Serum-GDF-15-Spiegel unterscheiden Patienten mit primärer mitochondrialer Myopathie, die sich in Belastungsintoleranz und Müdigkeit äußert, genau von Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom

Abstrakt: Primäre mitochondriale Myopathien (PMM) sind eine klinisch und genetisch sehr heterogene Gruppe, die sich in einigen Fällen ausschließlich als Müdigkeit und Belastungsintoleranz äußern kann und bei der Untersuchung nur minimale oder keine Anzeichen aufweist. In diesen Fällen können die Symptome mit dem viel häufiger auftretenden chronischen Müdigkeitssyndrom (CFS) verwechselt werden. Dennoch müssen andere Möglichkeiten für die endgültige Diagnose von CFS ausgeschlossen werden, wobei PMM eine der primären Differenzialdiagnosen ist. Aus diesem Grund unterziehen sich viele Patienten mit CFS umfangreichen Studien, einschließlich umfangreicher Gentests und Muskelbiopsien, um diese Möglichkeit auszuschließen. Diese Studie bewertete die diagnostische Leistung des Wachstumsdifferenzierungsfaktors -15 (GDF-15) als potenziellen Biomarker zur Unterscheidung, welcher Patient mit chronischer Müdigkeit an einer mitochondrialen Störung leidet. Wir untersuchten 34 erwachsene Patienten mit Symptomen von Müdigkeit und Belastungsintoleranz und der definitiven Diagnose PMM (7), CFS (22) oder anderen nichtmitochondrialen Erkrankungen (5). Die Ergebnisse zeigen, dass GDF-15 genau zwischen Patienten mit PMM und CFS (AUC=0,95) sowie zwischen PMM und Patienten mit Müdigkeit aufgrund anderer nicht-mitochondrialer Störungen (AUC=0) unterscheiden kann. .94). Daher erweist sich GDF-15 als vielversprechender Biomarker zur Auswahl der Patienten mit Müdigkeit, die sich weiteren Studien unterziehen sollten, um eine mitochondriale Erkrankung auszuschließen.

Cistanche kann als Anti-Müdigkeits- und Ausdauerverstärker wirken, und experimentelle Studien haben gezeigt, dass das Abkochen von Cistanche tubulosa die Leberhepatozyten und Endothelzellen, die bei schwimmenden Mäusen unter Belastung geschädigt wurden, wirksam schützen, die Expression von NOS3 hochregulieren und das Leberglykogen fördern kann Synthese und übt so eine Anti-Ermüdungswirkung aus. Phenylethanoidglykosid-reicher Cistanche tubulosa-Extrakt könnte die Kreatinkinase-, Laktatdehydrogenase- und Laktatspiegel im Serum erheblich senken und den Hämoglobin- (HB) und Glukosespiegel bei ICR-Mäusen erhöhen. Dies könnte eine Anti-Müdigkeitsrolle spielen, indem es die Muskelschädigung verringert und Verzögerung der Milchsäureanreicherung zur Energiespeicherung bei Mäusen. Die zusammengesetzten Cistanche Tubulosa-Tabletten verlängerten die Schwimmzeit unter Belastung erheblich, erhöhten die Glykogenreserve in der Leber und senkten den Serumharnstoffspiegel nach dem Training bei Mäusen, was ihre Anti-Ermüdungswirkung zeigte. Das Abkochen von Cistanchis kann die Ausdauer verbessern und die Beseitigung von Müdigkeit bei trainierenden Mäusen beschleunigen. Außerdem kann es den Anstieg der Serumkreatinkinase nach Belastungsübungen verringern und die Ultrastruktur der Skelettmuskulatur von Mäusen nach dem Training normal halten, was darauf hinweist, dass es die Wirkung hat zur Verbesserung der körperlichen Stärke und zur Bekämpfung von Müdigkeit. Cistanchis verlängerte auch die Überlebenszeit von mit Nitrit vergifteten Mäusen erheblich und erhöhte die Toleranz gegenüber Hypoxie und Müdigkeit.

