SARS-CoV-2-Spezifische Immunantwort und die Pathogenese von COVID-19 Teil 2

4. Pathogenitätsfaktoren von SARS-CoV-2 Überwindung der IFN-Reaktion in den Anfangsstadien der Virusinvasion

Die Reaktion der Zelle auf eine Infektion wird durch virale PAMPs eingeleitet, die von PRR erkannt werden, gefolgt von der Aktivierung nachgeschalteter Signalmoleküle wie den Adapterproteinen MAVS und MyD88, den Kinasen TBK1, IKK, den Transkriptionsfaktoren IRF3, NF-κB und dem Aktivatorprotein 1 (AP). -1) und andere, was zu einer hohen IFN-I-III-Produktion und entzündungsförderndem Zellstress im Allgemeinen führt.

Dies wird als primäre IFN-Produktion bezeichnet. Das Ergebnis der anfänglichen Zellstimulation durch PRR ist eine positive Rückkopplungsschleife in Form der Interferon-Reaktion. IFN-I-III aktiviert Signalwege, an denen die Kinasen Tyk2 (Tyrosinkinase 2) und Jak1 (Januskinase 1) beteiligt sind, die direkt mit den intrazellulären Domänen von zwei IFN-I (IFNAR1/IFNAR2) und IFN-III (IL{ {10}}R2/IFNLR1)-Ketten. Dadurch wird der ISGF3-Transkriptionsfaktorkomplex (STAT1-STAT2-IRF9) aktiviert und dringt in den Zellkern ein, wodurch die ISG-Gene aktiviert werden [148]. Eine aktuelle Studie zeigte das Vorhandensein von STAT1-unabhängigen Mechanismen der ISG-Promotoraktivierung (durch Bindung an ISRE – Interferon-stimuliertes Antwortelement) durch die Transkriptionsfaktorkomplexe STAT2-IRF9 und STAT{{22} } STAT2-IRF9, die auch mit der Funktion von IFN-Rezeptoren (IFN-R) verbunden sind [149].

Im menschlichen Immunsystem sind Tyrosinkinasen an mehreren immunbezogenen physiologischen Prozessen beteiligt. Beispielsweise ist beim Aktivierungsprozess von B-Zellen und T-Zellen die Aktivierung von Tyrosinkinasen notwendig; Auch bei der Tumorimmunität spielen Tyrosinkinasen eine wichtige Rolle. Darüber hinaus sind Tyrosinkinasen auch an der Immunaktivität anderer Zellen wie Makrophagen, natürlichen Killerzellen, dendritischen Zellen usw. beteiligt. Daher spielt Tyrosinkinase eine lebenswichtige Rolle im menschlichen Immunsystem und spielt eine unersetzliche Rolle bei der Aufrechterhaltung des Immunsystems Gesundheit des Körpers und Vorbeugung von Krankheiten. Darüber hinaus sollten wir in unserem täglichen Leben auf die Verbesserung der Immunität achten. Das ist genauso wichtig wie es ist. Cistanche kann die Immunität stärken, da Cistanche eine Vielzahl biologisch aktiver Bestandteile enthält, wie zum Beispiel Polysaccharide, zwei Pilze und Huang Li. usw. Diese Inhaltsstoffe können verschiedene Zellen des Immunsystems stimulieren und deren Immunaktivität steigern.

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Darüber hinaus schützen ISG-Expressionsprodukte (OAS, IFITM und andere) Zellen vor einer Coronavirus-Infektion, indem sie virale RNA abbauen und die Viruspenetration verringern [150]. Darüber hinaus werden IFN-IRs fast überall exprimiert, IFN-III-R kommt jedoch nur in Zellen vor, die die Epithelbarriere auskleiden [151].

Im Allgemeinen sind sowohl die Produktion von IFN-I-III als auch die anschließende Übertragung sekundärer Signale durch sie für die Entwicklung von antiviralem zellulärem Stress entscheidend für die Kontrolle der Entwicklung des frühen Stadiums einer Coronavirus-Infektion. Die Überwindung der IFN-abhängigen Prozesse der angeborenen Immunität ist eine häufige Strategie zur Virusinvasion, und COVID-19 ist keine Ausnahme. Die Hemmung dieser Prozesse wiederum ist eine Voraussetzung für die Virusinvasion. Zu den Haupthemmpunkten zählen:

(1) Hemmung der Bildung und Funktion von PRRs, die SARS-CoV-2-RNA erkennen.

(A) Die Nichtstrukturproteine ​​nsp14 (N-7-Methyltransferase) und nsp16 (2-O0 -Methyltransferase) -CoV können virale RNA modifizieren, um zu verhindern, dass sie von PRR und IFIT1 erkannt wird (Interferon-induziertes Protein mit Tetratricopeptid-Repeats 1, das die virale Replikation und Translationsinitiierung hemmt) [152,153]. Der Faktor nsp16 methyliert in Verbindung mit nsp10 die 50 Enden der viralen mRNA, um die mRNA des Wirts nachzuahmen [154,155].

(B) Faktor nsp1 blockiert die Synthese mehrerer Zellproteine, einschließlich antiviraler PRRs, an Ribosomen, während N- und M-Proteine ​​an RIG-I binden und dieses hemmen. (Tabelle 2).

(2) Hemmung der IRF3-Aktivierung und Translokation in den Zellkern oder der Zellspaltung, wodurch die IFN-I-III-Produktion eingeleitet wird. Viele der SARS-CoV-2-Proteine ​​(nsp1, nsp3, nsp5, nsp6, nsp9, nsp13, nsp14, nsp15, orf3b, orf6, orf9b, N und M) können eine Vielzahl von Signalwegen, einschließlich RLR, blockieren /MAVS/TRAF3/(IKK und TBK1)/(IRF3, NF-κB)/ (Abbildung 3).

(3) Hemmung der IFN-Synthese an Ribosomen (nsp1, Tabelle 2).

(4) Hemmung des Transmembrantransports von IFNs (nsp8, nsp9) (Tabelle 2, Abbildung 3).

(5) Hemmung der IFNAR1-IFN-IR-Kette (orf3a), Hemmung der mit IFN-R assoziierten Tyk2-Kinase (nsp1) (Tabelle 2, Abbildung 4) [156–220].

(6) Direkte Hemmung der ISG-Expression durch Blockierung der Aktivierung und Translokation des ISGF3-Komplexes in den Kern, der die ISG-Transkription initiiert. Beispielsweise verfügen nsp1, nsp3, nsp6, nsp13, orf3a, orf6, orf7a, orf7b, orf8 und M (Tabelle 2) über pathogene Fähigkeiten zur Blockierung mehrerer Signalwege, einschließlich IFN-I-III/IFN-R (Tyk2, Jak1). )/ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9)/ISG/antivirale Reaktion, zellulärer Stress (Abbildung 4).

