Die Serum-Neurofilament-Leichtkette ist kein nützlicher Biomarker für die Beteiligung des Zentralnervensystems bei Frauen mit Morbus Fabry

Neurofilament-Leichtkette(NFL)-Serumkonzentration ist ein neuer nichtinvasiver Marker für neurodegenerative Erkrankungen.Morbus Fabry(FD) führt zur Anhäufung vonGlykosphingolipidein Geweben, die zufortschreitende Schädigung kritischer Körpersysteme und Organe, einschließlich des peripheren und zentralen Nervensystems. Es gibt keine etablierten Serummarker dafürNeurodegeneration bei FD. Unsere monozentrische Querschnittsstudie sollte das Konzept beweisen, dass die Serum-NFL-Spiegel den Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung und indirekt den Grad der Beteiligung des Zentralnervensystems bei Frauen in früheren Stadien der FD widerspiegeln können. Zwölf Frauen mit einer durch Gentests bestätigten FD-Diagnose und zwölf passende gesunde Probanden wurden eingeschlossen. Die Serumkonzentrationen von NfL wurden bei allen Probanden zusammen mit neuropsychologischen Tests gemessen, zu denen das Mini-Mental State Examination (MMSE) und Montreal gehörtenKognitive Bewertungsskala(MoCA). Die Lebensqualität wurde mit dem Short Form Survey (SF-36) bewertet. FD-Patienten und gesunde Probanden unterschieden sich nicht hinsichtlich der Serum-NFL-Konzentration, den Ergebnissen neuropsychologischer Tests und der Lebensqualität. Es gab eine signifikante positive Korrelation zwischen NfL und der Globotriaosylosphingosin (Lyso-Gb3)-Konzentration bei Frauen mit FD (R=0,69,p= 0.01). Es gab auch eine Korrelation zwischen der NfL-Konzentration und dem MoCA-Score, jedoch nicht zwischen dem MMSE-Score. Die Analyse der Receiver Operating Characteristic (ROC) zeigte, dass eGFR der beste Prädiktor für eine leichte kognitive Beeinträchtigung in beiden Gruppen war. Die NfL-Konzentration im Serum scheint den Grad der Beteiligung des Nervensystems bei Frauen mit FD nicht vorherzusagen.

Biomarker, Neurodegeneration, Lebensqualität

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1. Einleitung

Morbus Fabry(FD) ist eine äußerst seltene lysosomale Speicherkrankheit, die als X-chromosomale Erkrankung vererbt wird. FD wird durch einen Mangel des lysosomalen Enzyms Alpha-Galactosidase A (-Gal A; EC 3.2.1.22) verursacht. Das GLA-Gen, das sich auf dem Die Mutation von GLA führt zu einem Mangel oder Fehlen des Enzyms -Galactosidase A (-Gal A), das die Hydrolyse von Globotriaosylceramid katalysiert.

Ein Mangel an Alpha-Gal A führt zu einer fortschreitenden Anreicherung von Glykolipiden und Globotriaosylosphingosin (Lyso-Gb3) in verschiedenen Körperzellen, was zu Schäden und Funktionsstörungen der betroffenen Organe führt. Zu den am stärksten betroffenen Zellen und Geweben bei FD gehören glomeruläre Podozyten, Kardiomyozyten, Endothelzellen, Gefäßmuskeln sowie periphere und zentrale Nerven. Dies alles führt zu Funktionsstörungen und Versagen lebenswichtiger Organe wie Herz, Nieren und Nervensystem. Die Schwere der Erkrankung hängt vom Geschlecht, Alter und der Art der Mutation ab. Männer mit klassischen Phänotypen haben das höchste Risiko für Komplikationen und frühe Symptome, während jüngere Frauen meist später im Leben von FD betroffen sind (1).

Neurofilamente sind der Hauptbestandteil des neuronalen Zytoskeletts. Leichte (NfL), mittlere (NfM) und schwere (NfH) Ketten wurden anhand ihrer Molekülmasse unterschieden. Die Serumkonzentration von NfL und seine Bedeutung als Marker für Erkrankungen des Zentralnervensystems wurden in mehreren neueren Studien nachgewiesen (2,3). Neuronale Schäden und physiologische Veränderungen des Zentralnervensystems (ZNS) führen zur Freisetzung von Neurofilamenten. Dies führt zu erhöhten NfL-Spiegeln in der Liquor cerebrospinalis und letztendlich im Blut, wo seine Konzentration die Geschwindigkeit widerspiegelt, mit der NfL aus den Neuronen freigesetzt wird (3). Mehrere Studien haben eine starke positive Korrelation zwischen NfL im Blut und in der Liquor cerebrospinalis gezeigt (4). Die NfL-Konzentration im Serum korrelierte positiv mit der Schwere verschiedener Erkrankungen des Zentralnervensystems, darunter Multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, frontotemporale Demenz, Alzheimer-Krankheit, traumatische Hirnverletzungen und Degeneration des Nervensystems im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion (2).