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Schlüsselwörter: mitochondriale Myopathie; chronische Müdigkeit; GDF-15; Differenzialdiagnose

1. Einleitung

Mitochondriale Erkrankungen können ein breites Spektrum an Symptomen hervorrufen und verschiedene Organsysteme betreffen, darunter das zentrale und periphere Nervensystem. In einigen Fällen beschränken sich die Symptome auf die Skelettmuskulatur (d. h. primäre mitochondriale Myopathien, PMM) und können Ptosis, Ophthalmoparese, fortschreitende Schwäche oder Rhabdomyolyse-Episoden umfassen, wie bereits in der internationalen Konsensdefinition angegeben [1]. Bei einigen Patienten kann es jedoch zu einer fast normalen neurologischen Untersuchung kommen, es treten jedoch Symptome wie Belastungsunverträglichkeit, Myalgien und Muskelermüdung auf, die oft als ein Gefühl von „Müdigkeit“ oder „Energiemangel“ beschrieben werden [2,3]. Dieses Erscheinungsbild kann aufgrund der Überlappung der Symptome mit dem chronischen Müdigkeitssyndrom (CFS) verwechselt werden. CFS ist eine komplexe und schwächende Erkrankung, die durch anhaltende Müdigkeit gekennzeichnet ist, die durch Ruhe nicht besser wird und von einer Reihe anderer Symptome begleitet wird. Die genaue Ursache von CFS ist unbekannt und man geht davon aus, dass sie eine Kombination aus genetischen, umweltbedingten und psychologischen Faktoren ist. Zu den Symptomen von CFS gehören starke Müdigkeit, Muskelschwäche, schlechter Schlaf, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen sowie Gedächtnis- und Konzentrationsschwierigkeiten. Derzeit gibt es keinen spezifischen Test oder Biomarker für die Diagnose von CFS [4,5]. Die Diagnose erfolgt typischerweise auf der Grundlage des Vorliegens von Symptomen und des Ausschlusses anderer möglicher Ursachen. In diesem Zusammenhang ist die Mitochondrienerkrankung eine der wichtigsten Differenzialdiagnosen. Daher werden viele Patienten umfangreichen diagnostischen Tests unterzogen, um diese Möglichkeit auszuschließen. Die geringe Sensitivität und Spezifität klassischer Laborstudien wie Kreatinkinase (CK) oder Laktatspiegel zum Nachweis von PMM erschweren das klinische Szenario zusätzlich [6]. Darüber hinaus können selbst genetische Tests auf mitochondriale Myopathien schwierig bleiben, wenn sie an Geweben wie Blut und Urin durchgeführt werden, was schließlich zu invasiveren Studien, einschließlich Muskelbiopsien, führt, um morphologische und/oder genetische Beweise zu erhalten, um diese Diagnose zu bestätigen oder auszuschließen [7].

Der Bedarf an empfindlichen und spezifischen Biomarkern zur Unterstützung der Diagnose zugrunde liegender mitochondrialer Störungen bei Patienten, die unter Müdigkeit und Belastungsintoleranz leiden, ist von größter Bedeutung. Die Verfügbarkeit solcher Biomarker würde bei der Identifizierung von Patienten helfen, die von fortgeschritteneren oder invasiveren Studien profitieren würden. Diesbezüglich wurden der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF-21) und der Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 (GDF-15) gründlich untersucht, und umfangreiche Untersuchungen belegen ihren potenziellen Nutzen als diagnostische Biomarker [6,8]. Jüngsten Berichten zufolge übertrifft GDF-15 FGF-21 basierend auf der diagnostischen Sensitivität, dem diagnostischen Odds Ratio (OR) und den ROC-Kurven (Receiver Operating Characteristic), ohne dass die Kombination beider für die ROC-Kurvenanalyse einen größeren Nutzen bringt [6]. Darüber hinaus weist GDF-15 unabhängig vom Phänotyp auf eine mitochondriale Erkrankung hin, wohingegen FGF-21 Patienten mit Muskelmanifestationen besser zu identifizieren scheint [6].

In dieser Studie wollten wir die diagnostische Leistung von GDF-15 bei Patienten mit mitochondrialer Erkrankung bewerten, die sich lediglich als Müdigkeit und Belastungsintoleranz äußert, und sie von Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom unterscheiden.