Abbildung 4. Hemmung der wichtigsten IFN-I-III-Signalwege durch SARS-CoV-2. Orf8 blockiert die Bindung des ISGF3-Komplexes an die ISRE-Stelle auf den Promotoren antiviraler Antwortgene – ISG. Darüber hinaus zeigt Abbildung 3 die mögliche hemmende Wirkung von Autoantikörpern, die IFNs binden. Daher ist das Vorhandensein neutralisierender Autoantikörper gegen IFN-I ein Prädiktor für eine kritische COVID-19-Pneumonie [216–219]. IFN-Rezeptoren und Signalwege zur Aktivierung von ISG-Genen sind rot gefärbt, IFN-Rezeptoren und Signalwege zur Aktivierung von ISG-Genen sind blau und cyan gefärbt und ISG-Genprodukte sind grün gefärbt. Die Pfeile zeigen in die Wirkungsrichtung der jeweiligen molekularen Strukturen.

Im Allgemeinen können die Pathogenitätsfaktoren von SARS-CoV-2 aufgrund der großen Anzahl der an dieser Hemmung beteiligten Faktoren und ihrer Multifunktionalität alle Hauptstadien des IFN-Schutzes mit einem hohen Grad an Redundanz hemmen. Die Synthese von Interferonen (IFNs) während einer Virusinfektion verläuft lawinenartig. Daher ist die gleichzeitige Störung aller Entwicklungsphasen der IFN-Reaktion ein wirksamer multilateraler Mechanismus, der die antivirale Reaktion des Wirts synergistisch unterdrückt [176]. Von den 27–28 viralen Proteinen, die in SARS-CoV-2 vorkommen, wurde angenommen, dass nsp1 [155] und orf6 [150] den größten Einfluss sowohl auf die primäre IFN-I-III-Produktion als auch auf die Signalübertragung an ISG haben. Bei einer SARS-CoV-2-Infektion wurde jedoch auch gezeigt, dass nsp13, nsp14, nsp15 und orf6 starke Interferonantagonisten sind [150]. Daher ist es wahrscheinlich, dass das Repertoire dominanter IFN-Inhibitoren je nach Zelltyp und Funktionszustand variiert. Diese Prozesse arbeiten zusammen, um es SARS-CoV-2 zu ermöglichen, sich in einer Vielzahl von Zelltypen zu vermehren und gleichzeitig die antiviralen Fähigkeiten der angeborenen und adaptiven Immunität zu überwinden.

Folglich zielt der Komplex der SARS-CoV-2-Pathogenitätsfaktoren darauf ab, die Bildung und Umsetzung der antiviralen Aktivität von IFN-I-III zu verhindern [221]. Daher sind genetische Defekte bei der Bildung von IFNs oder das Vorhandensein von Autoantikörpern, die die IFN-Funktion stören, offensichtliche Risikofaktoren für den schweren Verlauf von COVID-19 [222]. Die Unterdrückung der IFN-I-III-Aktivität zu Beginn der Krankheit ist entscheidend für die Virusinvasion, da IFN-I-III in dieser Zeit die größte antivirale Wirksamkeit aufweist. Eine Überproduktion von IFNs kann auch in den späteren und schwereren Stadien von COVID eine schädliche Wirkung haben, da sie mit der Pathophysiologie des Zytokinsturm-Phänomens und der damit verbundenen systemischen Entzündung in Zusammenhang steht [4].

Infolgedessen kommt es zu einer schweren Form von COVID-19 mit der Entwicklung von ARDS und einem erhöhten Spiegel an proinflammatorischen Zytokinen im Plasma, wie IL-1, IL-6, TNF-, Chemokine – CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1) ​​und CCL3 (MIP-1) zeichnen sich durch niedrige und erhöhte IFN-I-Spiegel im Blut in einem frühen Stadium aus IFN-I-Spiegel in einem späten Stadium von COVID-19 [197]. Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass IFN-λ1, das durch die Aktivierung von RIGMDA-5, TLR3-Rezeptoren und RIG-I produziert wird, die wichtigste Schutzfunktion bei der Infektion respiratorischer Epithelzellen mit SARS-CoV{ hat. {21}} [223]. Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass IFN-λ1, das aufgrund der Aktivierung von RIG-I-, MDA-5- und TLR3-Rezeptoren produziert wird, zu Beginn des SARS-CoV{{29) die wichtigste Schutzfunktion hat }} Infektion respiratorischer Epithelzellen [223]. Im Vergleich zu Patienten mit einer milderen Form von COVID-19 scheint die IFN-I- und IFN-λ2-Expression bei Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf deutlich höher zu sein (insbesondere in den unteren Atemwegen) [223] .

Diese Ergebnisse untermauern die Theorie, dass IFNs eine unklare Rolle in den Atemwegen spielen. Eine wirksame Initiierung der IFN-Produktion in den oberen Atemwegen kann zu einer schnelleren Virus-Clearance führen und möglicherweise die Virusübertragung auf die unteren Atemwege begrenzen. Wenn das Virus jedoch der Immunkontrolle im oberen Atmungssystem entgeht, trägt die Bildung von IFNs, die in der Lunge erheblich verstärkt werden, wahrscheinlich zum Zytokinsturm und zur Gewebeschädigung bei, die während des Fortschreitens von COVID-19 auftreten kritische Phase. IFN erzeugte im obigen Beispiel die niedrigste (schwächste) ISG-Reaktion, erhöhte jedoch die Oberflächenexpression von ACE2 deutlich, was für die Penetration von SARS-CoV-2 entscheidend ist [224]. IFN- wird hauptsächlich von T-Helferzellen des Typs 1 (Th1) sezerniert und ist ein Schlüsselaktivator der proinflammatorischen Makrophagen des Typs 1 (M1). Die antivirale Immunantwort dieser Zellen ist mit dem Risiko verbunden, dass fotogene Substanzen ihr Gewebe schädigen [4].

Gleichzeitig wird IFN-I-III hauptsächlich von virusinfizierten Zellen produziert, während IFN- hauptsächlich von Lymphozyten produziert wird, die durch sekundäre Immunfaktoren aktiviert, aber nicht mit dem Virus infiziert sind. Daher trägt das Ungleichgewicht zwischen den Aktivierungs- und Begrenzungsmechanismen des durch SARS-CoV-2 induzierten zellulären Stresses in Immunozyten zur Störung sowohl der angeborenen als auch der adaptiven antiviralen Reaktionen bei.

