Salz, aber nicht die Aufnahme von Proteinen, ist mit einem beschleunigten Krankheitsverlauf bei der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung verbunden

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Bart J. Kramers1, Iris W. Koorevaar1, Joost PH Drenth2, Johan W. de Fijter3, Antonio Gomes Neto1, Dorien JM Peters4, Priya Vart5, Jack F. Wetzels5, Robert Zietse6, Ron T. Gansevoort1 und Esther Meijer1

1 Abteilung für Nephrologie, Universitätsklinikum Groningen, Universität Groningen, Groningen, Niederlande; 2 Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Niederlande; 3 Abteilung für Nephrologie, Medizinisches Zentrum der Universität Leiden, Leiden, Niederlande; 4 Abteilung für Humangenetik, Leiden University Medical Center, Leiden, Niederlande; 5 Abteilung für Nephrologie, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Niederlande; und 6 Abteilung für Innere Medizin, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Niederlande

SCHLÜSSELWÖRTER:ADPKD; Salz; Vasopressin; Harnstoff

Copyright ª 2020, Internationale Gesellschaft für Nephrologie. Veröffentlicht von Elsevier Inc. Dies ist ein Open-Access-Artikel unter der CC BY-Lizenz.

Korrespondenz: Esther Meijer, Kompetenzzentrum für PolyzystischeNiereKrankheiten, Abteilung für Nephrologie, Universitätsklinikum Groningen, PO 30.001,9700 RB Groningen, Niederlande. E-Mail: B.J.Kramers@umcg.nl Eingegangen am 14. Februar 2020; überarbeitet am 10. April 2020; angenommen 30. April 2020; online veröffentlicht am 10. Juni 2020 In autosomal dominanter PolyzystikNiereErkrankung(ADPKD) gibt es nur spärliche Daten zur Wirkung von Salz- und Proteinzufuhr auf den Krankheitsverlauf. Hier untersuchten wir die Assoziation dieser Ernährungsfaktoren mit der Rate der Krankheitsprogression bei ADPKD und was die vermittelnden Faktoren sind, indem wir eine Beobachtungskohorte von 589 Patienten mit ADPKD analysierten. Die Salz- und Proteinaufnahme wurde aus 24--Stunden-Urinproben geschätzt und die Plasma-Copeptin-Konzentration wurde als Surrogat für Vasopressin gemessen. Die Assoziation der Nahrungsaufnahme mit der jährlichen Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und des größenbereinigten Wachstums des Gesamtnierenvolumens (htTKV) wurde mit gemischten Modellen analysiert. Bei signifikanten Assoziationen wurden Mediationsanalysen durchgeführt, um mögliche Mechanismen aufzuklären. Diese Patienten (59 % weiblich) hatten ein mittleres Ausgangsalter von 47 Jahren, eine eGFR von 64 ml/min/1,73 m2 und eine mediane htTKV von 880 ml. Die mittlere geschätzte Salzaufnahme betrug 9,1 g/Tag und die Proteinaufnahme 84 g/Tag. Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,0 Jahren wurde die eGFR im Median sechsmal gemessen und 24-Stundenurin wurde im Median fünfmal gesammelt. Die Salzaufnahme war signifikant mit der jährlichen Änderung der eGFR von L{{20}},11 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,20 – L0) assoziiert. 02] ml/min/1,73 m2) pro Gramm Salz, während die Proteinaufnahme nicht (L0,00001 [L0,01 – 0,01] ml/min/1,73 m2) pro Gramm Salz betrug

Protein). Die Wirkung der Salzaufnahme auf die eGFR-Steigung wurde signifikant durch Plasma Copeptin vermittelt (Rohanalyse: 77 Prozent Mediation und angepasste Analyse: 45 Prozent Mediation), aber nicht durch den systolischen Blutdruck. Daher kann eine höhere Salz-, aber nicht eine höhere Proteinaufnahme für ADPKD schädlich sein. Die wesentliche Mediation durch Plasma-Copeptin legt nahe, dass dieser Effekt hauptsächlich eine Folge eines salzinduzierten Anstiegs von Vasopressin ist.

Bei chronischNiereErkrankung(CKD) wird Salzrestriktion befürwortet, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen.1 Salzrestriktion senkt den Blutdruck und potenziert die renoprotektiven Wirkungen der Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS).2 Die Rolle der Nahrungseiweißrestriktion bei der Verlangsamung des Fortschreitens von CNI ist größer umstritten, obwohl mehrere Metaanalysen auf einen günstigen, wenn auch geringen Effekt hinweisen.3,4 Bei autosomal dominanter PolyzystikNiere Erkrankung(ADPKD) speziell gibt es nur spärliche Daten zur renalen Wirkung von Salz- und Proteinzufuhr.

Im Konsortium für radiologische Bildgebungsstudien bei PolyzystischenNiere Erkrankung(CRISP)-Kohorte, einer Beobachtungsstudie an 241 Patienten mit ADPKD im Frühstadium der Erkrankung, war eine höhere Natriumausscheidung im Urin (was auf eine höhere Salzaufnahme hindeutet) mit einem schnelleren Wachstum des Nierenvolumens verbunden. In einer Post-hoc-Analyse der HALT-Progression von PolycysticNiereErkrankung(HALT-PKD)-Studie, einer randomisierten kontrollierten Studie mit 1044 Patienten mit ADPKD im späteren Stadium, war die Natriumausscheidung mit einem steileren Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) bei Patienten mit ADPKD im späteren Stadium, nicht aber bei Patienten im Frühstadium verbunden ADPKD.5,6 Es wurde vermutet, dass ein Zusammenhang mit einem Rückgang der eGFR durch eine Salzrestriktion verursacht werden könnte, die die Nierenschutzwirkung einer RAAS-Blockade potenziert, ähnlich wie bei einer CKD ohne ADPKD.6 Eine alternative Erklärung könnte sein, dass eine Salzaufnahme zu einem beschleunigten Fortschreiten der Erkrankung führt ADPKD durch Stimulation der Vasopressinsekretion. Es ist bekannt, dass Vasopressin ursächlich mit dem Fortschreiten der Erkrankung bei ADPKD zusammenhängt.7–9 Einer der Hauptfaktoren für die Sekretion von Vasopressin ist die Natriumkonzentration im Plasma,10 die nach der Einnahme von Salz ansteigt.