2. Materialien und Methoden

2.1. Patienten

Wir haben Daten von 34 erwachsenen Patienten mit Müdigkeits- und Belastungsintoleranzsymptomen erhalten, die in der Abteilung für neuromuskuläre Erkrankungen des Hospital Universitario 12 de Octubre in Madrid, einem nationalen Referenzzentrum für seltene neuromuskuläre Erkrankungen in Spanien, behandelt wurden. Zu den Patienten gehörten 7 mit mitochondrialer Myopathie, 5 mit einer nicht-mitochondrialen Störung und 22 mit CFS. Die Diagnose einer mitochondrialen Erkrankung und nicht-mitochondrialer Erkrankungen wurde durch Gentests bestätigt. Diagnostische Studien wurden im Rahmen der klinischen Routinepraxis für Patienten mit CFS-Diagnose durchgeführt, um andere Erkrankungen auszuschließen, einschließlich Muskelbiopsien bei allen Patienten und Gentests bei 18 Patienten (Tabelle 1).

CFS: Chronisches Erschöpfungssyndrom, F: weiblich, M: männlich, N: normal, NA: nicht verfügbar, Y: Jahre, PNP: Polyneuropathie, RNS: repetitive Nervenstimulation, RRF: ragged-rote Fasern, HET: Heteroplasmie. Genetischer Test: A: Bewertung einzelner oder mehrerer mtDNA-Deletionen (Southern Blot und/oder Long-Range-PCR), B: Sequenzierung der gesamten mtDNA, C: Häufigste mtDNA-Punktmutationen und POLG-Analyse, D: NGS-Panel von Genen im Zusammenhang mit metabolischen Myopathien . E: NGS-Panel von Kerngenen, die an der mtDNA-Erhaltung beteiligt sind. Gentranskripte: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, Referenzwerte der Kit-Hersteller nach Alter (Roche).

2.2. Muskelbiopsie

Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>Eine (p.Ala467Thr) POLG-Mutation (13 Patienten) oder vollständige mtDNA-Sequenzierung (2 Patienten).

2.3. Genetische Analyse

Zu den im Blut durchgeführten Gentests gehörte die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) einer Reihe spezifischer Gene, die mit metabolischen Myopathien assoziiert sind (5 Patienten), und einer Reihe von Genen, die mit mitochondrialen Störungen der mtDNA-Erhaltung in Zusammenhang stehen (3 Patienten) (Tabelle S1).

2.4. GDF-15-Analyse

Das zirkulierende GDF-15 wurde im Serum durch einen quantitativen Elektrochemilumineszenz-Immunoassay bei allen Patienten bestimmt (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, Schweiz).

Referenzwerte (pg/ml) wurden vom Hersteller des Kits bereitgestellt, je nach Alter (Median, 95. Perzentil): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).

2.5. Andere ergänzende Tests

Zusätzliche Auswertungen und ergänzende Studien wurden gemäß Standardprotokollen durchgeführt und ihre Ergebnisse retrospektiv anhand von Krankenakten überprüft. Bei der Durchführung sammelten wir Informationen über CK- und Laktatspiegel, Aktivität der Atmungskette und Elektrophysiologie.

Die Einverständniserklärung wurde gemäß den Anforderungen der Ethikkommission des Hospital 12 de Octubre eingeholt.

2.6. Statistische Datenanalyse

Messbare und kategoriale Variablen wurden mit dem Median, dem Interquartilbereich oder der Häufigkeitsverteilung beschrieben. Kontinuierliche Variablen wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Die Fläche unter der ROC-Kurve wurde geschätzt, um die Unterscheidungsfähigkeit des GDF{{0}}-Tests zu bewerten, und die ROC-Diagramme wurden erstellt. Alle Schätzungen wurden mit 95 %-Konfidenzintervallen (KI) angegeben. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Alle statistischen Analysen wurden mit GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) und Stata 16 Software (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA) durchgeführt ).

3. Ergebnisse

Die identifizierten klinischen Merkmale und die Ergebnisse ergänzender Studien an den 34 Patienten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Das mittlere Alter (SD) war in den drei untersuchten Patientengruppen ähnlich: 44,4 (9,9) für die Gruppe mit PMM, 47,1 (8,8) für Patienten mit CFS und 44,8 (11,1) für Patienten mit anderen Diagnosen. Frauen machten 57 %, 40 % bzw. 86 % jeder Gruppe aus. Ihre Darstellung hatte wahrscheinlich keinen wesentlichen Einfluss auf den Vergleich der mittleren GDF-15-Konzentrationen zwischen den verschiedenen Studiengruppen, da zuvor veröffentlichte Arbeiten gezeigt haben, dass es keinen signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschied in den Konzentrationen gibt [6,9].

Alle PMM-Patienten hatten anhaltend erhöhte CK-Werte, während dies bei keinem der CFS-Patienten der Fall war. Nur zwei Patienten mit PMM hatten leicht erhöhte Laktatwerte (28 %) und keiner in der Gruppe der Patienten mit CFS.