5. Funktionsstörung der adaptiven antiviralen Reaktion. Die angebliche Rolle des Autoimmunprozesses bei der Pathogenese von COVID-19

5.1. Die Hauptmerkmale der Entwicklung der Immunantwort und ihre Funktionsstörungen bei COVID-19

Mögliche Varianten der von Viren angewandten Strategie zur Umgehung von Immunantwortfaktoren sind das Screening nach antigenen Strukturen, die Induktion der Aktivierung polyklonaler Lymphozyten, die Induktion einer Autoimmunreaktion, die Blockierung der Interaktion zwischen Proteinen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) auf Antigen-präsentierenden Zellen (APC) und T-Zell-Rezeptor (TCR), Dysregulation des Zytokin-Netzwerks, ein Ungleichgewicht zwischen den einzelnen Vektoren der Immunantwort: i1 (Th1, Makrophagen–M1, normale Killerzellen–NK, zytotoxische T-Lymphozyten–CTL), i2 (Th2 , M2a, Eosinophile, Mastzellen), i3 (Th17, M2b, Neutrophile), i-reg (Treg, M2c) [225–227]. Die Umsetzung dieser Strategien kann nicht nur zu einer Zunahme der Virusinvasion, sondern auch zur Entwicklung sekundärer (bakterieller und pilzlicher) Infektionen sowie zu lokalen und systemischen Gewebeschäden durch Varianten autoinflammatorischer und autoimmuner Reaktionen führen.

Es wurde festgestellt, dass fünf SARS-CoV-2 nbsp (nsp7, nsp8, nsp9, nsp12 und nsp13) und Strukturproteine ​​(S, E, M und N) konservierte Peptide enthalten, deren Immunogenität durch ihre Bindungsfähigkeit bestimmt wird zu MHC-I/II-Proteinen [228].

Es wurde gezeigt, dass RBD-spezifische Antikörper, die bei Personen identifiziert wurden, die sich von COVID-19 erholten, vor einer erneuten Infektion mit SARS-CoV-2 schützen [229]. Patienten, die mit SARSCoV-2 infiziert sind, zeigen dagegen eine frühe Umwandlung der Antititelogenese von Immunglobulinen der IgM-Klasse zu IgG und in geringerem Maße zu IgA (7–14 Tage nach Symptombeginn) [225,229 ].

Es wurde auch gezeigt, dass Anti-S-Protein-Immunglobuline, die für Impfstoffe hergestellt werden, eine schützende Rolle bei der Prävention und Reduzierung der kritischen Folgen von COVID-19 spielen [230,231]. Das Vorhandensein von IgG-Antikörpern gegen S- oder N-Protein war mit einer erheblichen Verringerung des Risikos einer SARS-CoV-2-Reinfektion in den nächsten 6 Monaten verbunden [232]. Im Allgemeinen wurden weltweit nur wenige Fälle einer Reinfektion gemeldet, was auf eine langfristige schützende Immunität schließen lässt [233].

In Katar hatten nur 243 Personen (0,18 Prozent) von 133.266 im Labor bestätigten Fällen von SARS-CoV-2 45–129 Tage nach dem Virus mindestens ein positives Ergebnis beim Nachweis des RNA-Virus ein erster Nachweis von COVID-19 und ein klinischer Nachweis einer erneuten Infektion wurden nur in 54 Fällen (22,2 Prozent) erbracht [234]. Mittlerweile haben mehrere Studien gezeigt, dass SARS-CoV-2 ohne antivirales IgG über längere Zeiträume überleben kann und dass eine Erholung von COVID-19 ohne antivirale Antikörper erfolgen kann [235].

Bei der Antikörper-abhängigen Verstärkung (ADE) handelt es sich um ein Phänomen, bei dem die Bindung an Antikörper das Virus nicht zerstört, sondern vielmehr seinen Eintritt in die Zelle erleichtert und so die Reproduktion und Virulenz des Virus fördert [225]. Nach der Anheftung an das Virus vermitteln Antikörper gegen das S-Protein ADE über die Bindung an FcR auf verschiedenen Zellen im Fall von MERS-CoV und SARS-CoV-1 [236,237]. Allerdings vermuten einige Forscher, dass ADE bei einer SARS-CoV-2-Infektion auftreten kann [238–240].

Viele SARS-CoV-2-Proteine, darunter naps, S, M, N und orf3a, können als Ag-Quelle für die Antigen-spezifische CTL-Präsentation (MHC-I plus Ag) dienen [241]. Darüber hinaus löst eine SARS-CoV-2-Infektion die Th1-Entwicklung über die Beteiligung von MHC-II am APC aus [242,243], was mit einer Anhäufung von i1--Reaktionsprodukten im Blut einhergeht, wie z. B. IFN- (Primärproduzenten – Th1), TNF- und Neopterin (Produkte M1) [244]. SARS-CoV-2 infiziert Alveolarmakrophagen in der Lunge und veranlasst sie, Chemoattraktoren für Th1 zu produzieren. Th1-Zellen setzen dann IFN- frei, was die antiviralen und proinflammatorischen Aktivitäten residenter und von Monozyten rekrutierter Makrophagen weiter aktiviert [245]. Dadurch entsteht eine positive Rückkopplungsschleife, die zu einer länger anhaltenden Alveolarentzündung führt.

Eine unzureichend hohe M1-Aktivierung kann zu Veränderungen der COVID-19-Entzündungszone in Lunge und Darm führen [246]. Eine übermäßige Unterdrückung der Th1- und IFN-Produktion hängt andererseits mit einem unzureichenden Anstieg der i2-Reaktion in schweren Fällen von COVID-19 und weiteren Ursachen von IL-6 zusammen. und eine IL-10-Überproduktion kann festgestellt werden [247,248]. Unter solchen Umständen stehen niedrige IFN-Spiegel im Blut im Zusammenhang mit der Schwere des COVID{12}}-Verlaufs [249].