Cistanche ist gut für die Nieren

Da die Urinausscheidung von Harnstoff in der HALT-PKD-Studie nicht gemessen wurde, ist unklar, ob die Proteinaufnahme auch mit einer eGFR-Abnahme verbunden war.6 Die Auswirkung einer niedrigen Proteinaufnahme auf die Rate der eGFR-Abnahme wurde in einer Post-hoc-Analyse von untersucht die Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Studie, in der eine eiweißarme Ernährung mit einer üblichen Ernährung (Studie A) und eine sehr eiweißarme Ernährung mit einer eiweißarmen Ernährung (Studie B) verglichen wurde. In der Untergruppe von 200 Patienten mit ADPKD gab es in keiner der Unterstudien signifikante Unterschiede; Die Ergebnisse wurden jedoch von den Ermittlern als nicht schlüssig erachtet, unter anderem aufgrund mangelnder Leistung.11,12

Angesichts dieser knappen und nicht schlüssigen Daten wollten wir den Zusammenhang zwischen der Salz- und Proteinaufnahme und dem Rückgang der Nierenfunktion bei ADPKD untersuchen. Um dieses Ziel zu erreichen, analysierten wir Daten von Patienten mit ADPKD in einer großen Beobachtungskohorte. Wir wollten auch untersuchen, ob eine potenzielle Assoziation durch Vasopressin oder durch andere potenzielle Mechanismen vermittelt wurde.

Abbildung 1 |Flussdiagramm zur Stärkung der Berichterstattung über Beobachtungsstudien in der Epidemiologie (STROBE). DIPAK, Entwicklung von Interventionen, um das Fortschreiten der autosomal dominanten Polyzystik zu stoppenNiereErkrankung; eGFR, geschätzter glomerulärer Wert

Filtrationsrate; FU, Nachtrag.

ERGEBNISSE

Der Kohortenfluss ist in Abbildung 1 detailliert dargestellt. Die Baseline-Charakteristika sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Durchschnittsalter betrug 47 plus - 11 Jahre, 59 Prozent der Teilnehmer waren weiblich, die eGFR betrug 64 plus -24 ml/min pro 1,73 m2 und das mediane höhenadjustierte Gesamtnierenvolumen (htTKV) betrug 880 ml (Interquartilsabstand [IQR]: 549, 1352). Bei den 205 Patienten, die aufgrund unzureichender Nachbeobachtungsdaten ausgeschlossen wurden, gab es keine signifikanten Unterschiede in Alter, Geschlecht, eGFR und htTKV. Die Natriumausscheidung betrug zu Studienbeginn 156 plus - 65 mmol/24 Stunden, was einer geschätzten Salzaufnahme von 9,1 plus - 3,8 g entspricht. Die Harnstoffausscheidung betrug 390 plus - 132 mmol/24 Stunden, was einer geschätzten Proteinaufnahme von 84 plus - 25 g entspricht. Natriumausscheidungen und Harnstoffausscheidungen während aller Besuche in der Entwicklung von Interventionen zum Stoppen des Fortschreitens von autosomal dominanten PolyzystikernNiereErkrankung(DIPAK) 1-Studie und die DIPAK-Beobachtungskohorte sind in Abbildung 2 dargestellt.

Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,0 Jahren (IQR: 2,6, 5,0) wurde die eGFR 6-mal (IQR: 5, 14) und 24--Stunden-Urin bestimmt wurde 5 Mal erhoben (IQR: 4, 7). Die durchschnittliche jährliche Veränderung der eGFR betrug 3,50 ml/min pro 1,73 m2 pro Jahr (95-Prozent-Konfidenzintervall [KI]: 3,70 bis 3,29).

Natriumausscheidung und Harnstoffausscheidung

Die Natriumausscheidung war stark mit der Harnstoffausscheidung korreliert (standardisiert b ¼ {{0}},61, nicht standardisiert b ¼ 1,8 mmol Harnstoff pro mmol Natrium; 95-Prozent-KI: 1,6 bis 2,0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" in="" der="" gemischten="" modellanalyse="" war="" die="" natriumausscheidung="" unvariabel="" mit="" einer="" änderung="" der="" egfr="" verbunden="" (-="" 0,16="" ml/min="" pro="" 1,73="" m2="" pro="" jahr="" pro="" 18="" mmol="" natrium;="" 95-prozent-ki:="" -0,24="" bis="" {{="" 20}},08;="" p="">< 0,001),="" ebenso="" wie="" die="" harnstoffausscheidung="" (-="" 0,03="" ml/min="" pro="" 1,73="" m2="" pro="" jahr="" pro="" 40="" mmol="" harnstoff;="" 95-prozent-ki:="" -="" 0,05="" bis="" {="" {33}}.001;="" p="0,04)." in="" der="" multivariablen="" analyse,="" adjustiert="" für="" alter,="" geschlecht,="" körperoberfläche="" (bsa),="" baseline-httkv="" und="" dna-mutation,="" blieb="" die="" assoziation="" der="" natriumausscheidung="" mit="" der="" veränderung="" der="" egfr="" statistisch="" signifikant="" (tabelle="" 2).="" im="" gegensatz="" dazu="" verlor="" die="" assoziation="" zwischen="" der="" harnstoffausscheidung="" und="" der="" egfr-steigung="" nach="" anpassung="" für="" potenzielle="" confounder="" an="" bedeutung="" (tabelle="" 2).="" abbildung="" 3="" zeigt="" die="" beziehung="" zwischen="" der="" natriumausscheidung="" und="" der="" harnstoffausscheidung="" und="" der="" egfr-steigung.="" basierend="" auf="" den="" ausscheidungen="" von="" natrium="" und="" harnstoff="" schätzten="" wir="" die="" salz-="" und="" proteinaufnahme.="" im="" multivariablen="" modell="" betrug="" die="" assoziation="" der="" salzaufnahme="" mit="" der="" änderung="" der="" egfr="" -="" 0,11="" ml/min="" pro="" 1,73="" m2="" pro="" jahr="" und="" gramm="" salz="" (95 prozent-ki:="" -="" 0,20="" bis="" {{48="" }},02;="" p="" ¼="" 0,02),="" war="" die="" assoziation="" der="" proteinaufnahme="" mit="" der="" veränderung="" der="" egfr="" nicht="" signifikant="" (-="" 0,00001="" ml/min="" pro="" 1,73="" m2="" pro="" jahr="" und="" gramm="" protein;="" 95-prozent-ki:="" {{58}="" }.01="" bis="" 0.01;="" p="" ¼="" 0.9)="" (ergänzungstabelle="" s1a).="" als="" wir="" die="" patienten="" ausschlossen,="" die="" während="" der="" dipak-1-studie="" lanreotid="" verwendeten,="" waren="" die="" ergebnisse="" im="" wesentlichen="" dieselben="" (ergänzungstabelle="">

