Starke Fruchtbarkeit hängt vom physiologischen Alter Ihrer Spermien ab, nicht vom ID-Alter
Jun 27, 2022
Männliche Fruchtbarkeitist im letzten halben Jahrhundert um fast 50 Prozent zurückgegangen. Der Niedergang vonmännliche Fortpflanzungsfähigkeitsteht in engem Zusammenhang mit der Inkonsistenz des ID-Alters (biologisches Alter) und des physiologischen Alters der Spermien. Die ungesunden Lebensgewohnheiten, die von der kommerziellen Gesellschaft geleitet werden, haben einige junge Menschen dazu gebracht, sich in einer wohlhabenden Reproduktionszeit zu befinden„alterndes“ Spermadie nicht ihrem biologischen Alter entsprechen. Der Erfolg der Empfängnis hängt jedoch oft vom physiologischen Alter der Spermien des Mannes ab, nicht vom biologischen Alter.
Um15 Prozent der Paare weltweitleiden anUnfruchtbarkeit, die durch eine Vielzahl von Faktoren verursacht wird, von denen männliche Faktoren 40 Prozent -50 Prozent aller Ursachen ausmachenUnfruchtbarkeit. Das Alter ist eine wichtige Determinante der menschlichen Fertilität, und die Inzidenz von Unfruchtbarkeit nimmt auch mit dem Alter der Schwangerschaft zu. Das bekannte Alter bezieht sich auf das Alter, das auf dem Personalausweis angegeben ist, und es ist auch ein Näherungswert für das biologische Alter von Zellen, aber nur wenige Menschen wissen, wie hoch das biologische Alter ist.
Das biologische Alter von Zellen ist nicht gleich dem physiologischen Alter, und sowohl interne (wie Genetik) als auch externe (wie Umwelt und Lebensgewohnheiten) Faktoren, die im Lebensprozess angesammelt werden, können das physiologische Alter beeinflussen.Männliche Keimzellenerfordern eine dynamische epigenetische Reprogrammierung, um sich von diploiden Spermien zu haploiden Spermien zu entwickeln. Laut Forschungen der Universität Oxford teilen sich menschliche Spermatogonien alle 16 Tage, was 23 Teilungen in einem Jahr entspricht [1]. Somit durchlaufen Spermatogonien im Leben eines Mannes (basierend auf der durchschnittlichen Lebensdauer und ab der Pubertät) während ihres reproduktiven Lebens etwa 1400 Teilungen. Während dieses Prozesses werden sich wahrscheinlich Genmethylierungsfehler (intergenische und Genregionen) ansammeln. Daher kann die Messung des physiologischen Alters von Spermatogonien anhand von DNA-Methylierungsdaten die Ursache von Unfruchtbarkeitsproblemen untersuchen.
Das physiologische Alter von Spermien kann durch Messung der Methylierung ihrer DNA bestimmt werden. Die starke Verbindung zwischen chronologischem Alter und DNA-Methylierung macht das biologische Alter zu einem Indikator der epigenetischen Uhr in den meisten somatischen Zellen. Viele epigenetische Kontrollen sind an der Spermatogenese beteiligt, und epigenetische Veränderungen können eine der Ursachen für männliche Unfruchtbarkeit sein. DNA-Methylierungsmuster werden während der Meiose etabliert, und die Anhäufung von seneszenzassoziierten Methylierungsfehlern kann bei stark proliferierenden und sich selbst erneuernden Spermatogonien auftreten und sich während der Zelldifferenzierung während der Spermatogenese weiter ansammeln. Eine abnormale DNA-Methylierung, insbesondere an geprägten Stellen, ist mit einer schlechten Samenqualität verbunden. Darüber hinaus ist eine abnormale Spermien-DNA-Methylierung mit verringerten Befruchtungsraten und einem beeinträchtigten embryonalen Entwicklungspotential verbunden. Die epigenetische Uhr männlicher Keimzellen ist jedoch unterentwickelt und es fehlt ihr an klinischer Relevanz in Bezug auf ihren Nutzen bei der Vorhersage des biologischen Alters und des Fortpflanzungsergebnisses.
