Yin et al., 2022). Eine andere Studie hat gezeigt, dass hypoxische mesenchymale Stammzellen (HMSCs) im Vergleich zu in Normoxie kultivierten mesenchymalen Stammzellen eine überlegene antioxidative Wirkung in I/R-geschädigten Rattennieren zeigten, indem sie DNA-Schäden reduzierten (Tseng et al., 2021). Eine Studie zur Prävention chronischer Fibrose ergab, dass NMN DNA-Schäden, Seneszenz und Entzündungen in tubulären Zellen drastisch reduzieren kann. Daher kann die Gabe von NMN eine wirksame Möglichkeit sein, Nierenfibrose nach AKI zu stoppen oder zu heilen (Jia et al., 2021). Darüber hinaus haben MA Mohammed et al. haben gezeigt, dass Vitamin D vor oxidativem Stress und DNA-Schäden schützt, um die durch Gentamicin verursachten akuten Nierenschäden zu mildern (Mohammed et al., 2019). Daher können gezielte Ansätze zur Bekämpfung von DNA-Schäden wirksame Methoden zum Nierenschutz bei Nierenerkrankungen sein.
9 Perspektive
DNA-Schäden verändern die Struktur des genetischen Materials, wodurch der Replikationsmechanismus nicht mehr richtig funktionieren kann. Als Reaktion auf das Vorhandensein von DNA-Läsionen könnten Zellen entweder repariert oder eliminiert werden, indem der Zelltod ausgelöst wird, nachdem die DNA-Reparatur fehlgeschlagen ist. Bei einer DNA-Schädigung werden häufig DNA-Reparaturproteine aktiviert oder induziert. Wenn der Grad der DNA-Schädigung jedoch zu schwerwiegend ist, um repariert zu werden, hat der Organismus die weitere Möglichkeit, ein Apoptoseprogramm zu starten, das verhindern kann, dass übermäßig geschädigte Zellen mutieren und sich zu Krebs entwickeln. Das komplizierte Signaltransduktionsnetzwerk DDR erkennt DNA-Schäden und löst eine zelluläre Reaktion auf den Schaden aus. Während die meisten DNA-Schäden repariert werden können, ist eine solche Reparaturfunktion nicht immer zu 100 % erfolgreich. Da DNA-Schäden mit a in Verbindung gebracht wurdenverschiedene Nierenverletzungen, seine frühe und empfindliche Erkennung bei Nierenerkrankungen durch spezifische Tests könnte ein neues Ziel für die Frühdiagnose oder Prognose der Krankheit werden. Darüber hinaus könnte die gezielte Bekämpfung von DNA-Schäden und die Reaktion auf DNA-Schäden eine erfolgreiche Nierenschutztechnik bei der AKI-Behandlung sein.
Verweise
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