SARS-CoV-2-Lebendvirus-Neutralisierung nach vier COVID-19-Impfstoffdosen bei Menschen mit HIV, die eine unterdrückende antiretrovirale Therapie erhalten

Zielsetzung: Es liegen nur begrenzte Daten zu den Immunvorteilen der vierten COVID{0}}-Impfstoffdosis bei Menschen mit HIV (PWH) vor, die eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten, insbesondere jetzt, da die meisten eine SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht haben. Wir haben die Wildtyp-, Omicron-BA.5- und Omicron-BQ.1-spezifische Neutralisierung bis zu 1-Monat nach der vierten COVID-Impfstoffdosis-19 bei 63 (19) SARS-CoV-Patienten quantifiziert -2-naiv und 44 SARS-CoV-2--erfahren) PWH.

Entwurf: Eine longitudinale Beobachtungskohorte.

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Methoden: Quantifizierung der Wildtyp-, Omicron-BA.5- und Omicron-BQ.1-spezifischen Neutralisierung mithilfe von Lebendvirus-Assays.

Ergebnisse: Die Teilnehmer erhielten eine vierte monovalente (44 %) und bivalente (56 %) mRNA-Dosis. Bei COVID-19-naivem PWH verstärkten die vierten Dosen die Wildtyp- und Omicron-BA.5--spezifische Neutralisierung geringfügig über den Werten der drei Dosen (P=0,1). Bei COVID-19-erfahrenen PWH steigerten die vierten Dosen die Wildtyp-spezifische Neutralisierung geringfügig (P=0,1) und die BA.5-spezifische Neutralisierung erheblich (P=0). {{20}}02). In Übereinstimmung mit den humoralen Vorteilen der „hybriden“ Immunität zeigten mit COVID-19-erfahrene PWH die höchste Neutralisierung nach der vierten Dosis, wobei diejenigen mit Infektionen aus der Omicron-Ära eine höhere Wildtyp-Spezifität (P=0,04), aber einen ähnlichen BA.5 aufwiesen und BQ.1-spezifische Neutralisierung als diejenigen mit Infektionen vor der Omicron-Ära. Dennoch lag die BA.5-spezifische Neutralisierung bei allen unabhängig von der COVID{28}}-Erfahrung deutlich unter der Wildtyp-Neutralisierung, wobei die BQ.1-spezifische Neutralisierung noch niedriger war (beide P < 0,0001). In multivariablen Analysen hatte die vierte Dosisvalenz keinen Einfluss auf die Neutralisationsstärke. Vielmehr war eine vierte mRNA-1273-Dosis (gegenüber einer BNT162b2-Dosis) das stärkste Korrelat der Wildtyp-spezifischen Neutralisierung, während früheres COVID-19, unabhängig von der Pandemie-Ära, das stärkste Korrelat von BA war. 5 und BQ.1-spezifische Neutralisierung nach der vierten Dosis.

Abschluss: Vierte Dosen des COVID-19-Impfstoffs kommen unabhängig von der Wertigkeit PWH zugute, unabhängig von einer früheren SARS-CoV-2-Infektion. Die Ergebnisse stützen Empfehlungen, dass alle Erwachsenen innerhalb von 6 Monaten nach ihrer dritten Dosis (oder ihrer letzten SARS-CoV-2-Infektion eine vierte COVID-19-Impfstoffdosis erhalten sollten.