In der univariaten Analyse waren sowohl die Natriumausscheidung als auch die Harnstoffausscheidung mit dem htTKV-Wachstum assoziiert ({{0}},63 Prozent pro Jahr pro 18 mmol Natrium; 95-Prozent-KI: 0,4{{8} } bis {{10}},87; P < 0,001="" und="" 0,18="" prozent="" pro="" jahr="" pro="" 40="" mmol="" harnstoff;="" 95-prozent-ki:="" 0,09="" bis="" 0,28;="" p="">< 0,001).="" die="" assoziation="" der="" natriumausscheidung="" mit="" dem="" httkv-wachstum="" blieb="" signifikant="" nach="" anpassung="" für="" alter,="" geschlecht,="" bsa,="" baseline-httkv="" und="" dna-mutation,="" wohingegen="" die="" assoziation="" der="" harnstoffausscheidung="" an="" signifikanz="" verlor="" (tabelle="">

Tabelle 1| Grundlegende Merkmale

Figur 2| Mittlere Natriumausscheidung und Harnstoffausscheidung bei den jährlichen Besuchen, mit geschätzter Salz- und Proteinaufnahme. Schnurrhaare zeigen einen Bereich von 5 Prozent bis 95 Prozent an. BL, Grundlinie.

Tabelle 2| Assoziationen von Natrium- und Harnstoffausscheidung mit eGFR-Steigung (n [ 553)

BSA, Körperoberfläche; KI, Konfidenzintervall; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; Est, Schätzung; htTKV, höhenadjustiertes Gesamtnierenvolumen; PKD, polyzystischNiereErkrankung; Referenz, Referenz. a Schätzungen und p-Werte werden für die Interaktionen von Variablen mit der Zeit gezeigt. Die Wechselwirkung mit der Zeit zeigt die Wirkung einer Variablen auf die eGFR über die Zeit an: das heißt, die Wirkung auf die eGFR-Steigung. Modell 1 zeigt die Assoziation der Natriumausscheidung mit der eGFR-Steigung. Modell 2 zeigt die Assoziation der Harnstoffausscheidung mit der eGFR-Steigung. Modell 3 zeigt die Assoziationen der Natrium- und Harnstoffausscheidung mit der eGFR-Steigung im selben Modell. Alle Modelle wurden für Zeit, Alter, Geschlecht, BSA und ihre Wechselwirkungen mit der Zeit angepasst. Die Schätzungen für die Variablen, die nicht mit der Zeit interagiert sind (nicht gezeigt), geben die Wirkung einer der Variablen auf die Basislinien-eGFR (den Schnittpunkt) an.

Sensitivitätsanalysen

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 Prozent anders als die durchschnittliche Kreatininausscheidung dieses Teilnehmers. Schließlich führten wir eine Sensitivitätsanalyse durch, in der wir für Albuminurie adjustierten. Alle diese Analysen ergaben im Wesentlichen die gleichen Ergebnisse.

Untergruppenanalysen

Wir haben über mehrere Untergruppen hinweg auf Unterschiede im Zusammenhang zwischen der Salzaufnahme und der jährlichen Änderung der eGFR getestet (Abbildung 4). Eine höhere Salzaufnahme war in allen Untergruppen mit einem schnelleren eGFR-Abfall oder einem neutralen eGFR verbunden. Der Interaktionsterm zwischen der Anwendung von RAAS-Blockade und Salzaufnahme war signifikant (P ¼ 0.02), mit einer stärkeren negativen Assoziation bei Patienten, die keine RAAS-Blockade verwendeten. Es gab einen Trend zu einer signifikanten Wechselwirkung mit dem Alter (P ¼ 0,06) und der Ausgangs-eGFR (P ¼ 0,07). Verglichen mit Patienten, die keine RAAS-Blockade anwendeten, hatten RAAS-Blockade-Anwender eine ähnliche Salzaufnahme, aber sie waren älter, häufiger weiblich, hatten eine niedrigere eGFR und wiesen andere Ausgangsunterschiede auf (Ergänzungstabelle S2). Es gab eine signifikant höhere durchschnittliche Salzaufnahme bei den jüngeren Patienten als bei den älteren Patienten (9,0 - 2,7 g vs. 8,3 - 2,5 g; P=0,002). Die Salzaufnahme war bei Patienten mit höherer eGFR (8,8 – 2,8 g) und Patienten mit niedrigerer eGFR (8,4 – 2,5 g; p=0,07) ähnlich.

Mediation durch Blutdruck, RAAS oder Copeptin

Wir haben Strukturgleichungsmodelle durchgeführt, um mögliche Mediatoren der Assoziation von Ausscheidung und eGFR-Steigung zu testen. Zuerst testeten wir, ob die Wirkung durch eine Wirkung auf den Blutdruck vermittelt wurde. In diesem Modell wird der Gesamteffekt geschätzt

Die Salzaufnahme auf der eGFR-Steigung wurde auf {{{{10}}}},13 ml/min pro 1,73 m2 pro Jahr und Gramm Speisesalz geschätzt (95-Prozent-KI: -0,23 bis - 0,02; P ¼ 0,03). Die direkte Wirkung des Blutdrucks auf die eGFR-Steigung war signifikant (0,02 ml/min pro 1,73 m 2 pro Jahr pro Jahr).

mmHg; 95-Prozent-KI: - 0.03 bis -0.01; P=0,02). Der direkte Effekt der Salzaufnahme auf den systolischen Blutdruck war jedoch unbedeutend (P ¼ 0,3). Somit war der indirekte Effekt durch den systolischen Blutdruck nicht signifikant (Schätzung: - 0.005; 95-Prozent-KI:

{{0}}.01 bis 0,003; P=0,3). Ergo gab es keine signifikante Mediation durch den systolischen Blutdruck.

