Auf struktureller Ähnlichkeit basierende Vorhersage der potenziellen Wirkstoffe und des Wirkungsmechanismus von Formulierungen der traditionellen chinesischen Medizin, die zur Bekämpfung des Alterns verwendet werden

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhanget al

Abstrakt

Zielsetzung:Um das Potenzial vorherzusagenaktivZutaten(PAIs) und Wirkmechanismus vontraditionellChinesischMedizinFormulierungen zur Verzögerung der Alterung.

Methoden: Wir haben die Verwendung von quantenchemischen Berechnungen und maschinellem Lernen integriert, um dieaktivZutateneiniger chinesischer Kräutermedizin, die verwendet werden, um das Altern zu verzögern. Dann wurde ein netzwerkpharmakologischer Ansatz verwendet, um aufzudecken, wie diese PAIs aussehenverspätetAltern.

Ergebnisse:Zwölf PAIs mitAnti-AlternWirkungen wurden entdeckt: Androsteron, MHP, Cortison, Propylmethyltrisulfid, Retinol, Retinal, Cortisol, 11-cis-Retinol (2R, 3R)-3-Hydroxyprolin, 4,5alpha-Dihydrocortison (2S){{ 9}}Ammoniak-6-ureidohexanoate and17alpha, 21-Dihydroxy-5beta-pregnane-3,11,20-trione. Anreicherungsanalysen zeigten, dass ein mutmaßliches Verbindungsziel und ein Alterungsziel signifikant assoziiert waren mit: Regulierung des Immunsystems; Insulinrezeptor-Signalweg; Regulation des mitotischen Zellzyklus; Reaktion auf Nährstoffniveaus; Reaktion auf oxidativen Stress; Freisetzung von Cytochrom c aus Mitochondrien; Lernen oder Gedächtnis; Entzündungsreaktion.

Schlussfolgerungen:Eine neuartige Methode wurde vorgeschlagen, um die PAIs vorherzusagenAnti-Alternpflanzliche Arzneimittel durch die Einbeziehung von quantenchemischen Berechnungen und maschinellem Lernen. Dann wurde ein netzwerkpharmakologischer Ansatz verwendet, um aufzudecken, wie diese PAIs das Altern verzögern. Die Informationen unserer Studie zu PAIs können bei der Entdeckung von helfenAnti-AlternDrogen.

SCHLÜSSELWÖRTER: Quantenchemische Berechnungen; Maschinelles Lernen; Wirkstoffe; Mechanismus; Altern

Cistanche hat eineAnti-AlternFunktion

Einführung

Altern bezieht sich auf eine allmähliche Abnahme der Organfunktion. Ein Merkmal des Alterns ist der fortschreitende Verlust der physiologischen Integrität, der zu einem Anstieg des Sterblichkeitsrisikos führt. Die altersbedingte Verschlechterung ist ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von Krebs, Diabetes mellitus und anderen altersbedingten Erkrankungen des Menschen1 und stellt eine große Belastung für die Gesellschaft, Familien und Einzelpersonen dar.2 Daher ist die Entdeckung eines neuartigenaktivZutatenzur Verzögerung des Alterns und zur Vorbeugung altersbedingter Krankheiten ist ein wichtiger ungedeckter Bedarf.

Naturprodukte bieten große Aussichten für die Entdeckung vonAnti-AlternDrogen. Von vielen Verbindungen und Extrakten aus Naturprodukten wurde berichtet, dass sie die Alterung verzögern und das Leben verlängern,3 wie Polypeptide aus Fructus lycii (Lycium barbarum L.)4 und Polysaccharide aus den Früchten von Ginseng (Solanum muricatum).5 Im Vergleich zur westlichen Medizin,traditionellChinesischMedizin(TCM) basiert auf Multi-Target-Mechanismen und ist mit weniger Nebenwirkungen in Bezug auf die Verzögerung des Alterns verbunden.6 Studien haben gezeigt, dass TCM-Formulierungen ihre Auswirkungen auf das Altern hervorrufen, indem sie auch die antioxidativen Wirkungen, die Immunfunktion und die neuroendokrine Regulation stärken als Hemmung von DNA-Schäden in Zellen.7e9 Ob jedoch dieAnti-AlternWirkung von TCM-Formulierungen ist ein genauer Mechanismus oder Teil einer synergistischen Wirkung nicht bekannt. Die klinischen Auswirkungen der TCM inAnti-Alternsind nicht bekannt, und dieaktivZutatenvon TCM-Formulierungen müssen charakterisiert werden.6