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Einführung

Eine dritte Dosis des COVID{0}}-Impfstoffs steigert die humoralen Reaktionen bei Menschen mit HIV (PWH) erheblich [1–4], aber die Antikörperkonzentrationen und -aktivitäten nehmen danach schnell ab, insbesondere bei Personen, die SARSCoV-2-naiv bleiben [4]. ]. In Kombination mit der Beobachtung, dass durch Impfstoffe (und Infektionen) induzierte Antikörper neuere Omicron-Varianten noch schlechter neutralisieren als die ursprüngliche Omicron-BA.1-Variante [4–7], führte dies zu der Empfehlung, dass alle Erwachsenen eine vierte COVID-Infektion erhalten sollten{{10 }} Impfdosen. Darüber hinaus wurden im Herbst 2022 bivalente Impfstoffformulierungen (zunächst mit Wildtyp- und Omicron-BA.1-Varianten [8] und in jüngerer Zeit Wildtyp- und OmicronBA.4/5-Varianten [9]) zugelassen. Es bleiben jedoch Fragen offen , einschließlich der folgenden: Steigert eine vierte Dosis bei PWH, die weiterhin COVID-naiv sind, lediglich die humoralen Reaktionen auf das Niveau nach der dritten Dosis, oder verstärkt sie sie? Profitieren dreifach geimpfte PWH, die an COVID-19 erkrankt sind, weiterhin von einer vierten Dosis, und spielt es eine Rolle, ob die Infektion durch Omicron verursacht wurde? und Wie gut induzieren vierte Dosen Reaktionen auf neuere Omicron-Varianten und spielt die Wertigkeit eine Rolle? Um diese Fragen zu beantworten, haben wir die Wildtyp-, Omicron-BA.5- und Omicron-BQ.1-spezifische Virusneutralisierung 1-Monat nach der vierten COVID-19-Impfstoffdosis bei 63 PWH quantifiziert, darunter 19 COVID-19-naive und 44 COVID-19-erfahrene (12 Teilnehmer aus der Zeit vor der Omicron-Ära und 32 Teilnehmer aus der Omicron-Ära).

Materialen und Methoden

Ethikgenehmigung

Diese Studie wurde von den Research Ethics Boards der University of British Columbia/Providence Healthcare und der Simon Fraser University genehmigt. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

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Teilnehmer

Die Kohorte wurde bereits zuvor beschrieben [1]. Diese Analyse umfasste alle 63 PWH, die ihren Besuch im 1-Monat nach der vierten Dosis im Dezember 2022 abgeschlossen hatten. SARS-CoV-2-Infektionen wurden durch selbst gemeldete PCR- oder Antigen-Schnelltestergebnisse und/oder identifiziert das Vorhandensein von Anti-Nukleokapsid-Antikörpern mithilfe des Elecsys Anti-SARS-CoV-2-Assays (Roche Diagnostics (Laval, Quebec, Kanada)).

Neutralisierung lebender Viren

Die virusneutralisierende Aktivität im Plasma wurde anhand lebender Wildtypen (USA-WA1/2020; BEI Resources, Manassas, Virginia, USA), Omicron-BA.5 (GISAID Accession# EPI_ISL{{8}) bewertet. }) und Omicron-BQ.1-Viren (GISAID Accession # EPI_ISL_15967292) auf VeroE6-TMPRSS2 (JCRB-1819)-Zielzellen [10]. Virusvorräte wurden in Gegenwart von seriellen zweifachen Plasmaverdünnungen (1/20 bis 1/2560) auf 50 TCID50/200 ml verdünnt und in dreifacher Ausfertigung zu den Zielzellen gegeben. Virale zytopathische Wirkungen wurden 3 Tage nach der Infektion aufgezeichnet. Die Neutralisierung wurde als die höchste gegenseitige Verdünnung angegeben, die zytopathische Effekte in allen drei Vertiefungen verhindern konnte. Eine teilweise oder keine Neutralisierung bei einer Verdünnung von 1/20 wurde unterhalb der Bestimmungsgrenze angenommen.