Bei allen Patienten mit Ausnahme eines Patienten aus der PMM-Gruppe wurden Muskelbiopsien durchgeführt. Die histologischen Befunde stimmten in allen bestätigten PMM-Fällen mit einer zugrunde liegenden mitochondrialen Störung überein, wobei Ragged-Red-Fasern (RRF) und Cytochrom-C-Oxidase (COX)-negative Fasern in unterschiedlichem Ausmaß vorhanden waren. Die Aktivität des Atmungskettenkomplexes war nur bei zwei PMM-Patienten (28 %) abnormal. In der CFS-Gruppe zeigten die Muskelbiopsien keine histologischen Merkmale, die auf eine Funktionsstörung der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) hinweisen würden. Sie waren bei allen bis auf drei Patienten völlig normal, die leichte, nicht diagnostische, unspezifische Veränderungen aufwiesen. Nur eine Patientin mit CFS zeigte eine Veränderung der Aktivität der Atmungskette (ein leichter Komplex-I-Mangel), mit normalen Ergebnissen bei den übrigen ergänzenden Tests, einschließlich umfangreicher Gentests (Patient 22).

Elektrophysiologische Studien lagen bei drei Patienten mit PMM, drei mit einer nicht-mitochondrialen Störung und siebzehn Patienten mit CFS vor. In allen verfügbaren Studien an PMM-Patienten wurden abnormale Befunde beobachtet, wobei eine als myopathisch und die anderen beiden als neurogen gemeldet wurden (im Zusammenhang mit Polyneuropathie bei Patient 3 und chronischer lumbaler Radikulopathie bei Patient 6). Patienten mit einer nicht-mitochondrialen Störung zeigten in zwei Fällen normale Ergebnisse. Ein Patient mit der endgültigen Diagnose eines angeborenen myasthenischen Syndroms zeigte eine pathologische Abnahme der repetitiven Nervenstimulation (RNS), was mit einem präsynaptischen neuromuskulären Übertragungsdefekt vereinbar ist. Bei CFS-Patienten wurden 5 von 17 elektrophysiologischen Studien (29,4 %) als myopathisch eingestuft, der Rest war normal (12).

Der Medianwert der Serum-GDF{0}}-Spiegel (Interquartilbereich) bei Patienten mit PMM betrug 1498 pg/ml (916–1856), 618 pg/ml (440–815) bei Patienten mit CFS und 814 pg/ml (518-948) ​​bei Patienten mit Müdigkeit aufgrund einer nicht-mitochondrialen Störung. Wir fanden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den mittleren GDF-15-Werten bei Patienten mit PMM und stationären Patienten mit CFS sowie zwischen Patienten mit PMM und Patienten mit nichtmitochondrialer Erkrankung (p=0.0001 und p {{13 }}.0101). Wir fanden keine statistisch signifikanten Unterschiede (p=0,28), als wir die mittleren Werte von Patienten mit CFS mit denen von Patienten mit anderen Erkrankungen verglichen, die sich durch Müdigkeit nicht-mitochondrialen Ursprungs manifestierten (Abbildung 1).

Die diagnostische Fähigkeit von GDF{{0}}, Patienten mit PMM von Patienten mit CFS zu unterscheiden, basierend auf der ROC-Kurvenanalyse, zeigte eine Fläche unter der Kurve (AUC)=0,95 (95 %-KI). 0,88–1.00) (Abbildung 2a). Eine GDF-15-Konzentration über 1214 pg/ml diagnostizierte PMM vs. CFS mit 86 % Sensitivität und 91 % Spezifität (89 % der Patienten wurden korrekt klassifiziert).

Bei der Beurteilung der Fähigkeit, zwischen Patienten mit PMM und Patienten mit einer nicht-mitochondrialen Störung zu unterscheiden, beträgt die AUC=0,942 (95 %-KI 0,81–1,00) (Abbildung 2b). Eine GDF-15-Konzentration über 1097 pg/ml identifizierte Patienten mit PMM korrekt im Vergleich zur Gruppe anderer nicht-mitochondrialer Erkrankungen mit einer Sensitivität von 86 % und einer Spezifität von 100 %.