Lymphopenie, die mit einer verminderten Menge an CD8-plus-T-Zellen sowie CD4-plus-Th- und Treg-Zellen im Blut zusammenhängt, wenn auch in geringerem Maße mit einer Abnahme der B- und NK-Zellen, ist ein weiteres Zeichen einer immunologischen Dysfunktion bei COVID{ {2}} [225.250.251]. Darüber hinaus hängt die Schwere des Zustands des Patienten mit dem Grad der Lymphopenie zusammen [250,252]. Die Zahl der Neutrophilen bei COVID-19 hingegen steigt häufig an [253]. Mit fortschreitender Erkrankung steigt das für COVID-19 charakteristische Neutrophilen/Lymphozyten-Verhältnis [254,255]. Viele akute Virusinfektionen verursachen eine vorübergehende Lymphopenie, die jedoch normalerweise schnell verschwindet [256,257]. Lymphopenie bei COVID-19 hingegen kann schwerwiegender oder länger anhaltend sein als bei vielen anderen Virusinfektionen [248]. Die folgenden sind die wahrscheinlichsten Ursachen für Lymphopenie [251,258–260]:

• Wanderung von Zellen zum Entzündungsherd;

• Direkte Infektion von Lymphozyten, die ACE2 und andere SARS-CoV-2-Rezeptoren exprimieren, gefolgt von deren Apoptose oder Zytolyse;

• Apoptose und Pyroptose hyperaktivierter Zellen, die nicht mit SARS-CoV infiziert sind-2;

• Stoffwechsel- und neuroendokrine Veränderungen, die durch eine Virusinfektion verursacht werden, führen zu einer Erschöpfung und Beeinträchtigung der Lymphzellregeneration.

Ungeachtet dessen lässt die Dauer der Lymphopenie bei COVID-19 (bis zu mehreren Monaten nach der Genesung) Zweifel an der wesentlichen Rolle der Lymphozytenmigration zum Entzündungsherd und der Infektion von Lymphozyten als Hauptursachen der Lymphopenie aufkommen.

Ein kombinierter Anstieg der IFN- und TNF-Spiegel spielt eine einzigartige Rolle bei der Lymphozytenapoptose beim Zytokinsturmsyndrom [261]. Beide proinflammatorischen Zytokine sind mit den wichtigsten antiviralen Vektoren der Immunantwort, i1 und TNF- sowie i3, verbunden [5]. Hohe Konzentrationen dieser Zytokine können andererseits zu einer unzureichenden Aktivierung der Immunzellen, Funktionsstörungen und Apoptose führen. Patienten mit schwerem COVID-19 haben ein niedrigeres Treg/Th17-Verhältnis, was mit hohen Konzentrationen an proinflammatorischen Zytokinen und Neutrophilie im Blut verbunden ist [262]. Die IL-17- und GM-CSF-Spiegel sind bei Patienten mit schwerer COVID-19 (i3-Produkte) erhöht. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die durch Th17-Zellen vermittelte Rekrutierung von Neutrophilen die Zerstörung von Lungengewebe erklärt [263].

In schweren Fällen sind hohe Werte der Zytokinämie in Form eines Zytokinsturm-Phänomens ein Zeichen einer lebenskritischen systemischen Entzündung und in einigen Fällen eines MAS-ähnlichen Syndroms (Makrophagenaktivierungssyndrom) [4]. Darüber hinaus könnte, wie bereits erwähnt, eine erhöhte Th1- und M1-Aktivierung das Gewebe in den Entzündungsherden schädigen. Daher sind die Belege zur pathogenetischen Rolle von IFN- bei COVID-19 widersprüchlich. Einige Veröffentlichungen weisen auf die schützende Rolle von IFN- beim antiviralen Schutz sowie auf die Wirksamkeit von IFN-Präparaten bei der Behandlung dieser Erkrankung hin [264].

Andere Studien bringen erhöhte IFN-Spiegel im Blut mit der Schwere der Symptome von COVID{0}}-Patienten in Verbindung [265] sowie mit der Unwirksamkeit von IFN beim antiviralen Schutz von Atemwegsepithelzellen und seinem Potenzial, die ACE2-Expression auf dem Darmepithel zu induzieren Zellen [266]. Die i1-Faktoren fördern die Nutzung bereits infizierter Epithelzellen, verhindern jedoch nur schwach deren Infektion mit SARS-CoV-2, was die antiviralen Vorteile der i1-Reaktion bei COVID-19 einzuschränken scheint.

Im Folgenden sind einige der Mechanismen aufgeführt, durch die SARS-CoV-2 eine immunologische Dysfunktion induziert:

• Hemmung von MHC-I in infizierten Zellen, was es für CTL schwierig macht, sie zu erkennen (orf8, Tabelle 2);

• Screening antigener Determinanten des S-Proteins durch Zucker, um die Erkennung seiner antigenen Stellen durch Antikörper zu verhindern [75,76];

• Bindung von orf8 an den IL-17-Rezeptor und dessen Aktivierung auf immunkompetenten Zellen, was zu Immunungleichgewichten beitragen kann [201];

• Mögliche APC-Funktionsstörungen im Zusammenhang mit der Wirkung des SARS-CoV-2 S-Proteins auf PRR, SR und andere Rezeptoren auf diesen Zellen (Tabelle 1);

• Störung des Gleichgewichts zwischen verschiedenen Signalwegen und Mechanismen des zellulären Stresses in immunkompetenten Zellen durch viele Faktoren der SARS-CoV-2-Pathogenität.

Es wurde festgestellt, dass Antigen-spezifische T-Zellen bei COVID-19 früh in der Erholungsphase früh differenzierte Effektor-Gedächtnis-Phänotypen aufweisen [267]. Patienten mit schwerem COVID-19 wiesen eine deutlich höhere Häufigkeit, Breite (Vielfalt der Subpopulationen) und Stärke von Gedächtnis-T-Zell-Reaktionen auf als Patienten mit einem mittelschweren Krankheitsverlauf, wobei die deutlichsten Reaktionen durch die Proteine ​​S, M, N und orf3a [268,269]. Siebzehn Jahre nach dem SARS-Ausbruch im Jahr 2003 verfügen Menschen, die sich von SARS (einer durch SARS-CoV-1 verursachten Krankheit) erholt haben, über langlebige Gedächtnis-T-Zellen, die auf das SARS-CoV-1-N-Protein reagieren. Diese T-Zellen zeigten eine anhaltende Kreuzreaktivität mit dem N-Protein SARS-CoV2 [269]. Allerdings ist die Rolle von Gedächtnis-T-Zellen bei der Verhinderung der SARS-CoV-2-Invasion und COVID{20}}-Komplikationen derzeit nicht vollständig geklärt.

Ein weiteres Problem bei der Entwicklung einer adaptiven Immunantwort bei COVID-19 ist die Möglichkeit der Entwicklung einer Autoimmunreaktion.

5.2. Mögliche Ursachen des autoimmunen und entzündungshemmenden Prozesses bei COVID-19

Eine autoinflammatorische Reaktion, die aus der Antigen-spezifischen Aktivierung von Komponenten der angeborenen Immunität oder der Wirkung von Autoantigen-spezifischen T-Zellen und Antikörpern oder einer kombinierten Form resultiert [270], kann Gewebeschäden verursachen. Diese gemeinsamen pathogenetischen Muster vieler infektiöser Prozesse können sich bei COVID-19 manifestieren [243,271].