Tisch 3| Assoziation der geschätzten Salzaufnahme und Proteinaufnahme mit dem jährlichen htTKV-Wachstum (n [ 283)

Wir testeten, ob die Wirkung der Salzaufnahme auf die eGFR durch Plasma-Renin und Plasma-Aldosteron bei Patienten vermittelt wurde, die keine RAAS-Blockade anwendeten (n=58). Bei diesen Patienten betrug das mediane Plasma-Renin 1{{10}},6 pg/ml (IQR: 6,5, 16,7) und das mediane Plasma-Aldosteron 265 pg/ml (IQR: 181, 363). Beide indirekten Wirkungen waren nicht signifikant (P=0,3 bzw. 0,4), was darauf hinweist, dass es keine statistisch signifikante Mediation durch Plasma-Renin oder Plasma-Aldosteron gab.

Als nächstes untersuchten wir, ob die Assoziation von Natriumausscheidung und eGFR-Steigung durch Copeptin vermittelt wurde (Durchschnitt von 2 Werten). Es gab eine hohe Korrelation zwischen den 2 Plasma-Copeptin-Messungen (Spearman-Koeffizient: 0.85; P < 0.001)="" (ergänzende="" abbildung="" s1).="" in="" einem="" groben="" modell="" wurde="" die="" gesamtwirkung="" der="" salzaufnahme="" auf="" die="" egfr-steigung="" auf="" -="" 0,16="" (95-prozent-ki:="" -0,23="" bis="" -="" 0,09)="" ml/min="" pro="" 1,73="" geschätzt="" m2="" pro="" jahr="" pro="" gramm="" speisesalz="" (p="">< 0,001).="" die="" indirekte="" wirkung,="" vermittelt="" durch="" copeptin,="" wurde="" auf="" -="" 0,12="" (95="" %="" ki:="" -0,18="" bis="" -="" 0,08)="" ml/min="" pro="" 1,73="" m2="" pro="" jahr="" und="" gramm="" geschätzt="" kochsalz="" (p="">< 0,001).="" somit="" wird="" der="" effekt="" der="" salzaufnahme="" auf="" die="" egfr-steigung="" zu="" 77="" prozent="" durch="" copeptin="" vermittelt="" (95-prozent-ki:="" 32="" prozent="" bis="" 100="">

Nach dieser groben Analyse wurde das Vermittlungsmodell mit Copeptin auf mögliche Confounder angepasst. In der multivariablen Analyse waren Ausgangsalter, Geschlecht und eGFR zusätzlich zur geschätzten Salzaufnahme signifikant mit Plasma-Copeptin assoziiert. Geschlechts- und DNA-Mutation waren signifikant mit der eGFR-Steigung zusätzlich zur Salzaufnahme oder Plasma-Copeptin assoziiert. Nach Anpassung für diese Variablen betrug der Gesamteffekt der Salzaufnahme auf die eGFR-Steigung {{{{10}}}},14 (95 Prozent-KI: -0,23 bis -0 .04) ml/min pro 1,73 m2 pro Jahr pro Gramm Kochsalz (P ¼ 0,004), und die indirekte Wirkung war - 0,06 (95 Prozent-KI: 0,10 bis - 0 0,02; P=0,004) (Abbildung 5). Somit wird in der angepassten Analyse die Wirkung der Salzaufnahme auf die eGFR-Steigung zu 45 Prozent durch Copeptin vermittelt (95-Prozent-KI: 1 Prozent bis 89 Prozent). Es gab keinen Hinweis auf einen Einfluss von nicht gemessenem Confounding auf diese Ergebnisse (Ergänzungstabelle S3).

Wir wiederholten die Mediationsanalyse mit htTKV-Steigung als abhängige Variable. Die Gesamtwirkung der Salzaufnahme auf die htTKV-Steigung betrug {{0}},59 % htTKV-Wachstum pro Jahr pro Gramm Speisesalz (95 %-KI: 0,33 bis 0).{ {6}}; P < 0.001).="" es="" gab="" keine="" signifikante="" mediation="" durch="" den="" systolischen="" blutdruck="" (p="" ¼="" 0,5).="" die="" indirekte="" wirkung,="" vermittelt="" durch="" plasma="" copeptin,="" war="" statistisch="" signifikant="" (0,15 prozent="" httkv-wachstum="" pro="" jahr="" pro="" gramm="" speisesalz;="" 95 prozent-ki:="" 0,04="" bis="" 0,25;="" p="0,006)." somit="" wird="" die="" wirkung="" der="" salzaufnahme="" auf="" die="" httkv-steigung="" zu="" 25="" prozent="" durch="" plasma-copeptin="" vermittelt="" (95-prozent-ki:="" 4="" prozent="" bis="" 45="">

Wir führten eine explorative Mediationsanalyse durch, um zu bewerten, ob die Wirkung von Copeptin auf die eGFR-Steigung wiederum durch htTKV-Wachstum vermittelt wurde. Die Rate der htTKV-Änderung war signifikant mit der Rate der eGFR-Änderung verbunden {{0}},38 Prozent pro ml/min pro 1,73 m 2 (P < 0.0{{19}="" }1).="" in="" der="" rohanalyse="" betrug="" die="" gesamtwirkung="" von="" natürlichem="" log-transformiertem="" plasma-copenptin="" auf="" die="" egfr-steigung="" 1,51="" (95-prozent-ki:="" 1,88="" bis="" 1,14;="" p="">< 0.001),="" der="" indirekte="" effekt="" durch="" httkv-wachstum="" betrug="" 0,20="" (95-prozent-ki:="" 0,34="" bis="" 0,05;="" p="" ¼="" 0,008),="" ergo="" 13="" prozent="" (95-prozent-ki:="" 3="" prozent="" bis="" 23="" prozent="" )="" vermittlung.="" nach="" adjustierung="" für="" confounder="" verlor="" diese="" mediation="" jedoch="" an="" statistischer="" signifikanz="" mit="" einem="" indirekten="" effekt="" von="" 0,12="" (95-prozent-ki:="" 0,26="" bis="" 0,02;="" p="0,09)" und="" 8="" prozent="" (95-prozent-ki:="" 2="" bis="" 8="" prozent)="">

Cistanche kann die Nierenfunktion verbessern

DISKUSSION

In dieser Studie fanden wir heraus, dass Salz und nicht die Proteinaufnahme mit einer Abnahme der Nierenfunktion bei ADPKD verbunden ist. Die Wirkung wird maßgeblich durch den Copeptinspiegel im Plasma vermittelt, was darauf hindeutet, dass die Salzaufnahme durch die Erhöhung des Vasopressins nachteilige Auswirkungen haben kann.