Statistische Analysen

Da die reziproken Verdünnungswerte der untransformierten Neutralisierung nicht normalverteilt sind, verwenden alle in den Abbildungen gezeigten Vergleiche nichtparametrische Statistiken. Insbesondere wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet, um Neutralisierungsverteilungen zwischen unabhängigen Gruppen zu vergleichen (z. B. zwischen COVID-19-naiven und erfahrenen Teilnehmern zu einem bestimmten Zeitpunkt), während der Wilcoxon-Matched-Pairs-Signed-Rank-Test verwendet wurde um Neutralisationsverteilungen bei gepaarten Messungen zu vergleichen (z. B. innerhalb einer bestimmten Gruppe über Zeitpunkte hinweg). Mithilfe der multiplen linearen Regression wurde die Beziehung zwischen soziodemografischen, gesundheitlichen und impfbezogenen Variablen sowie der SARS-CoV-2-variantenspezifischen Neutralisierung einen Monat nach der vierten Dosis untersucht. Hier wurden die Neutralisationswerte vor der Analyse log2-transformiert. Die untersuchten Variablen waren aktuelle und Tiefst-CD4þ-T-Zellzahlen (pro Zellen/ml), Alter (pro Jahr), Geschlecht bei der Geburt (weiblich als Referenz), ethnische Zugehörigkeit (nicht weiß als Referenz), Anzahl chronischer Erkrankungen (pro zusätzliche). ), duales ChAdOx1 als anfängliches Regime (mit mRNA oder gemischtem ChAdOx1/mRNA-Regime als kombinierte Referenzgruppe) [1,11], Intervall zwischen der ersten und zweiten Dosis (pro Tag), dritter COVID-19-mRNA-Impfstoff Marke (BNT162b2 als Referenz), Intervall zwischen der zweiten und dritten Dosis (pro Tag), vierte COVID{19}}-mRNA-Impfstoffmarke (BNT162b2 als Referenz), vierte Dosisvalenz (monovalent als Referenz) und Intervall zwischen der dritten und vierten Dosis (pro Tag). Früheres COVID-19 wurde ebenfalls auf zwei Arten untersucht: jede frühere Infektion (naiv als Referenz) und jede Infektion aus der Omicron-Ära (naive und Prä-Omicron-Infektionen als kombinierte Referenzgruppe). Alle Variablen mit einem univariablen P-Wert von weniger als 0.1 wurden in das multivariable Modell einbezogen, mit Ausnahme des früheren COVID-19, bei dem nur eine der Definitionen dieser Variablen (die mit dem kleinsten P-Wert) vorhanden war. wurde in das Modell aufgenommen, um Kollinearität zu vermeiden. Wir haben die variable Multikollinearität mithilfe von Varianzinflationsfaktoren (VIFs) getestet, die in den Fußnoten der Tabelle aufgeführt sind. Kurz gesagt zeigt ein VIF von 1 an, dass zwischen einer bestimmten unabhängigen Variablen und anderen Variablen keine Korrelation besteht. VIFs zwischen 1 und 5 deuten auf eine mäßige Korrelation hin, während VIFs über 5 eine starke Korrelation darstellen. Keine Variablen wiesen VIFs größer als 5 auf. Alle Tests waren zweiseitig, wobei ein P-Wert von weniger als 0,05 als statistisch signifikant angesehen wurde. P-Werte wurden für mehrere Vergleiche nicht korrigiert. Alle statistischen Analysen wurden in Prism für Mac OS v9.3.1 (GraphPad-Software) durchgeführt.

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Ergebnisse

Teilnehmermerkmale

Die Merkmale der 63 PWH sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Alle hatten ein supprimiertes Plasma-HIVon ART, eine mittlere CD4þ-T-Zellzahl von 72 0 [Interquartilbereich (IQR) 540–920] Zellen/ml und einen mittleren CD4þ-T-Nadirwert -Zellzahl von 280 (IQR 90–530) Zellen/ml bei der Einschreibung. PWH waren im Mittel 57 (IQR 44–65) Jahre alt, 86 % Männer, 73 % weiße Abstammung und hatten im Mittel 1 (IQR 0–1) chronische Erkrankungen. Insgesamt 10 % erhielten als Primärimpfung zwei Dosen des rekombinanten Virusvektor-ChAdOx1-Impfstoffs, wobei die zweite Dosis durchschnittlich 59 Tage nach der ersten verabreicht wurde, da in Kanada zunächst nur ein begrenztes Impfstoffangebot zur Verfügung stand [12,13]. Bei allen dritten Dosen handelte es sich um monovalente mRNA-Impfstoffe, wobei 33 % BNT162b2 und 67 % mRNA-1273 erhielten und etwa 6 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurden. Für die dritte Dosis hatten PWH, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten, Anspruch auf eine dritte Dosis von 100 mg mRNA-1273 (anstelle der standardmäßigen 50 mg): Alter mindestens 65 Jahre, frühere AIDS-definierende Erkrankung, frühere CD4þ-Zellen Anzahl weniger als 200 Zellen/ml, frühere CD4þ-Fraktion 15 % oder weniger, jede Plasma-HIV-Last mehr als 50 Kopien/ml im Jahr 2021 oder perinatal erworbenes HIV [14]. Die vierten Dosen, die durchschnittlich 8,5 Monate nach der dritten verabreicht wurden, waren BNT162b2 monovalent (14 %), BNT162b2 bivalent (14 %), mRNA- 1273 monovalent (30 %) und mRNA-1273 bivalent (41 %). ). Insgesamt blieben 30 % der Teilnehmer SARS-CoV-2-naiv, während 19 % und 51 % in der Zeit vor Omicron bzw. Omicron an COVID-19 erkrankten, wie anhand lokaler Trends der molekularen Epidemiologie geschätzt wurde [15] .