Eine gegen Gewebe gerichtete Autoimmunreaktion ist das Damoklesschwert für hochorganisierte Wirbeltierarten und Menschen [272]. Organismen mit adaptiver Immunität verfügen über mehrstufige Barrieren für die Auslösung und Entwicklung einer Autoimmunreaktion und eines Autoimmunprozesses (Autoimmunentzündung). Alle diese Barrieren können jedoch überwunden werden, wenn eine genetische Veranlagung für die Wirkung verschiedener auslösender ontogenetischer und umweltbedingter Faktoren der Autoimmunität besteht [273–275].

Die folgenden Faktoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Autoimmunaggression während einer Infektion [276–278]:

(1) Molekulare Mimikry viraler Proteine

(2) „Bystander-Aktivierung“ – die Freisetzung von Autoantigenen aus durch Viren und Entzündungen geschädigtem Gewebe.

(3) Verletzung biologischer Barrieren in immunprivilegierten Organen (Zentralnervensystem, Auge, Hoden, Plazenta), wodurch potenzielle Autoantigene für die adaptive Immunität zugänglich werden.

(4) Polyklonale Aktivierung von Lymphozyten durch Einwirkung von Superantigenen (SAg) oder aus anderen Gründen (potenziell autoreaktive Klone von T- und B-Lymphozyten können ebenfalls aktiviert werden).

(5) „Epitopausbreitung“ – wenn die Ziele von Autoimmunreaktionen nicht fixiert bleiben, sondern durch die Einbindung anderer Epitope auf demselben Protein oder in anderen Proteinen im selben Gewebe erweitert werden können.

Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass nicht jeder Prozess der polyklonalen Lymphozytenaktivierung zu einer Autoimmunreaktion führt und nicht jede Autoimmunreaktion zu Gewebeschäden und der Entwicklung eines autoimmunen proinflammatorischen Prozesses führt, der nicht immer zur Entwicklung einer Form führt (kanonische) Autoimmunerkrankung [279].

Aufgrund der Mimikry des molekularen SARS-CoV-2 weisen die Proteine ​​des Virus und des Menschen analoge Peptidsequenzen auf, und die Immunantworten gegen SARS-CoV-2 richten sich gegen menschliche Proteine. Dadurch weisen die Strukturproteine ​​S und E mehrere Bereiche auf, die zu menschlichen Proteinen homolog sind [280]. Daher könnte das E-Protein eine Rolle bei der Aktivierung einer Autoimmunreaktion spielen (nachdem das Viruspartikel abgebaut wurde). Orf3a, orf7a, orf7b, orf8 und orf9b, nichtstrukturelle Proteine ​​von SARS-CoV-2, könnten ebenfalls an diesem Prozess beteiligt sein [280]. Insbesondere wurde eine molekulare Mimikry zwischen den menschlichen SARS-CoV-2- und HSP-Proteinen (60 und 90) entdeckt, die mit dem Guillain-Barré-Syndrom und anderen Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wurde [281]. Es ist erwähnenswert, dass die immunologische Reaktion von COVID-19 (auf HSP) die Gefäßendothelauskleidung schädigen kann [282].

Bei COVID-19 wird derzeit die Hypothese aufgestellt, dass Superantigen-abhängige (Sag) Immundysfunktionswege auch an autoimmunen und autoinflammatorischen Prozessen beteiligt sind. Superantigene (Sags) sind leistungsstarke polyklonale Lymphozytenaktivatoren, die gegen Proteasen und thermische Denaturierung resistent sind [283,284]. Die hauptsächliche pathogene Aktivität von SAg ist die unspezifische Bindung an die -Kette des TCR (seltener an die -Kette) und gleichzeitig an? MHC-II (seltener MHC-I) auf dem APC, was zur polyklonalen Aktivierung von T-Zellen mit TCR führt, einschließlich potenziell autoreaktiver Klone [285] (Abbildung 5).

Abbildung 5. Die Induktion einer klonalen Reaktion von CD4 plus T-Lymphozyten auf bestimmte antigene Peptide in Verbindung mit MHC-II-Proteinen auf APC (A) und einer polyklonalen Reaktion (B) als Ergebnis der Wirkung von Superantigenen. MHC-II-Proteine ​​werden in Blau angezeigt, Antigene (Ag, SAg) werden in Rot angezeigt, Ketten des T-Zell-Rezeptors (TCR) werden in Hellgrün angezeigt, TCR-Antigen-spezifische (hypervariable) Stellen werden in Dunkelgrün angezeigt. und der CD4-Korezeptor ist gelb dargestellt. Pfeile zeigen Antigen- und Rezeptorbezeichnungen an.

Superantigene können bis zu 20–25 Prozent der T-Zellen aktivieren, verglichen mit nur 0,01 Prozent bei der klassischen Reaktion, und das bei deutlich höheren Ag-Konzentrationen als SAg [284,286]. Die meisten SAgs scheinen eine gemeinsame MHC-II-Bindungsstelle (die sogenannte generische Stelle) zu haben, die von anderen Ags nicht beeinflusst wird. Darüber hinaus bevorzugt jede SAg spezifische MHC-Allele, die als mögliche genetische Risikofaktoren für Autoimmunerkrankungen dienen [286]. Die aktivierende Wirkung von SAg auf T-Zellen und B-Lymphozyten (die MHC-II exprimieren) sowie auf Zellen des angeborenen Immunsystems kann schließlich zu einem Zytokinsturm und einem toxischen Schock führen [284,287].

Kürzlich sind Daten aufgetaucht, die den Ausbruch des Multisystem-Entzündungssyndroms bei Kindern (MIS-C) mit den wahrscheinlichen Auswirkungen von SAg und der Entstehung eines autoinflammatorischen Prozesses bei COVID in Verbindung bringen-19. Darüber hinaus ist MIS-C eine verzögerte und schwerwiegende Folge einer SARS-CoV-2-Infektion, die zuvor gesunde Kinder betrifft [288,289]. Es ahmt das toxische Schocksyndrom und bestimmte Symptome der Kawasaki-Krankheit nach. Bei Erwachsenen wurde eine vergleichbare Erkrankung diagnostiziert (Multisystem-Entzündungssyndrom bei Erwachsenen, MIS-A) [290]. Die MIS-C- und MIS-A-Hypothesen [288–291] betrachten die Pathophysiologie dieser Erkrankungen durch die Linse der Autoinflammation und Autoimmunität. In diesem Szenario befindet sich das SAg-ähnliche Motiv in der Nähe der S1/S2-Spaltungsstelle des SARS-CoV-2-Spike-Proteins [291]. Der Bereich, der dieses Motiv enthält, hat eine starke Affinität zu den V-Domänen sowohl der - als auch der -Ketten des TCR und weist strukturelle Ähnlichkeiten mit Staphylokokken-Enterotoxin B (SEB) auf, einem der wirksamsten SAg [292,293]. SEB bindet nicht nur MHC-II- und TCR-Proteine, sondern auch die Kontaktinteraktionsrezeptoren CD28 (auf T-Zellen) und B7 (auf APC), die eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung dieser Zellen, einschließlich der Erzeugung proinflammatorischer Zytokine, spielen [294].