Identifizierung deraktivZutatenvon Arzneimitteln umfasst normalerweise die Verwendung von Tiermodellen wie Drosophila melanogaster und Caenorhabditis elegans,3 das Testen der Lebensfähigkeit von Zellen,10 maschinelles Lernen und molekulares Docking.11,12 Solche experimentellen Methoden sind jedoch zeitaufwändig und teuer. Außerdem wird maschinelles Lernen durch Overfitting-Probleme und negative Stichproben beeinträchtigt. Molekulares Andocken kann nicht immer die genaue dreidimensionale (3D) Struktur von Proteinkristallen liefern.13

Die Netzwerk-Pharmakologie kann zur Zielidentifizierung und Aktivitätsvorhersage auf systematischer Basis verwendet werden.14 Diese Strategie spart Zeit und hilft, die Probleme zu überwinden, die mit fehlenden genauen 3D-Strukturen von Proteinkristallen und negativen Proben verbunden sind.13

Nur wenige Studien haben sich auf die Beziehung zwischen den Komponenten von TCM-Formulierungen und ihren chemischen Strukturen konzentriert.6 Die Quantenchemie ist eine der erfolgreichsten Anwendungen der Quantenmechanik und kann verwendet werden, um Materialien von der atomaren bis zur molekularen Ebene zu verstehen.15 Also die Quantenchemie Berechnungen, maschinelles Lernen und Netzwerkpharmakologie können integriert werden, um TCM-Formulierungen zu untersuchen.

In dieser Arbeit werden die Bestandteile und Metaboliten mehrererAnti-AlternTCM-Formulierungen wurden von der gesammeltTraditionellChinesischMedizinSystems Pharmacology Database (TCMSPD) und Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). Auch einigeAnti-AlternDrogen wurden von der Drogenbank gesammelt. Einige molekulare Eigenschaften der Bestandteile und Metaboliten von TCM-Formulierungen und Anti-Aging-Medikamenten wurden durch Quantenchemie berechnet. Dann wurden diese molekularen Eigenschaften als Eingaben verwendet, um ein Clustering-Modell gemäß der Methode von Ward zu entwickeln. Als potenziell wurden die Komponenten und Metaboliten ausgewählt, die in einer Kategorie mit Anti-Aging-Medikamenten zusammengefasst sindaktivZutaten(PAIs). Schließlich wurde eine umfassende netzwerkpharmakologische Methode verwendet, um den Wirkungsmechanismus dieser PAIs zu klärenAnti-Altern. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, mithilfe einer neuartigen Methode die PAIs von TCM-Formulierungen und ihren Wirkmechanismus gegen das Altern vorherzusagen.

Cistanchehat einAnti-AlternFunktion

Materialen und Methoden

Datenaufbereitung

Zusammengesetzte Verbindungen und Metaboliten jeder TCM-Formulierung

Wir haben das Potenzial gescreentAnti-AlternInhaltsstoffe von sechs Yang-tonisierenden pflanzlichen Arzneimitteln: Eucommiae cortex (Eucommia ulmoides Oliv),16 Astragali complanate semen (Astragalus beschwerde R.Br.),17 Menschliche Plazenta (Hominis placenta),18 Cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Ma/Cistanche tubulosa ( Schenk) Wight),19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 und cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

Die Komponenten und 2D-Strukturen der Komponenten der oben erwähnten pflanzlichen Arzneimittel stammten aus dem TCMSPD22, einer einzigartigen systempharmakologischen Plattform, die für chinesische pflanzliche Arzneimittel entwickelt wurde. DasTraditionellChinesischMedizinDie Datenbank (TCMD) 23 ist eine Basisinformationsdatenbank, die für die staatliche Verwaltung der TCM verwendet wird.

Schließlich sammelten wir 119 Komponenten im Eucommiae-Cortex, 41 Komponenten im Astragali-Complanati-Sperma, 10 Komponenten in der menschlichen Plazenta, 75 Komponenten in Cistanches herba, 10 Komponenten in Cerci Cornu Pantotrichum und 3 Komponenten in Cynomorii Herba (Ergänzungsdatei 1).

Die Metaboliten und 2D-Strukturen dieser sechs pflanzlichen Arzneimittel wurden von KEGG (www.kegg.jp) abgerufen.24 Wir bezogen die Metaboliten dieser pflanzlichen Arzneimittel von www.kegg.jp/kegg/reaction/. Insgesamt wurden 29 Metaboliten im Eucommiae-Cortex, 11 Metaboliten im Astragali-Complanat-Sperma, 13 Metaboliten in der menschlichen Plazenta, 51 Metaboliten in Cistanches herba und 22 Metaboliten in Cerci Cornu Pantotrichum gesammelt (Ergänzungsdatei 2).