Tabelle 1. Teilnehmermerkmale

Längsgerichtete Virusneutralisierung nach COVID-19-Impfung

Bei SARS-CoV-2-naiven PWH steigerte eine vierte COVID-19-Impfstoffdosis sowohl die Wildtyp- als auch die BA.5-spezifische Neutralisierung auf Werte, die geringfügig höher waren als die, die einen Monat nach drei Monaten beobachtet wurden -Dosis-Impfung (Abb. 1a). Insbesondere einen Monat nach der dritten Dosis wurde eine Wildtyp-spezifische Neutralisierung bei einer mittleren reziproken Verdünnung von 640 (IQR 320–1280) erreicht, während einen Monat nach In der vierten Dosis blieb der Median bei 640, der IQR stieg jedoch auf 640–1280. Darüber hinaus gab es nach vier Dosen keine schwachen oder nicht auf das Wildtyp-Virus reagierenden Patienten. Die Anwendung eines Wilcoxon-Matched-Pairs-Signed-Rank-Tests auf die 19 gepaarten Messungen über den Zeitpunkt nach der dritten und nach der vierten Dosis ergab P=0,1. In ähnlicher Weise wurde einen Monat nach der dritten Dosis die spezifische Neutralisierung von BA.5- bei einer mittleren reziproken Verdünnung von 40 (IQR 40–80) erreicht, während sie einen Monat nach der vierten Dosis auf einen mittleren Wert von 80 anstieg ( IQR 40–80), was wiederum P=0,1 ergibt (Wilcoxon-Matched-Pairs-Signed-Rang-Test; 19 Paare). Zum Vergleich: Diese Anstiege waren weniger ausgeprägt als die, die zwischen der Impfung mit zwei und drei Dosen beobachtet wurden: Die Wildtyp-spezifische Neutralisierung beispielsweise stieg von einem Median von 80 nach zwei Dosen auf einen Median von 640 nach drei Dosen (Wilcoxon stimmte überein). -Paar-Rangtest mit Vorzeichen; 45 Paare; P < 0,0001; Abb. 1a).

Eine vierte Dosis steigerte auch die Neutralisierung bei Patienten mit COVID-{{0}}erfahrenem PWH (Abb. 1a). Beispielsweise wurde einen Monat nach der dritten Dosis eine Wildtyp-spezifische Neutralisierung bei einer mittleren reziproken Verdünnung von 128{{30}} (IQR 320–2560) erreicht. ) bei COVID-19 erlebter PWH, während einen Monat nach der vierten Dosis der Median bei 1280 blieb, aber der IQR auf 640–2560 stieg (Wilcoxon Matched-Pairs-Signed-Rang-Test; 33 Paare; P=0,1). In ähnlicher Weise wurde einen Monat nach der dritten Dosis die spezifische Neutralisierung von BA.5- bei einer mittleren reziproken Verdünnung von 160 (IQR 80–320) erreicht, wohingegen diese nach der vierten Dosis auf einen mittleren Wert von 320 (IQR 160) anstieg –640) (Wilcoxon-Matched-Pairs-Rangtest mit Vorzeichen; 32 Paare; P=0,002). Infolgedessen zeigten COVID-19-erfahrene PWH eine signifikant höhere Wildtyp- und BA.5-spezifische Neutralisierung nach der vierten Dosis im Vergleich zu COVID{35}}naiven Personen (Mann-Whitney-U-Test; P ¼). 0,048 für WT; P < 0,0001 für BA.5). Tatsächlich war die Wildtyp-spezifische Neutralisierung bei naivem PWH nach der vierten Dosis vergleichbar mit der von Personen mit COVID-19--Erkrankung nach der dritten Dosis (Mann-Whitney-U-Test; P=0,5), während BA.{{49} Die spezifische Neutralisierung war zu diesen Zeitpunkten bei COVID-19-erfahrenen PWH im Vergleich zu COVID{51}naiven Personen signifikant höher (Mann-Whitney-U-Test; P=0,006).