Das SARS-CoV-2 S-Protein kann einen ternären Komplex bilden: S plus TCR plus MHC II, gemäß In-silico-Rechenmodellen [295]. Eine seltene Mutation des S-Proteins (D839Y/N/E) des europäischen Stammes von SARS-CoV-2 [295] kann die Interaktion des Virus mit T-Zellen verstärken. Die hyperinflammatorische polyklonale Proliferation von T-Lymphozyten in MIS-C wurde auch mit MHC-I, genauer gesagt mit den MHC-I-Allelen A02, B35 und C04, in Verbindung gebracht [296]. Patienten mit MIS-C hatten ein verzerrtes TCR-Gedächtnis-T-Zell-Repertoire, autoimmunes IgG, das auf Endothel und andere Gewebe reagierte, sowie hyperaktivierte zytotoxische CD8-plus-T-Zellen und NK-Zellen [297–299]. Insgesamt handelt es sich bei MIS-C um eine schwerwiegende, aber seltene COVID-Komplikation. Sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose ist eine weitere schwerwiegende Folge von COVID-19, die mit der polyklonalen Aktivierung von Lymphozyten und einer abnormalen Aktivierung von Zellen des angeborenen Immunsystems (HLH) zusammenhängt. Es stellt sich häufig als MAS-ähnliches Syndrom dar, das einer der Mechanismen für die Entwicklung eines Zytokinsturms und einer systemischen Entzündung sein kann, die beide lebensbedrohlich sind [4].

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 pg/ml (bei N 8 pg/ml) und IL-6-Konzentration im Blutplasma > 1000 pg/ml (bei N 5 pg/ml) [301]. Niedrigere Zytokinkonzentrationen erfordern unserer Meinung nach die Einführung integraler Kriterien zur Beurteilung der systemischen Entzündungsreaktion und der systemischen Entzündung. Derzeit gibt es keine quantitativen Verifizierungskriterien, die das Zytokinsturmsyndrom von unkritischen Formen der Hyperzytokinämie unterscheiden [302]. Dieses Szenario scheint eine fälschliche Bezeichnung als „Zytokinsturm“ zu ermöglichen, der eher einem „Sturm in einem Glas Wasser“, „Sturm in einer Teetasse“ oder „Sturm in einer Tasse Wasser“ ähnelt }} [4].

Mittlerweile können die Prozesse der polyklonalen Lymphozytenaktivierung und der latenten Autoimmunreaktion eine Reihe von Systemen beeinflussen, darunter das immunologische, neuroendokrine, kardiovaskuläre, pulmonale, kutane und verdauungsfördernde System [286,303]. Bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren können dieselben Prozesse jedoch zur Entwicklung klassischer Autoimmunerkrankungen nach COVID-19 führen [304–306].

Dennoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass diese Krankheiten infolge der COVID-{0}}-Übertragung auftreten, gering. Bei COVID-19 treten nichtklassische Symptome einer Autoimmunreaktion häufiger auf. Daher kann die SARSCoV-2-Proteinmimikry der drei menschlichen Proteine ​​DAB1, AIFM und SURF1, die im Prä-Bötzinger-Komplex (preBötC) des Hirnstamms gefunden werden, zu COVID-19-Atemversagen beitragen [307 ]. Andere Autoantikörper, die bei vielen Autoimmunerkrankungen häufig vorkommen, wie antinukleäre Antikörper (ANAs), antizytoplasmatische Neutrophile-Antikörper (ANCA) und Antiphospholipid-Antikörper (APL), wurden bei 45 Prozent der COVID-19-Patienten entdeckt [308]. In den meisten Situationen bleibt die pathogenetische Relevanz dieser Autoimmunfaktoren jedoch unklar.

Das Problem des „langen COVID“, auch bekannt als „Zustand nach COVID-19, nicht näher bezeichnet“ (Internationale Klassifikation der Krankheiten-10, ICD-10), „Post-COVID{{4} }-Syndrom“ und „postakutes COVID“ können die Identifizierung versteckter Anzeichen einer Autoimmunreaktion wichtiger machen. Anhaltende Müdigkeit, Anhedonie, Muskelschwäche, Schlafprobleme, Angstzustände oder sogar Depressionen, Konzentrationsschwierigkeiten, Myalgie und Arthralgie sowie autonome Dysfunktion sind Symptome einer langen COVID-Erkrankung [309–313]. Bei etwa 20 Prozent der Patienten bleiben diese Symptome drei bis sechs Monate oder länger bestehen, nachdem sie von COVID geheilt wurden-19. Long-COVID kann auch bei Patienten mit mildem COVID gefunden werden-19 [314]. Daher erfordert langes COVID nach schwerem COVID-19 [311] besondere Aufmerksamkeit. Die Mechanismen der langen COVID-Pathogenese sind noch unbekannt. Als mögliche Ursachen werden Organschädigungen, ein postvirales Syndrom, ein Post-Critical-Care-Syndrom und andere Faktoren postuliert. Angesichts der Immunpathogenese von COVID-19 scheint seine Rolle bei der langfristigen immunologischen Dysfunktion, insbesondere der Autoimmunreaktion, eindeutig möglich zu sein.

Darüber hinaus deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass SARS-CoV-2 das Zentralnervensystem und die Gehirnzellen, insbesondere mikrovaskuläre Endothelzellen, infizieren kann [315,316]. Hypoxie und Zytokinstürme können in Kombination mit einer Virusinvasion die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​beeinträchtigen und Hirngewebeschäden verursachen [306,307]. Es wird angenommen, dass SARS-CoV-2 aufgrund des Abbaus der BHS irreversible Folgen im Gehirn verursacht, einschließlich Demenz bei prädisponierten Menschen [315]. Es ist erwähnenswert, dass die Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke eine Schlüsselrolle bei der Immunpathogenese neurologischer Autoimmunerkrankungen spielt, da diese Gefäßschnittstelle als Eintrittspforte für periphere Immunzellen und Effektormoleküle dient, um ein immunprivilegiertes Zielorgan zu erreichen [317–319].