Chemische Strukturen und Angriffspunkte von Anti-Aging-Medikamenten

Fünfzig Medikamente, von denen berichtet wurde, dass sie sie hattenAnti-AlternEffekte wurden festgestellt.25e32 Die 2D-Strukturen dieser Medikamente wurden aus der Drug Bank-Datenbank v3.033 (www.drugbank.ca) (Supplementary File 3) exportiert.

Die zusammengesetzten Ziele von jedemAnti-Altern(die chemische Struktur dieser Medikamente ähnelte den PAIs) wurden aus der Datenbank der Drug Bank gesammelt. Von allen Targets wurden nur die im menschlichen Körper vorhandenen beibehalten. Somit wurden 69 Ziele gesammelt (Ergänzungsdatei 4).

Alterungsbedingte Gene

The Human Ageing Genomic Resources ist eine kostenlose Datenbank, die Informationen über die Biologie und Genetik des Alterns bereitstellt.34 In dieser Arbeit wurden 293 alterungsbezogene Gene aus der HAGR (Supplementary File 5) gesammelt.

Protein-Protein-Interaktionen (PPIs)

PPI-Daten wurden aus der hiPathDB-Datenbank (http://hiPathDB.kobic.re.kr) importiert.35 Diese Datenbank liefert Informationen über biologische Reaktionen und Signalwege, um molekulare Interaktionsnetzwerke aufzubauenAnti-AlternTCM-Formulierungen.

Cistanche hat eineAnti-AlternFunktion

PPAI-Vorhersage

Molekulare Deskriptoren

Die rechnerische Beschreibung von Molekülen ist für die In-silico-Vorhersage erforderlich, die häufig zur quantitativen Beschreibung der strukturellen Eigenschaften von Molekülen verwendet wird.36 In der vorliegenden Studie wurden 209 molekulare Deskriptoren berechnet37–39: 1 molekulare Polarisationseigenschaft; 42 topologische Eigenschaften; 11 geometrische Eigenschaften; 147 Fragmente Eigenschaften der Wirksamkeit von Gruppen; 8 Eigenschaften von Spurenelementen (Supplementary File 6).

Die Berechnung der molekularen Polarisierbarkeit, topologischen Eigenschaften und geometrischen Eigenschaften wurde mit ChemAxon (https://www.chemaxon.com/) durchgeführt. Die anderen Eigenschaften wurden mit Power MV v0.61 (www.niss.org/PowerMV) berechnet.

Clusteranalysen

Wir haben Wards Methode für hierarchische Clustering-Analysen verwendet. Dieser Ansatz verwendet Varianzanalysen. Das Kriterium für die Auswahl des bei jedem Schritt zusammenzuführenden Clusterpaares basiert auf dem optimalen Wert einer Zielfunktion. Die Methode von Ward kann die Summe des quadrierten Fehlers maximal reduzieren.40

Vorhersage von PAI-Zielen

Molekulare Deskriptoren und Clusteranalysen wurden verwendet, um TCM-Formulierungen zu screenen, die Arzneimitteln ähnlich waren. Die Komponenten und Metaboliten gruppieren sich in eine Kategorie mitAnti-AlternMedikamente wurden als PAI ausgewählt. Auch die therapeutischen Ziele von Anti-Aging-Medikamenten wurden als Ziele der PAIs von pflanzlichen Arzneimitteln angesehen.

Eine netzwerkpharmakologische Methode zur Aufdeckung des Wirkungsmechanismus von PAIs auf Anti-Aging

TCM-Grammatiksysteme veranschaulichen den molekularen Wirkmechanismus pflanzlicher Arzneimittel und können durch GZ (V, F, P, S) dargestellt werden.41 In der vorliegenden Studie wird der Wirkmechanismus der Wirkstoffe inAnti-AlternKräutermedizin wurde durch TCM-Grammatiksysteme erklärt.

V enthielt verschiedene Arten von Knoten (PAIs, Targets, Krankheits- und verwandte Gene, Verbindungen). F umfasste verschiedene Arten von Knotenbeziehungen (z. B. Interaktion, Aktivierung). P war die Inferenzregel zwischen den Zielen der PAIs in TCM-Kräutern und Proteinen im Zusammenhang mit dem Altern. Alle Netzwerke wurden mit Cytoscape v3.2.142 generiert, das verwendet wurde, um den Wirkungsmechanismus von TCM-Formulierungen zu veranschaulichen.