Die DNA-Methylierung ist die am frühesten entdeckte und am häufigsten untersuchte epigenetische Modifikation, die sich auf die kovalente Bindung kleiner chemischer Gruppen (Methylgruppen) an genomische CpG-Dinukleotide unter der Wirkung von DNA-Methyltransferasen bezieht 5-Methylcytosin wird auf der Cytosinbasis produziert. Die DNA-Methylierung hat hauptsächlich die folgenden Eigenschaften:
① Erblich, das zwischen Zellen oder Generationen vererbt werden kann;
②Reversible Regulation der Genexpression;
③ Es kann nicht durch DNA-Sequenzänderungen erklärt werden, und der genetische Inhalt bleibt hauptsächlich in Form von DNA-Methylierung oder posttranslationaler Modifikation von Histonen erhalten.
Die Hypermethylierung genomischer DNA kann zur Unterdrückung der Transkription des Gens führen, in dem sie sich befindet. Während der biologischen Entwicklung können Änderungen des Methylierungsstatus der genomischen DNA die spezifische Expression von Genen in verschiedenen Entwicklungsstadien regulieren und eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Organismen und der Zelldifferenzierung spielen.
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Von 2005 bis 2009 rekrutierten die Forscher an 16 Orten in den Vereinigten Staaten nicht-unfruchtbare Paare, die versuchten, schwanger zu werden, sammelten Samen von 379 Männern und führten bis zu 12 Monate lang Nachsorgeuntersuchungen durch. Das Durchschnittsalter der Männer betrug 31,8 ± 4,8 Jahre, die Spanne lag bei 19-50 Jahren, 81,4 % waren weiße Männer, 78,7 % waren Nichtraucher und der mittlere BMI (Body-Mass-Index) betrug 29,9 ± 5,7. Wir verwendeten SEA, um die Schwangerschaftserfolgsraten innerhalb eines Jahres bei Paaren zu vergleichen, die versuchten, schwanger zu werden, verwendeten zeitdiskrete proportionale Hazard-Modelle, um die Beziehung zwischen angepassten Kovariaten und der Zeit bis zur Schwangerschaft (TTP) zu analysieren, und bewerteten die Wirkung des Rauchens auf SEA.
Die Forscher testeten Samenproben mit Mikroperlen-Arrays, um die DNA-Methylierungsgrade der Spermien zu bewerten, und verwendeten hochmoderne integrierte maschinelle Lernalgorithmen, um die SEA aus den Daten zur Spermien-DNA-Methylierung vorherzusagen. Insbesondere wurde SEA aus differentiell methylierten Regionen (SEADMRs) und individuellen CpGs (SEACpGs) geschätzt. SEA wurde als Residuum einer linearen Regression des vorhergesagten Alters gegen das biologische Alter berechnet. Ein positiver Wert von SEA wird als älterer epigenetischer Alterungsphänotyp angesehen, während ein negativer Wert einen jüngeren epigenetischen Alterungsphänotyp darstellt: SEA<-1 is="" "young";=""><><1 is="" "equivalent"="" ",="" sea="">1 Jahr ist "altern". Die Forschung zeigt:
SEACpG hat eine starke Fähigkeit, das physiologische Alter von Spermien genau vorherzusagen;
SEADMR und SEACpG haben eine vergleichbare Leistung bei der genauen Vorhersage des physiologischen Alters von Spermien, aber die Wirkung ist abgeschwächt;
Verglichen mit Frauen mit Partner-SEA < 1 haben Frauen mit Partner-SEA > 1 eine um 17 Prozent geringere Wahrscheinlichkeit einer Empfängnis innerhalb von 12 Monaten, was einer 17-prozentigen Erhöhung der TTP für jede 1-jährige Erhöhung von SEACpG entspricht;
Nach Kontrolle des BMI und des Raucherstatus bei Männern und des chronologischen Alters, des BMI und des Raucherstatus bei Frauen wurden Föten um 2,13 Tage für jeden 1-Jahresanstieg der SEA vorzeitig geboren;
Rauchen führt dazu, dass das biologische Alter männlicher Spermien älter wird und die SEA von Rauchern deutlich höher ist als die von Nichtrauchern.
Studien haben gezeigt, dass der männliche SEA-Status entscheidend für den Empfängniserfolg istSpermien epigenetischUhr könnte als neuartiger Biomarker dienen, um TTP bei Paaren vorherzusagen, die versuchen, schwanger zu werden. Die Probanden dieser Studie waren hauptsächlich kaukasische Männer und Frauen, daher ist eine Analyse einer großen, unterschiedlichen Kohorte notwendig, um den Zusammenhang zwischen SEA und Schwangerschaftserfolg bei Paaren anderer Rassen/Ethnien zu bestätigen.