Our results also demonstrated that Omicron-specific neutralization remained significantly weaker than wildtype even after four vaccine doses. The median BA.5- specific neutralization post-fourth dose across the entire cohort was 160, a value that was eight-fold lower than the median wild-type specific neutralization value of 1280 (Mann–Whitney U-test, P < 0.0001, Fig. 1b; note that all WT/BA.5 comparisons in Fig. 1a are also P < 0.0001; not shown). Moreover, the cohort median BQ.1-specific neutralization post-fourth dose was 80, which was twofold lower than the cohort median 160 for BA.5 (Mann– Whitney U-test; P < 0.0001, Fig. 1b). Nevertheless, COVID-19-experienced PWH exhibited significantly higher ability to neutralize all tested SARS-CoV-2 variants post-fourth dose compared with COVID-19- naive individuals (Mann–Whitney U-test; all P < 0.05; Figure S1, http://links.lww.com/QAD/C816). In COVID-19-experienced PWH for example, BQ.1- specific neutralization was a median of 80, a value that was four-fold higher than the median of 20 observed in COVID-19-naive PWH (Mann–Whitney U-test; P < 0.0001; Figure S1, http://links.lww.com/QAD/ C816). Stratification of infections by pandemic era further revealed that, while COVID-19-experienced PWH with Omicron-era infections exhibited significantly higher wild-type specific neutralization post fourth dose compared with those with pre-Omicron era infections (median >2560 gegenüber 640, Mann-Whitney-U-Test; P=0,04), BA.5 und BQ.1--spezifische Neutralisierung waren unabhängig vom Infektionsstadium vergleichbar (P 0,5; Abbildung S2, http://links.lww.com/QAD/C817).

Schließlich untersuchten wir soziodemografische, klinische und impfbezogene Korrelate der SARS-CoV-2-variantenspezifischen Neutralisierung nach der vierten Dosis. In univariablen Analysen waren die Einnahme von mRNA-1273 als vierte Dosis, ein längeres Intervall zwischen der dritten und vierten Dosis und das Durchleben einer SARS-CoV-2-Infektion aus der Omicron-Ära signifikant mit einem höheren Wildtyp assoziiert spezifische Neutralisierung (alle P < 0.05; Ergänzungstabelle 1, http://links.lww.com/QAD/C818). Die Valenz der vierten Dosis war jedoch weder mit der Wildtyp-spezifischen Neutralisierungsstärke noch mit der CD4þ-T-Zellzahl (weder kürzlich noch Tiefpunkt) noch mit früherem COVID-19 verbunden, unabhängig von der Pandemie-Ära (alle P > {{ 20}}.2). Das multivariable Modell umfasste diese drei signifikanten Variablen zusammen mit dualem ChAdOx1 als primärer Impfstoffserie (was ein univariables P=0,09 ergab). Nach der Anpassung waren nur zwei Variablen mit der Wildtyp-spezifischen Neutralisierung verbunden: eine vierte mRNA-1273-Dosis (P=0,02) und ein längeres Intervall zwischen der dritten und vierten Dosis (P=0,04; Ergänzungstabelle 1, http:/ /links.lww.com/QAD/C818).