Der Zusammenhang zwischen Salzaufnahme und eGFR-Abnahme steht im Einklang mit wenigen früheren Befunden. Ein Zusammenhang zwischen der Natriumausscheidung und dem Fortschreiten der ADPKD-Krankheit wurde erstmals in der CRISP-Kohorte gezeigt, wo ein signifikanter Zusammenhang mit dem Wachstum des Nierenvolumens festgestellt wurde.5 In einer multivariablen Analyse wurde kein signifikanter Zusammenhang mit einem Rückgang der eGFR festgestellt. Dies war jedoch eine Kohorte von Patienten mit ADPKD im Frühstadium, bei der die GFR noch nicht begonnen hatte abzunehmen. Assoziationen mit der Abnahmerate der eGFR in einer solchen Kohorte zu finden, ist schwierig. Die Natriumausscheidung in der CRISP-Kohorte war höher als in unserer Kohorte (193 86 vs. 156 65 mmol/24 Stunden). In ähnlicher Weise war in einer Post-hoc-Analyse der HALT-PKD-Studie A, die Patienten mit ADPKD im Frühstadium umfasste, der Zusammenhang zwischen Salzaufnahme und eGFR-Abnahme nicht signifikant (P ¼ 0,09). Umgekehrt deutete in der HALT-PKD-Studie B (die Patienten mit ADPKD im späteren Stadium umfasste, die durchschnittliche Natriumausscheidung betrug 178 80) der Zusammenhang zwischen Salzaufnahme und eGFR-Abnahme auf positive Auswirkungen einer Salzrestriktion hin.6 Wir konnten dies bestätigen Befund in einer Kohorte von Patienten mit ADPKD mit einem breiten Spektrum an Nierenfunktionen. Innerhalb der vorliegenden Kohorte gab es bei jüngeren Patienten eine signifikant höhere durchschnittliche Salzaufnahme (und Varianz) als bei älteren Patienten. Dies könnte dazu beigetragen haben, einen Trend zu einer signifikant stärkeren Assoziation zwischen Salzaufnahme und eGFR-Abnahme innerhalb dieser Untergruppe zu finden.

Theoretisch könnte die Proteinaufnahme durch vasodilatatorische Effekte, die eine intraglomeruläre Hyperfiltration verursachen, oder durch einen Anstieg des Vasopressins schädlich sein.13–15 Unseres Wissens nach untersuchten nur 2 Studien den Zusammenhang zwischen der Proteinaufnahme und dem Abfall der eGFR bei ADPKD. Ähnlich wie bei der Natriumausscheidung konnte in der CRISP-Kohorte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Harnstoffausscheidung und der Abnahme der Nierenfunktion gezeigt werden.5 Eine Post-hoc-Analyse der MDRD-Studie zeigte ebenfalls keinen statistisch signifikanten Effekt einer proteinarmen Ernährung auf die eGFR-Steigung bei ADPKD .12 Die Forscher schlagen jedoch vor, dass dies auf die akute hämodynamische Wirkung einer geringeren Proteinaufnahme zurückzuführen sein könnte, die eine akute Senkung der GFR verursachte. Dieser Effekt könnte einen nachfolgenden vorteilhaften Effekt einer langsameren GFR-Abnahme zunichte gemacht haben, da die Nachbeobachtung nicht lang genug war.11 Darüber hinaus vermuten die Forscher, dass ihnen möglicherweise die Kraft fehlte, den Effekt zu zeigen.11 Ein Vorteil der Beobachtungsnatur unserer Studie ist das Fehlen einer akuten Wirkung der Ernährungsintervention. Daher kann ein akuter hämodynamischer Effekt nicht die Erklärung dafür sein, warum wir keine Assoziation mit gefunden habenAbnahme der Nierenfunktion. Obwohl wir einen Mangel an Power als Erklärung dafür, dass kein Zusammenhang zwischen Proteinaufnahme und eGFR-Abfall gefunden wurde, nicht strikt ausschließen können, schien es auch keinen Trend zu einem positiven Zusammenhang nach Anpassung für potenzielle Confounder zu geben, was ihn weniger wahrscheinlich macht.

Ein möglicher vermittelnder Mechanismus der Wirkung der Salzaufnahme auf den Krankheitsverlauf könnte der Blutdruck sein. Salzsensitiver Bluthochdruck ist bei CKD häufig. Darüber hinaus hat die HALT-PKD-Studie positive Auswirkungen einer strengen Blutdruckkontrolle auf das TKV-Wachstum bei ADPKD und auch auf den eGFR-Abfall in der Untergruppe der Patienten mit der schwersten Erkrankung gezeigt.16,17 Tatsächlich gab es in unserer Studie a negative Assoziation zwischen Blutdruck und eGFR-Abnahme. Wir konnten jedoch keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Salzaufnahme und Blutdruck zeigen. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen zeigte die Mediationsanalyse keine signifikante Mediation durch den systolischen Blutdruck.

Ein weiterer Mechanismus, von dem angenommen wurde, dass er einer günstigen Wirkung einer eingeschränkten Salzaufnahme auf das Fortschreiten der ADPKD-Krankheit zugrunde liegt, ist die Potenzierung der RAAS-Blockade.6 Eine Post-hoc-Analyse der Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) und Reduction of Endpoints in NIDDM With the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENTAL)-Studien zeigten, dass eine niedrigere Nahrungsnatriumaufnahme die vorteilhaften Wirkungen der RAAS-Blockade bei 1137 Patienten mit diabetischer Nephropathie verstärkt.18 Die Vorstellung, dass eine Salzeinschränkung die Nierenschutzwirkung dieser Medikamente potenziert, ist heutzutage weithin akzeptiert. Wenn jedoch die Potenzierung der RAAS-Blockade der Wirkungsmechanismus bei ADPKD wäre, würden wir eine stärkere vorteilhafte Wirkung der Salzrestriktion bei RAAS-Blockade-Anwendern erwarten als bei Patienten, die keine RAAS-Blockade angewendet haben. Wie Abbildung 4 zeigt, war dies nicht der Fall; der Zusammenhang mit der Salzaufnahme war am ausgeprägtesten bei Patienten, die keine RAAS-Blockade anwendeten. Die Potenzierung der RAAS-Blockade scheint daher nicht der primäre Mechanismus hinter einer möglichen vorteilhaften Wirkung der Salzrestriktion bei ADPKD zu sein. Wir konnten keinen signifikanten Vermittlungseffekt von Renin oder Aldosteron bei Patienten zeigen, die keine RAAS-Blockade angewendet haben; uns fehlte jedoch die Kraft, endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen.