Ergebnisse

Clusteranalysen

Die Ergebnisse der Clusteranalysen sind in Abb. 1 dargestellt. Acht Gruppen wurden berücksichtigt. Gruppe 1 enthielt Cholin und Propylmethyltrisulfid. Gruppe 2 umfasste Metformin und (2S)-2-Ammonia-6-ureidohexanoat. Gruppe 3 enthielt b-Carotin, Retinol, Retinal und 11-cis-Retinol. Gruppe 4 umfasste Liponsäure und (2R, 3R)-3--Hydroxyprolin. Gruppe 5 enthielt Levodopa und MHP. Gruppe 6 umfasste DHEA (Dehydroepiandrosteron) und Androsteron. Gruppe 7 enthielt Prednisoncortison, 17alpha, 21-Dihydroxy-5beta-pregnane-3,11,20-trione und 4,5alpha-Dihydrocortison. Gruppe 8 umfasste Hydrocortison, Prednisolon und Cortisol (Tabelle 1).

So basierend auf den Ähnlichkeiten der chemischen Strukturen zwischenAnti-AlternDrogen und den Bestandteilen und Metaboliten pflanzlicher Arzneimittel entdeckten wir 12 PAIs (Retinol, Retinal, Cortisol, MHP, Androsteron, Cortison, Propylmethyltrisulfid (2S)-2-Ammoniak-6-ureidohexanoate (2R,3R) -3-Hydroxyprolin, 4,5alpha-Dihydrocortison, 11-cis-Retinol und 17alpha,21-Dihydroxy-5beta-pregnane-3,11,20- triolein vier kräuter (eucommiae cortex, cistanches herba, menschliche plazenta, cynomorii herba).

Abbildung 1. Clusteranalysen zwischen Verbindungen vontraditionellChinesischMedikamenteund Medikamente basierend auf struktureller Ähnlichkeit. Hinweis: Die Begriffe "mol007647", "mol009052", "mol009019", "mol009018", "1170" und "4097" beziehen sich auf Propylmethyltrisulfid (2S)-2-Ammonia{{ 8}}Ureidohexanoat (2R, 3R)-3-hydroxyprolin, MHP, Androsteron bzw. Cortison.

Vermutliche Ziele für PAIs

Auf der Grundlage der Zielvorhersage sind die entsprechenden 69 Ziele dieser ähnlichen Medikamente als mutmaßliche Ziele von PAIs in Ergänzungsdatei 4 gezeigt.

Wirkmechanismus von PAIs im Anti-Aging

Konstruktion von PAIeputativen Zielen alterungsbedingter Gene und anderer menschlicher PPI-Netzwerke

Ein PAIeputativ zielt auf altersbedingte Gene ab, ein weiteres menschliches PPI-Netzwerk wurde konstruiert (Abb. 2). Das Netzwerk umfasste 518 Knoten (12 PAIs, 16 mutmaßliche Ziele/bekannte Alterungsziele, Alterung, 123 bekannte Alterungsziele/alterungsbezogene Gene, 366 andere menschliche Proteine) und 2377 Kanten.AnreicherungAnalysen zeigten, dass ein mutmaßliches Verbindungsziel und ein Alterungsziel signifikant assoziiert waren mit: Regulierung des Immunsystems; Insulinrezeptor-Signalweg; Regulation des mitotischen Zellzyklus; Reaktion auf Nährstoffniveaus; Reaktion auf oxidativen Stress; Freisetzung von Cytochrom c aus Mitochondrien; Lernen oder Gedächtnis; entzündliche Reaktion (Tabelle 2).

Analysen einer mutmaßlichen (2R, 3R)-3--Hydroxyprolin-Verbindung, die auf das Ziel-Subnetzwerk abzielt

Gründliche Analysen des gesamten Netzwerks waren aufgrund seiner Komplexität schwierig. Daher haben wir die Beziehung zwischen den Zielen von PAIs und krankheitsassoziierten Proteinen analysiert, indem wir ein Subnetzwerk extrahiert haben. Folglich wurde eine mutmaßliche (2R, 3R)-3--Hydroxyprolin-Verbindung, die auf das Ziel-Subnetzwerk abzielt, verwendet, um zu klären, wie (2R, 3R)-3--Hydroxyprolin beim Altern wirkt. In diesem Teilnetz gab es 8 Knoten und 15 Kanten (Abb. 3).