4. Diskussion

Die Nützlichkeit der GDF-15-Spiegel für die Diagnose von Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen, insbesondere bei Fällen mit Beteiligung der Skelettmuskulatur, wurde in früheren Berichten umfassend nachgewiesen [8,10–13]. Allerdings ist der Einsatz noch nicht in den klinischen Standard überführt worden. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass es in der Lage ist, zu unterscheiden, welche Patienten mit unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit und Belastungsintoleranz möglicherweise an einer OXPHOS-Störung leiden, was uns bei der Auswahl von Patienten hilft, die sich umfangreicheren Studien unterziehen sollten. Wir haben nur GDF-15 getestet, das eine höhere diagnostische Ausbeute aufweist [6]. Wir verwendeten ein kommerzielles Kit mit einer automatisierten Methode und standardisierten Kontrollwerten, um die Analyse zu vereinfachen und ihre Verwendung in der klinischen Routinepraxis zu erleichtern. Die Serum-GDF-15-Spiegel zeigten eine hervorragende Unterscheidungsfähigkeit

Fähigkeit, Patienten mit PMM von Patienten mit anderen Ursachen für Müdigkeit zu unterscheiden (AUC > 0,9). Obwohl dies möglich ist, kommt es bei Patienten mit PMM selten vor, dass sie ausschließlich an Belastungsintoleranz oder Müdigkeit leiden und keine anderen Symptome oder klinischen Anzeichen aufweisen, die auf eine mitochondriale Pathologie hinweisen (Ptosis, Ophthalmoparese, Muskelschwäche, Hörverlust usw.); Wenn sich ein CFS-Patient jedoch ausschließlich mit unspezifischen Muskelsymptomen und einer normalen neurologischen Untersuchung konfrontiert sieht, geht eine mitochondriale Erkrankung häufig in die Differenzialdiagnose ein, was zu einer umfangreichen Abklärung führt, um sie auszuschließen. Die Diagnose von CFS erfolgt klinisch, es wird jedoch empfohlen, andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen auszuschließen [14]. In diesem Sinne gibt es keine etablierten Protokolle, die standardisieren, welche Tests durchgeführt werden sollten, um andere Pathologien auszuschließen, und die Patienten werden heterogen untersucht. In manchen Fällen werden eine normale körperliche Untersuchung, eine normale Elektromyographie (EMG) und normale CK-Werte als ausreichend angesehen, um eine primäre Muskelerkrankung auszuschließen. In anderen Fällen wird jedoch eine Muskelbiopsie oder ein Gentest durchgeführt, um diese Möglichkeit auszuschließen.

Erhöhte CK-Werte sind ein wertvoller Marker zur Unterscheidung von Patienten mit primären Myopathien von Patienten mit CFS. Normale CK-Werte schließen jedoch eine Muskelerkrankung nicht aus, insbesondere bei mitochondrialen Myopathien, die sich mit normalen oder nur leicht erhöhten CK-Werten äußern können. Eine Ausnahme bilden die mtDNA-Depletions-/multiple Deletions-Syndrome mit Muskelbeteiligung, wie z. B. TK2- oder POLG-bedingte Störungen, bei denen die CK sehr hoch sein kann [15]. Umgekehrt weisen leicht veränderte CK-Werte nicht immer auf eine primäre Muskelerkrankung hin und können bei Patienten mit Müdigkeit anderer Ursache (z. B. Schlafapnoe-Hypopnoe-Syndrom [16], toxische Myopathien usw.) vorliegen [17].

Auch EMG-Ergebnisse können irreführend sein. Ein als myopathisch gemeldetes EMG weist nicht immer auf das Vorliegen einer zugrunde liegenden Muskelerkrankung hin und sollte immer mit Vorsicht interpretiert und in Verbindung mit den Ergebnissen der zusätzlich durchgeführten Studien analysiert werden. Tatsächlich hatten sich viele der Patienten in unserer Serie, bei denen letztendlich CFS diagnostiziert wurde, einem als pathologisch gemeldeten EMG unterzogen und allein aufgrund dieses Befundes wurde eine wahrscheinliche Myopathie diagnostiziert, was sich später nach der Durchführung zusätzlicher Studien als falsch herausstellte.