Wir fanden eine signifikante Vermittlung des Salzaufnahmeeffekts durch Copeptin, den Surrogatmarker von Vasopressin. Es ist bekannt, dass eine Erhöhung der Salzaufnahme zu einer Erhöhung der Plasmaosmolalität führt, was die Vasopressinsekretion auslöst.10 Umgekehrt zeigten Amro et al.19 in ihrer kurzfristigen Pilotstudie mit 34 Patienten mit ADPKD, dass eine Kombination aus Salz und Proteinrestriktion in Kombination mit angepasster Wasseraufnahme führte zu einer Reduktion der Vasopressinsekretion. Bei chronischer Nierenerkrankung im Allgemeinen kann Vasopressin eine relative glomeruläre Hyperfiltration verursachen, die potenziell schädlich ist.20 Speziell bei ADPKD verursacht Vasopressin eine Zystogenese und ist mit einer Abnahme der GFR verbunden.19 Die Behandlung mit Antagonisten des Vasopressin-V2-Rezeptors verbessert das Wachstum des Nierenvolumens und die Abnahme der eGFR.8, 9 Dass in der vorliegenden Studie keine signifikante Mediation der Plasma-Copenptin-Wirkung auf die eGFR-Abnahme durch htTKV-Wachstum gefunden wurde, deutet darauf hin, dass die nachteilige Wirkung von Copeptin möglicherweise nicht primär eine Folge des Zystenwachstums war. Die Vermittlung des Salzeffekts auf die eGFR-Abnahme durch Vasopressin könnte auch erklären, dass kein unabhängiger Effekt der Proteinaufnahme gefunden wurde. Experimente haben gezeigt, dass Harnstoff ein unwirksames Osmol im Plasma ist: Das heißt, dass die Infusion von Natrium eine viel stärkere Zunahme der Vasopressin-Sekretion verursacht als eine Infusion von Harnstoff-Osmol in gleicher Menge.10 Wenn Harnstoff keine Wirkung auf Vasopressin hat und die Da die nachteiligen Wirkungen von Ernährungsfaktoren bei ADPKD hauptsächlich durch Vasopressin verursacht werden, würde man keine nachteilige Wirkung auf die Proteinaufnahme erwarten.

Cistanche kann Nieren tonisieren

Es gibt Einschränkungen dieser Studie, die angegangen werden müssen. Aufgrund des Fehlens einer standardisierten Ernährung gab es während der Studie wahrscheinlich Schwankungen in der Salz- und Proteinaufnahme unter den Probanden, was Zusammenhänge mit der Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs verschleiern könnte. Aus diesem Grund haben wir die Durchschnittswerte aller 24--Stundenurine verwendet, die während der gesamten Studie gesammelt wurden. Die durchschnittlichen Ausscheidungen sind wahrscheinlich ein vernünftiges Maß für die durchschnittliche Aufnahme. Darüber hinaus können aufgrund des Beobachtungscharakters dieser Studie keine endgültigen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Kausalität gezogen werden.

Zu den Hauptstärken dieser Studie gehören häufige Nachsorgeuntersuchungen, die genaue Schätzungen der eGFR-Steigung ermöglichen, und die Schätzung der Protein- und Salzaufnahme durch Goldstandardmessungen, d. h. durch eine Sammlung von mehr als 24-stündigen Urinproben die gesamte Studienzeit. Frühere Studien haben gezeigt, dass mehrere 24- Stunden Sammlungen notwendig sind, um genaue Assoziationen zu erhalten, und wir haben einen Median von 5 (IQR: 4, 7) Proben pro Patient erhalten.21 Schließlich ist dies die erste Studie, die eine Assoziation zeigt zwischen Salzaufnahme und eGFR-Steigung in einer Kohorte, in der sowohl Patienten mit ADPKD im Frühstadium als auch solche mit ADPKD im Spätstadium gut vertreten sind.

Unser Ergebnis, dass die Aufnahme von 1 g Salz mit einer jährlichen Änderung der eGFR von 0,11 ml/min pro 1,73 m2 verbunden ist, deutet darauf hin, dass die Einhaltung der aktuellen Richtlinien zur Beschränkung von Natrium eine Nierenerkrankung im Endstadium signifikant hinauszögern könnte. Wenn sich ein 30--jähriger männlicher Patient mit einer eGFR von 110 ml/min pro 1,73 m2 an die derzeit empfohlene Höchstmenge von 5 g Kochsalz pro Tag statt 9,1 g (Durchschnitt in dieser Kohorte) halten würde, würde er würde hypothetisch seine jährliche Veränderung der eGFR von 3,50 ml/min pro 1,73 m2 pro Jahr (Durchschnitt in dieser Kohorte) auf 3,05 ml/min pro 1,73 m2 pro Jahr verbessern. Dieser hypothetische Patient würde aufschiebenNierenerkrankung im Endstadiumum 4 Jahre, von 57 bis 61 Jahren. Diese Hypothese muss in einer Interventionsstudie bestätigt werden. Da diese Kohorte einige Patienten mit sehr niedriger geschätzter Salzaufnahme umfasste, können wir die potenziellen Auswirkungen einer niedrigeren Natriumaufnahme nicht untersuchen und daher keine Empfehlung für niedrigere Natriumeinschränkungen als die aktuellen Leitlinien aussprechen. Basierend auf unseren Daten gibt es keinen Hinweis darauf, dass eine Proteinrestriktion von Vorteil ist. Zusätzliche Vorteile der Kochsalzrestriktion könnten eine Verringerung der Polyurie sowohl bei ADPKD im Spätstadium als auch bei Patienten sein, die den Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonisten Tolvaptan verwenden. In beiden Fällen ist die osmolare Ausscheidung die Hauptdeterminante des Urinvolumens aufgrund von Konzentrationsstörungen im Urin.22 Ob die Proteinzufuhr und die Salzzufuhr die gleichen Auswirkungen auf die Verringerung der Polyurie haben, bleibt Gegenstand zukünftiger Studien.

Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass die 24--stündige Natriumausscheidung im Urin mit der Rate des eGFR-Abfalls bei ADPKD assoziiert ist, und legt nahe, dass die Salzrestriktion ein wichtiger Schwerpunkt der Behandlung von ADPKD sein sollte.

METHODEN

Für diese Studie haben wir die Daten der DIPAK-Beobachtungskohortenstudie verwendet, die darauf ausgelegt war, den natürlichen Verlauf der PKD zu untersuchen. Diese Kohortenstudie wurde initiiert, um die Nachbeobachtung von Patienten mit ADPKD fortzusetzen, die an der randomisierten kontrollierten Studie DIPAK 1 teilgenommen haben, in der die renoprotektive Wirkung des Somatostatin-Analogons Lanreotid untersucht wurde (n ¼ 305). Der Einschluss in die Beobachtungskohorte wurde auf Patienten mit ADPKD aus der Ambulanz (n ¼ 489) ausgedehnt und dauert noch an. Die Daten wurden in den Universitätskliniken Groningen, Leiden, Nijmegen und Rotterdam erhoben. Design, Methoden und die wichtigsten Ergebnisse der DIPAK-1-Studie wurden an anderer Stelle veröffentlicht.23,24 Kurz gesagt, Patienten wurden zwischen 2012 und 2015 eingeschlossen, wenn sie 18 bis 60 Jahre alt waren, ADPKD hatten (modifizierte Ravine-Kriterien25) und eine eGFR zwischen 30 und 60 ml/min pro 1,73 m2. Nach einem Baseline-Besuch wurden die Patienten nach 4, 8, 12, 48, 96, 120 und 132 Wochen untersucht und alle 12 Wochen wurde Blut entnommen. Nach Ende der Studie erklärten sich 175 Patienten bereit, die Nachsorge fortzusetzen. Einschlusskriterien für die beobachtende Kohortenstudie waren ein Alter von $18 Jahren und eine eGFR von $15 ml/min pro 1,73 m2. Bis zum 31. Dezember 2017 wurden alle geeigneten Patienten, die in den Ambulanzen eines der 4 Zentren gesehen wurden, gebeten, an der Beobachtungsstudie teilzunehmen. Kontraindikationen für die Teilnahme an der Studie und der Beobachtungskohorte waren Begleiterkrankungen oder die Einnahme von Medikamenten, die den natürlichen Verlauf der ADPKD beeinflussen können (z. B. Diabetes mellitus oder chronische Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika). Für die vorliegenden Analysen haben wir Patienten mit ADPKD mit einer minimalen Anzahl von eGFR-Bewertungen von 3 während mindestens 2 Jahren Nachbeobachtung eingeschlossen, sodass 589 Patienten für die Analyse übrig blieben (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology [STROBE]-Flussdiagramm, Abbildung 1). Die DIPAK-Beobachtungsstudie wurde vom Institutional Review Board des University Medical Center Groningen genehmigt und in Übereinstimmung mit den Richtlinien der International Conference on Harmonisation – Good Clinical Practice durchgeführt. Von allen Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Messungen

Kreatinin wurde mit einer Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie-rückverfolgbaren enzymatischen Methode in Proben gemessen, die bei {{0}}C gelagert wurden. Die eGFR wurde anhand der auf Kreatinin basierenden Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) geschätzt.26 Die Copeptinkonzentrationen im Nüchternblut wurden mit einem Sandwich-Immunoassay gemessen (B‧R‧A‧H‧M‧S, Thermo Fisher Scientific, Berlin, Deutschland), zu Studienbeginn bei allen Patienten und auch in Woche 12 bei Patienten in der DIPAK-1-Studie. Renin (Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Frankreich) und Aldosteron (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Deutschland) wurden zu Studienbeginn durch Radioimmunoassay gemessen. Die Osmolalität wurde durch das Gefrierpunkterniedrigungsverfahren, die Natrium- und Kaliumkonzentration durch ionenspezifische Elektroden und die Harnstoffkonzentration durch einen enzymkinetischen Assay gemessen. Die Magnetresonanztomographie wurde unter Verwendung eines standardisierten Magnetresonanztomographieprotokolls ohne die Verwendung von intravenösem Kontrastmittel durchgeführt. TKV wurde durch manuelle Verfolgung von T2--gewichteten koronaren Magnetresonanzbildern unter Verwendung der Software Analyze direct 9.0 (AnalyzeDirect, Inc., Overland Park, KS) bestimmt.

24-Stundenurin

24-Stunden-Urinproben wurden zu Studienbeginn gesammelt; in den Wochen 12, 48, 96, 12 0 und 132; und im Falle eines vorzeitigen Behandlungsendes während der DIPAK 1-Studie und danach jährlich. Für alle Analysen wurden die Durchschnittswerte aller verfügbaren 24--Stunden-Urinproben verwendet. Natrium wurde durch ionenspezifische Elektroden und Harnstoff durch einen enzymkinetischen Assay gemessen. Die Salzaufnahme wurde abgeschätzt, indem die Natriumausscheidung mit der Summe der Molmassen von Natrium und Chlorid multipliziert wurde: Salzaufnahme ¼ Natriumausscheidung (mol) (22,99 þ 35,45). Die Gesamtproteinaufnahme wurde aus der Harnstoffausscheidung nach der Methode von Maroni et al.27 geschätzt: Proteinaufnahme ¼ [Harnstoffausscheidung (mmol) 0,028 þ 0,031 Körpergewicht (kg)] 6,25.