6. Schlussfolgerungen

Trotz der umfangreichen Gesundheits- und Präventionsbemühungen der letzten zwei Jahre ist die COVID-19-Pandemie weiterhin aktiv und optimistische Prognosen über ihr Ende müssen noch gerechtfertigt werden. Derzeit gibt es keine wissenschaftlich fundierte Prognose zum weiteren Verlauf der Infektion. SARS-CoV-2 kann seine Virulenz mit einer relativ günstigen Variante verringern und seine Nachkommenstämme oder -arten verschwinden oder, wie „Erkältungs“-CoV (HCoV-OC43 und HCoV-HKU1), Episoden häufiger saisonaler Atemwegserkrankungen auslösen Infektionen [320]. Aufgrund der einzigartigen Biochemie des Virus sind jedoch auch weniger positive Alternativen zur Anpassung von SARSCoV-2 an die menschliche Gesellschaft möglich.

SARS-CoV-2 verfügt über ein hohes Maß an genetischer Variabilität, ein großes Genom und ein großes Proteom, die alle mit einer ausgeprägten Polyfunktionalität seiner Proteine ​​einhergehen. Infolgedessen kann SARS-CoV-2 nach Erstkontakt Zielzellen in den oberen Atemwegen, im Epithel der Alveolen (hauptsächlich Typ-2-Astrozyten) und im Darm infizieren. SARS-CoV-2 hemmt auch die frühen Schutzwirkungen von IFNs vom Typ I und III und anderen angeborenen antiviralen Abwehrsystemen. SARS-CoV-2 verursacht außerdem die Bildung von Symplasten infizierter und gesunder Zellen und extrazellulärer Vesikel, die Viren enthalten, die ihm helfen, die biologischen Barrieren des Epithels zu umgehen und sich im ganzen Körper auszubreiten. Da das SARS-CoV-2-S-Protein nicht nur den Hauptrezeptor (ACE2) und seine Korezeptoren, sondern auch andere (alternative) Rezeptoren erkennen kann, kann SARS-CoV-2 potenziell eine Vielzahl von Zielen infizieren Zellen im Gewebe des Wirtsorganismus.

Wie viele andere akute Virusinfektionen kann COVID-19 bei fortschreitendem Verlauf vier Hauptstadien der Pathogenese durchlaufen:

(1) Invasion und erzwungene Replikation des Virus in Hautgewebe, vor allem im Epithel der Atemwege und des Darms. Die Schlüsselmechanismen dieses Stadiums sind die Erkennung von Zielzellen durch das Virus über Rezeptorstrukturen und die Blockade der primären (frühen) IFN-I-III-Reaktion.

(2) Virusbedingter Verlust der Barrierefunktionen am Entzündungsherd durch die Fehlregulation der angeborenen und dann der adaptiven Immunantwort, die durch die Pathogenitätsfaktoren gesteuert wird. Die selektive Unterdrückung spezifischer antiviraler Mechanismen, die wahllose polyklonale Aktivierung von Lymphozyten, die Entwicklung einer Hüftentzündung nach der Variante eines autoinflammatorischen Prozesses und in einigen Fällen ein latenter oder sogar klinisch manifester Autoimmunprozess sind alles Faktoren, die die Virusausbreitung während des Prozesses unterstützen dieser Zeitabschnitt.

(3) Generalisierung des Virus im Körper, systemische Veränderungen des Immunstatus und anderer Parameter der Homöostase mit einem hohen Risiko kritischer Komplikationen.

(4) Das Stadium der Langzeitfolgen einer Virusinfektion, verbunden mit der langfristigen Persistenz des Virus im Körper, die Folgen einer primären (viralen) und sekundären (autogenen) Gewebeschädigung, einschließlich einer möglichen Verletzung der BHS-Integrität , endotheliale Dysfunktion, Hyperkoagulation und anhaltende Veränderungen des Immunstatus.

SARS-CoV-2 weist aufgrund seiner großen Genom- und Proteomgröße sowie der ausgeprägten Polyfunktionalität seiner Proteine ​​eine besonders hohe genetische Variabilität auf. Insbesondere die hohe Variabilität des Spike-Proteins beeinflusst die Möglichkeit der Invasion vieler verschiedener Zelltypen, einschließlich Alveolaten, nicht nur über den Hauptrezeptor (ACE2), sondern auch über eine Vielzahl von Korezeptoren und alternativen Rezeptoren (Tabelle 1). Infolgedessen können die Auswirkungen des SARS-CoV-2 S-Proteins auf die PRR (einschließlich TLR), SR, den IL-17-Rezeptor und andere sensorische Moleküle der Immunozyten das Immunsystem beeinträchtigen bei Gewebeschäden und Virusreplikation in verschiedenen Zellen.

Die Fähigkeit des S-Proteins, die Bildung zellulärer Symplasten zu induzieren und durch Zucker abgeschirmt zu werden, die Möglichkeit der Entwicklung des ADE-Phänomens und die Verwendung extrazellulärer Vesikel durch das Virus könnten seine Schutzmechanismen gegen die Faktoren sein die humorale Immunantwort, einschließlich derjenigen im Zusammenhang mit Impfstoffen.

Fast alle SARS-CoV-2-Proteine ​​(Tabelle 2) sind multifunktionale pathogene Faktoren, die auf verschiedene Mechanismen der antiviralen Immunität einwirken. Ihre am weitesten verbreitete Wirkung hängt jedoch wahrscheinlich mit der Blockade fast aller Phasen der Initiierung und Implementierung der IFN-Reaktion zusammen (Abbildungen 3 und 4). Diese Mechanismen ermöglichen es dem Virus, die Barrierefunktionen des Hautgewebes in der Anfangsphase der Krankheit effektiv zu überwinden und tragen in späteren Stadien des Infektionsprozesses zur Dysfunktion der mit IFN- verbundenen Immunantwort bei. Darüber hinaus verringert dieser Umstand die Wirksamkeit des Einsatzes von IFN-Synthese-Induktoren als COVID-19-Therapie

Ein weiteres Merkmal der Pathogenitätsfaktoren von SARS-CoV-2 ist seine Fähigkeit, auf fast alle Hauptprozesse der Entwicklung von proinflammatorischem zellulärem Stress in verschiedenen Zelltypen einzuwirken, einschließlich der Bildung von Inflammasomen, oxidativem Stress und der Reaktion nichtkodierender Substanzen RNAs, Autophagie, Expression universeller Transkriptionsfaktoren für zellulären Stress (z. B. NF-κB) und die Bildung eines sekretorischen Phänotyps, der mit Zytokinnetzwerken verbunden ist. Diese Mechanismen bieten dem Virus eine zusätzliche Möglichkeit, sich in verschiedenen Zellen zu vermehren, eine Immunschwäche auszulösen und abnormale Entzündungsmuster zu bilden.