Die Ergebnisse der Muskelbiopsie von Patienten mit diagnostizierter mitochondrialer Myopathie zeigten in allen Fällen deutliche Anzeichen einer oxidativen Phosphorylierungsstörung (OXPHOS), einschließlich des Vorhandenseins von RRF und COX-negativen Fasern. Im Gegenteil, diese Veränderungen wurden in Muskelproben von Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom (CFS) nicht gefunden. Die Muskelbiopsie ist ein hochempfindliches Diagnoseinstrument für Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen und Muskelsymptomen und wird häufig zur Diagnosestellung eingesetzt [18,19]. Da es sich jedoch um einen invasiven Eingriff handelt, ist es von entscheidender Bedeutung, über einen Biomarker zu verfügen, der die Patienten genau identifizieren kann, die am meisten davon profitieren. Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass GDF-15 dabei helfen kann, im Rahmen einer nahezu normalen neurologischen Untersuchung zu unterscheiden, bei welchen Patienten eine mitochondriale Grunderkrankung vorliegt und welche Symptome mit denen von Patienten mit CFS verwechselt werden können. Dies macht GDF-15 zu einem wertvollen Diagnosewerkzeug in solchen klinischen Szenarien und untermauert frühere Erkenntnisse über seine Nützlichkeit bei der Diagnose mitochondrialer Störungen.

Es ist zu beachten, dass GDF-15 zwar dazu beiträgt, unnötige Biopsien bei Patienten mit CFS zu vermeiden, in vielen Fällen jedoch die Durchführung einer Biopsie für die endgültige Diagnose von PMM bei Erwachsenen erforderlich ist. Die Identifizierung der zugrunde liegenden genetischen Veränderung bei PMM erfordert manchmal die Analyse von aus dem Skelettmuskel extrahierter mtDNA, um großflächige einzelne Deletionen, somatische Varianten oder mtDNA-Varianten mit geringer Mutationslast in anderen Geweben wie Blut oder Uroepithelzellen zu erkennen (20). In anderen Fällen ermöglicht die Untersuchung der Muskel-mtDNA die Erkennung mehrerer Deletionen, die die Diagnose auf Störungen der mtDNA-Erhaltung lenken, die häufig mit Muskelsymptomen einhergehen [15,21].

5. Schlussfolgerungen

GDF{{0}} ist ein nützlicher Serumbiomarker, der dabei hilft, zwischen Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom und Patienten mit mitochondrialen Myopathien zu unterscheiden, die eine nahezu normale neurologische Untersuchung aufweisen (AUC > 0,9). Der Einsatz in diesem Zusammenhang kann dabei helfen, festzustellen, bei welchen Patienten weitere Tests auf eine mögliche zugrunde liegende mitochondriale Störung erforderlich sind, und so unnötige Tests bei Patienten zu vermeiden, die davon keinen Nutzen haben.

Autorenbeiträge:Konzeptualisierung, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM und CD-G .; Methodik, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM und CD-G.; Software, LB-G., DL und CD-G.; Validierung, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM und CD-G.; formale Analyse, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM und CD-G.; Untersuchung, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM und CD-G .; Ressourcen LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM und CD-G.; Datenkuration, LB-G., DL, IG-M. und CD-G.; Schreiben – ursprüngliche Entwurfsvorbereitung, LB-G. und CD-G.; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM und CD-G.; Visualisierung, LB-G. und CD-G.; Aufsicht, CD-G.; Projektverwaltung, CD-G.; Finanzierungseinwerbung, CD-G. und MAM Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:Diese Forschung wurde vom Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Madrid, Spanien) finanziert, zusammen mit der Fördernummer PI18_01374 an Miguel A. Martin (kofinanziert vom Europäischen Fonds für regionale Entwicklung). „Ein Weg, Europa zu gestalten“).

Erklärung des Institutional Review Board:Die Studie wurde gemäß der Deklaration von Helsinki und gemäß den Anforderungen der Ethikkommission des Hospital 12 de Octubre (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos) durchgeführt. Zulassungscode: 18/487. Genehmigungsdatum: 27. November 2018.

Einverständniserklärung:Von allen an der Studie beteiligten Probanden wurde eine Einverständniserklärung eingeholt.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit:Die im Rahmen der aktuellen Studie analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Danksagungen:Wir danken dem Europäischen Referenznetzwerk für neuromuskuläre Erkrankungen (ERN-NMD), in das unser Zentrum integriert ist.

Interessenskonflikte:Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Der Geldgeber spielte keine Rolle bei der Gestaltung der Studie; bei der Erhebung, Analyse oder Interpretation von Daten; beim Verfassen des Manuskripts; oder in der Entscheidung, die Ergebnisse zu veröffentlichen

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