Statistische Analysen

Für statistische Analysen verwendeten wir SPSS Version 23 (IBM Corp., Armonk, NY) oder Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) im Falle von linearen gemischten Modellanalysen. Für alle Analysen wurde ein 2--seitiges P < 0,05="" als="" statistisch="" signifikant="">

Gemischte Modellanalysen mit wiederholten Messungen wurden verwendet, um Assoziationen der Nahrungsaufnahme mit einer Steigung der eGFR-Steigung zu bewerten, und alle verfügbaren eGFR-Bewertungen wurden für die Steigungsanalyse einbezogen. Für die Natrium- und Harnstoffausscheidungen wurden die Durchschnittswerte aller verfügbaren 24--Stundenurinsammlungen verwendet. Achsenabschnitt und Steigung durften mit einer unstrukturierten Kovarianzmatrix zufällig variieren. Feste Effekte in den Modellen waren Zeit, Natriumausscheidung (oder geschätzte Salzaufnahme), BSA, Alter, Geschlecht, htTKV und DNA-Mutation sowie die Wechselwirkungen dieser Variablen mit der Zeit. Eine signifikante Interaktionszeit der Natriumausscheidung weist auf eine Assoziation mit einem jährlichen eGFR-Abfall hin. Ähnliche Analysen wurden für die Harnstoffausscheidung (oder die geschätzte Proteinaufnahme) durchgeführt. Die Patienten wurden in die Analyse aller verfügbaren Daten listenweise eingeschlossen (vollständige Fallanalyse). Während der DIPAK-1-Studie wurde eine Magnetresonanztomographie zur Nachsorge durchgeführt. Die Änderung des htTKV wurde unter Verwendung von log10--transformiertem htTKV bewertet

Daten wurde der Antilog des geschätzten Effekts aus der gemischten Modellanalyse abgeleitet, um die jährliche prozentuale Veränderung von htTKV bereitzustellen. Die Modellvalidierung wurde durch visuelle Inspektion der Residuendiagramme durchgeführt. Wir haben Histogramme der Residuen der Ebene 1 und Histogramme von Residuen zufälliger Steigungen und Schnittpunkte gezeichnet. Standardisierte Residuen wurden gegen vorhergesagte Werte und Zeit aufgetragen.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 Prozent vom Durchschnitt abweichen. Abschließend führten wir eine Sensitivitätsanalyse durch, bei der wir anstelle von 24--stündigen Ausgangsurinsammlungen verwendeten

Durchschnitt, und wir führten eine Sensitivitätsanalyse durch, in der wir für Albuminurie adjustierten.

Cistanche kann eine Niereninfektion verhindern

Strukturgleichungsmodelle wurden verwendet, um eine Mediationsanalyse mit eGFR-Steigung als Ergebnisvariable durchzuführen; geschätzte Salzaufnahme als Belastung; und systolischer Blutdruck, Plasma-Copentin, Plasma-Renin und Plasma-Aldosteron als potentielle Mediatoren. Für Copeptin wurde der Durchschnitt von 2 Messungen für die Mediationsanalyse verwendet. Copeptin wurde natürlich log-transformiert. Mediationsanalysen mit Plasma-Renin und Aldosteron wurden nur bei Patienten durchgeführt, die keine RAAS-Blockade anwendeten. eGFR-Steigung und Achsenabschnitt wurden als latente Variablen hinzugefügt. Im Gegensatz zu Longitudinal-Mixed-Effects-Modellen erfordern latente Wachstumsstrukturgleichungsmodelle zeitstrukturierte Daten (dh Daten, die zur gleichen Zeit von der Baseline für jedes Subjekt erhoben werden). Daher konnten Daten aus der DIPAK-Beobachtungsstudie nicht mit Daten aus der DIPAK-1-Studie kombiniert werden, und nur die während der DIPAK-1-Studie erhobenen Daten wurden in diese Analyse einbezogen. Dieselbe Analyse wurde mit htTKV-Wachstum als Ergebnisvariable wiederholt.

Im Falle eines signifikanten Mediationseffekts auf die eGFR-Steigung untersuchten wir die Rolle von potenziell gemessener und nicht gemessener Verwirrung. Als potenzielle Confounder bewerteten wir Alter, Geschlecht, BSA, Baseline-eGFR, Baseline-TKV (log{0}}transformiert), DNA-Mutation (PKD1 oder PKD2), Anwendung von RAAS-Blockade und Anwendung von Diuretika. Wir werteten Exposition-Mediator-Confounding, Mediator-Outcome-Confounding und Exposition-Mediator-Confounding aus. Unter Verwendung von Strukturgleichungsmodellen schätzten wir univariable Assoziationen potenzieller Confounder mit Mediator und Ergebnis. Anschließend fügten wir alle potenziellen Confounder hinzu, die unvariabel mit einem multivariablen Modell assoziiert waren. Variablen, die mit der Exposition oder dem Ergebnis in der multivariablen Analyse (P < 0,05)="" nach="" rückwärtseliminierung="" assoziiert="" waren,="" wurden="" in="" das="" strukturgleichungsmediationsmodell="" aufgenommen.="" der="" einfluss="" von="" nicht="" gemessenem="" confounding="" wurde="" durch="" eine="" reihe="" von="" sensitivitätsanalysen="" gemäß="" der="" methode="" von="" imai="" et="" al.28="">

Subgruppenanalysen wurden für den Zusammenhang zwischen Salzaufnahme und eGFR-Steigung durchgeführt, indem ein Interaktionsterm zwischen Subgruppe und Salzaufnahme (Salzaufnahme-Subgruppe) in das multivariable gemischte Modell aufgenommen wurde, adjustiert für Alter, Geschlecht und BSA. Wenn der Interaktionsterm signifikant war, wurde die Untergruppe als signifikanter Moderator für die Assoziation betrachtet.

OFFENLEGUNG

Die Autoren erhielten von Ipsen (Hersteller eines Somatostatin-Analogons) einen uneingeschränkten Zuschuss als Kofinanzierung für eine Prüfer-getriebene randomisierte, kontrollierte Studie (die DIPAK-1-Studie).

DANKSAGUNGEN

Das DIPAK-Konsortium ist eine interuniversitäre Zusammenarbeit in den Niederlanden, die gegründet wurde, um ADPKD zu untersuchen und rationale Behandlungsstrategien für diese Krankheit zu entwickeln. Das DIPAK-Konsortium wird von Health Holland, der Dutch Kidney Foundation (Zuschüsse CP10.12 und CP15.01) und der niederländischen Regierung (Zuschuss LSHM15018) gesponsert. Die aktuelle Studie wurde von der Dutch Kidney Foundation (Grant 18OKG04) gesponsert.

ERGÄNZEND

MATERIAL Ergänzungsdatei (Word)

Abbildung S1. Streudiagramm der Copeptin-Messung zu Studienbeginn und in Woche 12.

Tabelle S1. Sensitivitätsanalysen: Assoziationen mit einer Steigung der geschätzten GFR.

TabelleS2. Baseline-Charakteristika von Patienten, die eine RAAS-Blockade anwenden, und von Patienten, die keine RAAS-Blockade anwenden.

Tabelle S3. Sensitivitätsanalyse Mediation.

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