Abb. 1. SARS-CoV-2-Neutralisierung nach COVID{3}}-Impfung. (a) Die Neutralisierung des lebenden Virus in Längsrichtung ist spezifisch für Wildtyp (linke Seite) und Omicron BA.5 (rechte Seite) einen Monat nach zwei, drei und vier Dosen des COVID-19-Impfstoffs (vax) bei Menschen mit HIV (PWH). ), die eine supprimierende antiretrovirale Therapie erhalten. Die Datenpunkte spiegeln die höchste reziproke Plasmaverdünnung wider, bei der Neutralisierung in allen Vertiefungen eines dreifachen Tests beobachtet wurde, wobei serielle zweifache Verdünnungen zwischen 1/20 (untere Quantifizierungsgrenze; ​​LLOQ) und 1/256{{ 24}} (obere Bestimmungsgrenze; ​​ULOQ) wurden getestet. Plasmaproben, die bei einer Verdünnung von 1/20 eine Neutralisierung in weniger als drei Vertiefungen zeigen, werden als reziproke Verdünnung von „10“ angezeigt. COVID-19-naive PWH sind orange, während COVID-19-erfahrene PWH (gekennzeichnet als „hybride Immunität“) blau sind, wobei Infektionen aus der Zeit vor der Omicron-Ära in offenen blauen Kreisen und Infektionen aus der Omicron-Ära in geschlossenen Kreisen dargestellt sind blaue Kreise. Dicke rote Balken geben den Median an und dünnere Balken zeigen den IQR an. Gelegentlich überlagern sich der Median und eines der Quartile. Vergleiche zwischen unabhängigen Gruppen (z. B. zwischen COVID-19-naiven und erfahrenen Teilnehmern zu einem bestimmten Zeitpunkt) wurden mithilfe des Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt. Longitudinale Paarvergleiche (z. B. innerhalb einer bestimmten Gruppe über Zeitpunkte hinweg) wurden mithilfe des Wilcoxon-Matched-Pairs-Rangtests mit Vorzeichen durchgeführt, bei dem P-Werte nur für die Teilmenge der Daten berechnet werden, die verknüpfte Paare bilden. Um Unordnung zu vermeiden, werden die P-Werte auf die nächste einzelne Ziffer gerundet, mit Ausnahme von P=0,048 (da unser vordefinierter Signifikanzschwellenwert P < 0,05 war). P-Werte werden bei Mehrfachvergleichen nicht korrigiert. Die spezifische Neutralisierung von Omicron BA.5-nach zwei Impfstoffdosen wurde nur an einer Untergruppe von Proben beurteilt. (b) Wildtyp-, BA.5- und BQ.1-spezifische Neutralisierung 1 Monat nach vier COVID{31}}-Impfstoffdosen. Legende wie in (a). Die P-Werte wurden mithilfe des Wilcoxon-Matched-Pairs-Signed-Rank-Tests berechnet.

Die gleichen Faktoren waren in univariablen Analysen mit der BA.{0}}spezifischen Neutralisierung verbunden, allerdings war für dieses Ergebnis jedes frühere COVID-19 stärker mit der BA.5-spezifischen Neutralisierung verbunden als Infektionen aus der Omicron-Ära (Ergänzungstabelle 2, http://links.lww.com/QAD/C819). In multivariablen Analysen war das stärkste Korrelat der BA.5-spezifischen Neutralisierung nach der vierten Dosis vor COVID-19 (P ¼ 0.00{{ 27}}3), wobei ein längeres Intervall zwischen der dritten und vierten Dosis ein zusätzliches Korrelat darstellt (P ¼ 0.047; Ergänzungstabelle 2, http://links.lww. com/QAD/C819). Faktoren, die signifikant mit einer höheren BQ.1-spezifischen Neutralisierung in univariablen Analysen verbunden waren, waren eine höhere Nadir-CD4þ-T-Zellzahl, ein jüngeres Alter, ein längeres Intervall zwischen der zweiten und dritten Dosis und der Erhalt einer bivalenten vierten Dosis (unabhängig von der Impfstoffmarke). ), ein längeres Intervall zwischen der dritten und vierten Dosis und früheres COVID-19 (alle P < 0,05; Ergänzungstabelle 3, http://links.lww.com/QAD/C820). In multivariablen Analysen war das stärkste Korrelat der BQ.1-spezifischen Neutralisierung vor COVID-19 (P=0,0003), mit längeren Intervallen zwischen der zweiten/dritten (P=0,02) und dritten/vierten Dosis (P). ¼ 0,01), die zusätzliche Korrelate darstellen (Ergänzungstabelle 3, http://links.lww.com/QAD/C820).