Diskussion

Tabelle 1 zeigt, dass die chemische Struktur der Verbindungen in jeder Gruppe ähnlich war. Zum Beispiel haben in Gruppe 7 Prednison, Cortison, 17a,21-Dihydroxy-5b-pregnane-3,11,20- trione und 4,5a-Dihydrocortison Hydroxyl Gruppen, Carbonylgruppen und eine identische Anzahl von Ringen. Die von uns vorhergesagten PAIs, wie Androsteron, haben angstlösende und kognitive Wirkungen, die mit zunehmendem Alter abnehmen.43 Cortison ist einer der Bestandteile der menschlichen Plazenta, von dem berichtet wurde, dass es das Leben verlängert.44,45 Vitamin A ist eine Gruppe ungesättigter organischer Nahrungsverbindungen, zu denen Retinol, Retinal und Retinsäure gehören, die altersbedingte Gedächtnisstörungen verhindern können.46,47 Daraus schlossen wir, dass Androsteron, Cortison, Retinol und Retinal PAIs sein könnenAnti-AlternKräuter, eine Schlussfolgerung, die mit den Clustering-Ergebnissen übereinstimmt.

Das Altern hängt mit Veränderungen in der Anzahl und Funktion der angeborenen Immunzellen zusammen. Das Altern verringert die Fähigkeit der Rezeptoren angeborener Immunzellen, auf bakterielle und virale Pathogene zu reagieren.48 Ein durch oxidativen Stress induziertes Redox-Ungleichgewicht beeinflusst das Altern und altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen.49,50 Erhöhter oxidativer Stress kann zu Alterung führen.51 Die biologische Reaktion zu oxidativem Stress, Lernschwächen21 und positiver Regulation des Immunsystems19 unter Verwendung der Genontologie (Tabelle 2) mit der Literatur übereinstimmt und mit dem Altern zusammenhängt.

Der natriumabhängige Multivitamintransporter (Q9Y289) kann Pantothenat, Biotin und Lipoate in Gegenwart von Natrium transportieren (Abb. 3). Biotin (AB171548) ist ein wasserlösliches Vitamin des B-Komplexes (B7, B8 oder H) und ein wesentlicher Cofaktor für mehrere Carboxylierungsreaktionen. Biotinmangel hat nachteilige Auswirkungen auf die zelluläre und humorale Immunfunktion.52 A4 (P05067) ist ein kleines Transmembran-Lipoprotein, das dabei helfen kann, ein hohes Maß an viraler Replikation einzuschränken.53 Außerdem ist die Fähigkeit, die virale Replikation zu kontrollieren, eng mit dem Altern verbunden.54 Somit ist es eng mit dem Alter verbunden schlussfolgern wir, dass (2R, 3R)-3-hydroxyprolin als natriumabhängiger Multivitamintransporter wirken kann, um die virale Replikation zu kontrollieren, indem Amyloid-Vorläuferproteine ​​aktiviert werden, um die Alterung zu verzögern.

Abbildung 3 Das Wegnetzwerk von (2R, 3R)-3--Hydroxyprolin zum therapeutischen Ziel P05067. Hinweis: Die orange, blau, gelb, grau, rosa und rot gepunkteten Pfeile und die durchgezogene Linie T repräsentieren die Komponenten des vermeintlichen Eucommiae-Cortex Ziel, Verbindung, biologischer Prozess, Alterungsziel, Alterung, Aktivierung bzw. Hemmung.

Fazit

Eine neuartige Methode wurde vorgeschlagen, um die PAIs vorherzusagenAnti-Alternpflanzliche Arzneimittel durch die Einbeziehung von quantenchemischen Berechnungen und maschinellem Lernen. Dann wurde ein netzwerkpharmakologischer Ansatz verwendet, um aufzudecken, wie diese PAIs das Altern verzögern. Eine solche In-Silico-Methode könnte die Entdeckung und Entwicklung von unterstützenAnti-AlternDrogen. Die Informationen unserer Studie zu PAIs können die Entdeckung von Anti-Aging-Medikamenten unterstützen.

Finanzierung

Diese Arbeit wird von der Natural Science Foundation of China (81373985) unterstützt.

Interessenskonflikte

Wir erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Aus: ' Strukturähnlichkeitsbasierte Vorhersage des PotentialsaktivZutatenund Wirkmechanismus vontraditionellChinesischMedizinFormulierungen gewohntAntialterungdurchQian Zhanget al

---Zeitschrift vonTraditionellChinesischMedizinische Wissenschaften (2018) 5, 177e184