Der wichtigste physiologische Faktor, der die NfL-Konzentration beeinflusst, ist das Alter der Patienten. Mit zunehmendem Alter stieg die NfL-Konzentration bei gesunden Probanden jährlich um 2,2 %. Ab dem 60. Lebensjahr ist ein weiterer signifikanter Anstieg der NfL-Konzentration zu beobachten (5). Diese Veränderungen könnten sowohl auf das Altern selbst als auch auf die Häufung von Komorbiditäten zurückzuführen sein. Es ist erwiesen, dass Patienten mit FD im Vergleich zur gesunden Bevölkerung eine viel schnellere Gehirnalterung aufweisen (6). Patienten mit FD haben ein erhöhtes Risiko, eine kognitive Dysfunktion zu entwickeln, und die meisten von ihnen haben auch Symptome einer Depression (7). Patienten, bei denen eine schwere Depression diagnostiziert wurde, weisen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine stärkere kognitive Beeinträchtigung auf (8). Es wurde auch gezeigt, dass bei schweren depressiven Störungen höhere NfL-Werte beobachtet wurden (9). Allerdings wurde bei FD nicht bestätigt, dass die kognitive Beeinträchtigung auf depressive Symptome zurückzuführen ist. Zu den Risikofaktoren gehören jedoch männliches Geschlecht, Patienten mit klassischem Krankheitsphänotyp, niedriger Intelligenzquotient (IQ) und eine Vorgeschichte von Schlaganfällen (10,11).

Zur Beurteilung kognitiver Funktionen wurden viele klinische Tests entwickelt, die jeweils bestimmte Bereiche der kognitiven Funktion bewerten, jedoch unter einem anderen Aspekt. Screening-Tests spielen eine Schlüsselrolle, damit jeder Arzt eine erste Beurteilung der kognitiven Beeinträchtigung vornehmen kann. Zu den am besten validierten Tests zum Screening auf kognitive Beeinträchtigungen gehören die Mini-Mental State Examination (MMSE) und die Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) (12,13). MMSE und MoCA wurden in aktuellen Studien zur Beurteilung kognitiver Beeinträchtigungen bei Patienten mit FD eingesetzt und gut validiert (11,14).

Ziel der Studie war es zu beurteilen, ob die Serumkonzentration von NfL ein Marker für eine frühe Beteiligung des Zentralnervensystems und kognitiver Fähigkeiten sein könnteBeeinträchtigung bei Frauen mit FD.

2. Materialien und Methoden

Die Studie wurde von der örtlichen Ethikkommission genehmigt und gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie.

Es wurden 24 Probanden aufgenommen, darunter 12 Frauen mit bestätigter FD und 12 entsprechende gesunde Kontrollpersonen. Die Studie wurde zwischen März und Oktober 2020 durchgeführt. Die Merkmale der Studienpopulation sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Diagnose von FD basierte auf der Blutkonzentration von -Gal A, Lyso-Gb3 und auf Gentests. Die Tests wurden mit der Dry Blood Spot-Methode (DBS) durchgeführt. Die einzelnen Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Nur eine Frau aus der Studiengruppe war für eine Enzymersatztherapie qualifiziert.

Die in unsere Studie einbezogenen Patienten mit FD stammten aus drei verschiedenen Familien. Der Verwandtschaftsgrad und die Stammbäume der Patienten sind in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 2. Art der genetischen Variante, Globotriaosylosphingosin- und -Galactosidase-A-Konzentration im Blut bei Frauen mit Morbus Fabry

Die Kontrollgruppe bestand aus 12 gesunden Frauen, denen Frauen mit zugeordnet wurdenFD für das Alter, Bildungsniveau und Nierenfunktion. Die Ausschlusskriterien waren die Diagnose einer Erkrankung des Zentralnervensystems, die nicht mit FD in Zusammenhang steht, einer Behinderung, die einen der Studienabläufe behindern würde, wie z. B. Hör- oder Sehverlust, chronische Nierenerkrankung mit eGFR < 30 ml/min, Demenz, akute funktionelle psychiatrische Störung und unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 130 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 80 mmHg). Jeder Patient füllte einen Fragebogen zur Lebensqualität aus, den Short Form 36 Health Survey (SF-36), sowie zwei Screening-Tests zur Beurteilung der kognitiven Funktion, MoCA und MMSE.

Als neuropsychologische Screening-Skalen werden üblicherweise MoCA und MMSE verwendet. Beim MMSE liegt der am häufigsten verwendete Grenzwert für die Diagnose einer Demenz bei einem Wert von 24 Punkten oder weniger. Die maximale Punktzahl für den MoCA-Test beträgt 30 Punkte; ein Ergebnis von 26 oder mehr Punkten gilt als normal. Eine Punktzahl von 19 bis 25 gilt alsleichte kognitive Einschränkung(MCI) (13). Während desselben Besuchs wurde allen Teilnehmern im nüchternen Zustand nach einer Nachtruhe Blut entnommen, um die Serumkonzentration von NfL, Kreatinin, Harnstoff, Kalzium, Phosphat, Parathormon (PTH) und Bluthämoglobin zu bestimmen. Die NfL-Konzentration wurde mit einem Neurofilament Light Polypeptide (NEFL) ELISA Kit (antibodies-online GmbH, Aachen, Deutschland) bestimmt. Andere Parameter wurden mithilfe routinemäßiger automatisierter Labormethoden in einem örtlichen Labor gemessen.

Für jede normalverteilte Variable wurden der Mittelwert und die Standardabweichung berechnet. Für nicht normalverteilte Variablen wurde der Medianwert mit dem Interquartilbereich (IQR) berechnet. Die Analyse der Normalität der Verteilung wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test durchgeführt und auf der Grundlage seiner Ergebnisse wurde der parametrische t-Test oder der nichtparametrische Mann-Whitney-U-Test verwendet. Es wurden ROC-Kurven (Receiver Operating Characteristic) erstellt, um den Wert der Serumkonzentration von NfL, eGFR, Lyso-Gb3 und -Gal A zu ermittelnVorliegen einer leichten kognitiven Beeinträchtigungim MoCA-Test. Zur Durchführung der statistischen Analyse wurde die Software Statistica 13.1 verwendet.

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