Diskussion

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass PWH, unabhängig von der SARS-CoV-2- 2-Infektionsgeschichte, wahrscheinlich von einer vierten COVID-19-Impfstoffdosis profitieren wird, da die zusätzliche Dosis die Neutralisierungsaktivität gegenüber angestammten und neueren Virusvarianten verbesserte . Die Neutralisierung ist ein starkes Korrelat der Wirksamkeit des Impfstoffs [16,17]. Bei COVID-19-naiven PWH führte eine vierte Dosis zu einem geringfügigen (aber statistisch nicht signifikanten) Anstieg der spezifischen Neutralisierung sowohl beim Wildtyp als auch bei OmicronBA.5-über drei Dosen und verringerte auch die Häufigkeit von Low-Respondern . Etwas im Gegensatz dazu führte bei Patienten mit COVID-19-erfahrener PWH eine vierte Dosis zu einem statistisch signifikanten Anstieg der BA.{{10}}-spezifischen Neutralisierung (P=0,002) oberhalb der Drei-Dosen-Werte, jedoch nur ein bescheidener Anstieg der Wildtyp-spezifischen Neutralisierung. Unseres Wissens hat bisher nur eine Studie die Reaktionen nach der vierten Dosis bei PWH bei acht Teilnehmern untersucht [18]. Insgesamt stimmen unsere Ergebnisse mit der etwas höheren Wildtyp-spezifischen Neutralisierung überein, die nach der vierten Dosis (im Vergleich zur dritten Dosis) in der ursprünglichen offenen, nicht randomisierten klinischen Studie an der allgemeinen erwachsenen Bevölkerung [19] sowie in anderen Studien beobachtet wurde von monovalenten und bivalenten Boostern im Zusammenhang mit neueren Omicron-Varianten [7,8].

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Unsere Ergebnisse unterstreichen auch die Vorteile einer „hybriden“ Immunität, die durch eine Kombination aus Impfung und Infektion erreicht wird [7,20,21] und legen außerdem nahe, dass die hybride Immunität insbesondere die Neutralisierung der Omicron-Variante verbessern kann. Dies wird durch unsere Beobachtung gestützt, dass die BA.{3}}spezifische Neutralisierung nach der dritten Dosis bei COVID-19-erfahrenen PWH signifikant höher war als die, die nach der vierten Dosis bei COVID{7}naiven Personen beobachtet wurde Die Wildtyp-spezifische Neutralisierung war zwischen diesen Gruppen vergleichbar. Darüber hinaus und im Einklang mit Berichten bei Personen ohne HIV [7,8] wurde die höchste Neutralisierung bei COVID{11}erfahrenen PWH nach vier Impfdosen beobachtet. Wir zeigen weiterhin, dass die Pandemie-Ära zwar die Wildtyp-spezifische Neutralisierung nach der vierten Dosis zu beeinflussen schien, wobei die höchste Neutralisierung bei PWH mit Infektionen aus der Omicron-Ära auftrat, BA.5 und BQ jedoch nicht beeinflusst wurde.1- spezifische Neutralisierung. Vielmehr verstärkte eine Infektion aus irgendeinem Zeitalter die Neutralisierung dieser Varianten. Multivariable Analysen bestätigten auch die unterschiedlichen Korrelate der variantenspezifischen Neutralisierung nach der vierten Dosis: Während eine vierte mRNA-1273-Dosis (unabhängig von der Wertigkeit) das stärkste Korrelat der Wildtyp-spezifischen Neutralisierung vor COVID-19 war , unabhängig von der Pandemie-Ära, war das stärkste Korrelat der BA.5- und BQ.1-spezifischen Neutralisierung. Dennoch und im Einklang mit jüngsten Berichten [22–24] blieb die Omicron-BA.5-spezifische Neutralisierung bei allen Teilnehmern deutlich schwächer als beim Wildtyp, unabhängig von der COVID-{29}}-Erfahrung und BQ.{{30 }}Die spezifische Neutralisierung war sogar niedriger als bei BA.5 [25,26].

Unsere Studie weist einige Einschränkungen auf. Die Zahl der untersuchten Teilnehmer (N=63) war relativ bescheiden. Es gab keine Kontrollgruppe von Menschen ohne HIV, obwohl unsere Gruppe und andere zuvor gezeigt haben, dass PWH mit konservierten CD4þ-T-Zellzahlen, die ART erhielten, nach zwei und drei Dosen des COVID-19-Impfstoffs gleichwertige Reaktionen wie Menschen ohne HIV zeigten [1 –4]. Unsere Studie war weder darauf ausgelegt noch leistungsfähig, Unterschiede zwischen den verschiedenen bivalenten Formulierungen der vierten Dosis zu untersuchen, obwohl aktuelle große Studien an der Allgemeinbevölkerung darauf hinweisen, dass bivalente mRNA-Booster-Dosen zusätzlichen Schutz gegen symptomatische Omicron-Infektionen [27] und schwere Omicron-Infektionen [28] bieten ]. Die zelluläre Immunität wurde nicht bewertet. Schließlich sind unsere Beobachtungen möglicherweise nicht auf PWH mit niedrigen CD4þ-T-Zellzahlen oder Personen, die keine ART erhalten, übertragbar, die möglicherweise schwächer auf die Impfung reagieren [29–36], sodass zusätzliche Studien in diesen Populationen erforderlich sind. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vierte COVID-19-Impfdosis unabhängig von der SARS-CoV-2-Infektionsgeschichte Immunvorteile für PWH bietet und die Empfehlungen der öffentlichen Gesundheit unterstützt, dass alle Erwachsenen diese zusätzliche Impfung innerhalb von 6 Monaten nach ihrer dritten Dosis (bzw ihre letzte SARS-CoV-2-Infektion) [37]. Da die Neutralisierung der vierten Dosis wahrscheinlich schnell abnehmen wird [38], sind Haltbarkeitsstudien erforderlich, um den Zeitpunkt zusätzlicher Auffrischungsdosen festzulegen.