Es besteht mittlerweile kein Zweifel daran, dass COVID-19 einen autoinflammatorischen und autoimmunen Prozess entwickeln kann, der durchaus zu Komplikationen wie dem MAS-ähnlichen Syndrom und MIS-C/MIS-A führen kann. Diese Komplikationen tragen zusammen mit anderen Ursachen zu systemischen Mikrozirkulationsstörungen und anderen lebenskritischen Manifestationen systemischer Entzündungen bei. Daher können sich möglicherweise alle Hauptfaktoren für die Entstehung einer Autoimmunreaktion bei COVID-19 manifestieren, einschließlich der molekularen Mimikry vieler SARS-CoV-2-Proteine, „Bystander-Aktivierung“, „Epitope“. Ausbreitung“ (unter Bedingungen der Gewebezerstörung), Durchbruch der biologischen Barrieren in immunprivilegierten Organen, polyklonale Aktivierung von Lymphozyten und pathologische Aktivierung von APC (als Ergebnis der Wirkung von SAg).

Derzeit ist eine umfassende Bewertung dieser Mechanismen eine der relevantesten wissenschaftlichen Richtungen für die Untersuchung der Pathogenese nicht nur von COVID-19, sondern auch anderer Virusinfektionen [320–324].

Ein besonderes Problem der betrachteten Infektion ist das „Long-COVID“-Phänomen, das vor allem mit langfristigen Störungen des Zentralnervensystems, anhaltenden Veränderungen des Immunsystems (einschließlich langfristiger Lymphopenie) und Komplikationen in anderen Organen einhergeht. Wahrscheinlich werden wir als Ergebnis weiterer Forschung ein vollständigeres Bild der Pathogenese von „Long COVID“ erhalten, einschließlich der Klärung der Rolle von Autoimmun- und autoinflammatorischen Prozessen, beeinträchtigter BHS, Viruspersistenz und komorbiden Gefäßpathologien.

Die Warnzeichen von COVID-19 sind:

• In einigen Fällen das Vorhandensein einer langfristigen Persistenz von SARS-CoV-2 im Körper bei immundefizienten Patienten [324];

• Das Vorliegen von Spätfolgen durch die übertragene Infektion in Form einer Long-COVID in etwa jedem fünften Fall;

• Längere (im Vergleich zu SARS-CoV-1 und MERS-CoV) Retention von SARS-CoV-2-RNA in biologischen Flüssigkeiten bei COVID-19-Patienten (bis zu 1–2 Monate) [ 325] sowie der Nachweis von SARS-CoV-2-RNA bei mehr als einem von zehn Patienten mit einem Rückfall innerhalb von 60 Tagen nach Genesung von der Primärinfektion [326];

• Das Vorhandensein der COVID{0}}-Klinik in einigen Fällen von Rückfällen und dem Auftreten von Infektionen bei geimpften Patienten, die zunächst keine klinischen Anzeichen von Immunschwächezuständen aufwiesen [327,328];

• Die Entwicklung einer latenten und in einigen Fällen klinisch signifikanten Autoimmunreaktion auf COVID-19;

• Die potenzielle Fähigkeit des Virus, die Faktoren nicht nur der angeborenen, sondern auch der adaptiven Immunantwort aktiv zu überwinden

Abhängig von den Eigenschaften eines bestimmten SARS-CoV-Stamms-2, Umweltfaktoren, dem Vorhandensein komorbider Pathologien und dem Zustand des Immunsystems des Körpers kann sich die Dynamik von COVID-19 ändern Sie stoppen im Anfangsstadium (einschließlich subklinischer Varianten) oder erreichen die kritischen Endstadien der Krankheit, die mit mehreren systemischen Störungen der Homöostase einhergehen (Abbildung 6).

Abbildung 6. Stadien der COVID-19-Pathogenese (Pathogenese). (1) Infektion von Zellen des Hautgewebes, Außerkraftsetzung IFN-abhängiger Systeme der angeborenen zellulären Immunabwehr, Blockade oder Überstimulation zellulärer Stresssignalwege und andere Folgen zellulärer Belastung. (2) Funktionsstörung der adaptiven Immunität und kanonischer Entzündungsprozesse in der Invasionszone, Verletzung der Barrierefunktion des Entzündungsherdes, Funktionsstörung des geschädigten Organs und Virusgeneralisierung im Körper. (3) Zunehmende Veränderungen in der Homöostase des Körpers, Bildung systemischer Veränderungsphänomene und Entwicklung systemischer Entzündungen. IFN-Induktionswege und IFN-Wirkung in infizierten Zellen werden durch blaue Pfeile angezeigt. Andere Pfeile zeigen die Richtungen an, in denen verschiedene pathogenetische Prozesse miteinander interagieren. Blöcke der IFN-Erzeugung und ihre Auswirkungen auf Zellen, die SARS-CoV-2-Proteine ​​erzeugen, sind in roten Linien dargestellt. Prozesse, die mit einer Immunschwäche einhergehen, werden in blauen Kästchen hervorgehoben. autoinflammatorische Prozesse sind rot hervorgehoben; Der Schwerpunkt der Entzündungsstörung wird in grünen Kästchen hervorgehoben. Gewebedysfunktionen werden in schwarzen Kästchen hervorgehoben und systemische Entzündungen werden in roten Kästchen hervorgehoben.

Autorenbeiträge:

Konzeptualisierung, EG und VC; Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung, EG und LS; Schreiben–Rezension und Bearbeitung, EG, AS, VC; Finanzierungseinwerbung, AS Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und sind damit einverstanden.

Finanzierung:

Die berichtete Studie wurde von RFBR und NSFC, Projektnummer 21-51-55003, und teilweise durch den Regierungsvertrag des Instituts für Immunologie und Physiologie finanziert.

Erklärung des Institutional Review Board:

Unzutreffend.

Einverständniserklärung:

Unzutreffend.

Interessenskonflikte:

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Die Geldgeber spielten keine Rolle bei der Gestaltung der Studie; bei der Sammlung, Analyse oder Interpretation von Daten; beim Verfassen des Manuskripts oder bei der Entscheidung, die Ergebnisse zu veröffentlichen.

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