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Danksagungen

Das COVID{0}}-Impfstoffimmunitätsstudienteam besteht aus Aslam Anis, Rolando Barrios, Laura Burns, Curtis Cooper, Cecilia T. Costiniuk, Sneha Datwani, Mari L. DeMarco, Maggie C. Duncan, Bruce Ganase, Silvia Guillem und Marianne Harris , Malcolm Hedgcock, Daniel Holmes, Mark Hull, Rebecca Kalikawe, Victor Leung, Julio SG Montaner, Nadia Moran-Garcia, F. Harrison Omondi, Natalie Prystajecky, Paul Sereda, Junine Toy, Gisele Umviligihozo, Fatima Yaseen und Landon Young. Dieses Werk ist dem Gedenken an unseren Freund und Kollegen Hesham Ali gewidmet, der im Juli 2022 leider verstorben ist.

Die Autoren danken den Phlebotomologen und Labormitarbeitern des BC Centre for Excellence in HIV/AIDS, des Hope to Health Research and Innovation Centre, des St. Paul's Hospital und der Simon Fraser University für ihre Unterstützung. Sie danken vor allem auch den Teilnehmern, ohne die diese Studie nicht möglich gewesen wäre. Diese Arbeit wurde durch Mittel von Genome BC, Michael Smith Health Research BC und der BCCDC Foundation for Public Health durch eine schnelle SARS-CoV-2-Impfstoffforschungsinitiative in BC unterstützt (VAC-009 an ZLB, MAB ).

Es wurde auch von der Public Health Agency of Canada (PHAC) durch einen COVID-19 Immunology Task Force (CITF) COVID-19 Award (2020-HQ-000120 an ZLB unterstützt, MGR, MAB). Zusätzliche Mittel wurden von den Canadian Institutes for Health Research (GA2–177713; an MAB), dem Coronavirus Variants Rapid Response Network (FRN- 175622; an MAB), der Canada Foundation for Innovation durch zwei Exceptional Opportunities Fund COVID{ {7}}-Auszeichnungen (die erste an CJB und CFL und die zweite an MN, MAB, ZLB), ein COVID-19 Research Priorities Grant des Gesundheitsministeriums von British Columbia – Providence Healthcare Research Institute (an CJB und CFL) . FM wird durch ein Stipendium des CIHR Canadian HIV Trials Network unterstützt. EB wurde durch einen SFU Undergraduate Research Award unterstützt. ZLB ist Träger eines Scholar Award von Michael Smith Health Research BC. MAB und ZLB sind Co-Hauptforscher und haben die Studie konzipiert, wobei MGR zusätzlich zum Studiendesign und der Studienentwicklung beiträgt. MAB, ZLB und MGR erhielten Projektfinanzierung. Von MAB, ZLB und PKC entworfene Experimente. PKC, HRL, YS, SE, FM, SS und EB trugen zur Proben- und Datenerfassung, Kuratierung und/oder Analyse bei. HRL, YS, JS, MN, MGR, MAB und ZLB überwachten die Forschung und Labortests und/oder trugen zum Projekt- oder Kohortenmanagement bei. ZLB führte statistische Analysen mit Unterstützung von RLCFL, WD, CJB und MN durch, die lokale Omicron-Isolate bereitstellten, generierten und/oder validierten. ZLB hat das Manuskript geschrieben.

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