Unterstützung der aspezifischen physiologischen Abwehrkräfte der oberen Atemwege gegen neu auftretende SARS-CoV-2-Varianten

Die rasche Einführung von COVID{{0}}-Impfstoffen im Jahr 2021 löste allgemeinen Optimismus hinsichtlich der Kontrolle der schweren Form der Krankheit, der Verhinderung von Krankenhausaufenthalten und der COVID{2}}bedingten Mortalität sowie der Übertragbarkeit aus einer SARS-CoV-2-Infektion [1–3]. Aufgrund ihrer hohen Mutationshäufigkeit [4] ist jedoch bekannt, dass menschliche Coronaviren unabhängig von einer bereits bestehenden humoralen Immunität erneut Infektionen verursachen [5,6]. Seit Dezember 2021 verbreitet sich die Omicron-Variante, deren Spike-Protein stark von früheren Virusstämmen abweicht, weltweit aggressiv, auch unter geimpften Personen, und entwickelt sich im Januar 2022 rasch zur dominierenden Variante [5,7]. Obwohl Omicron durch ein klinisches Erscheinungsbild grippeähnlicher Symptome gekennzeichnet ist, das einige Tage anhält, mit einer Sterblichkeitsrate von < 0,01 %, einer Krankenhauseinweisungsrate von 0,3 % und einer kurzen Krankenhausaufenthaltsdauer, äußerte es unmittelbare Bedenken hinsichtlich des hohen Risikos einer Impfung Versagen aufgrund der Umgehung neutralisierender Antikörperreaktionen [8–10]. Die Wirksamkeit von COVID-19-Impfstoffen nahm nach der Delta-Welle zunehmend ab und SARS-CoV-2-Reinfektionen, die es vor der Omicron-Übertragungsperiode fast nicht gab, begannen ab Dezember 2021 stark anzusteigen [5 ,6,11–13].

Das milde klinische Erscheinungsbild von Omicron verlagerte die Aufmerksamkeit der öffentlichen Gesundheit zunehmend von der Eindämmung der Morbidität auf die Prävention und Kontrolle von SARS-CoV-2-Infektionen. Da ein schnell mutierendes Virus kurz davor steht, endemisch zu werden, erwies sich die Herdenimmunität durch Massenimpfung als unwirksam, war aber kostspielig, um einen langfristigen Schutz vor der Übertragung von SARS-CoV durch die Gemeinschaft zu gewährleisten-2. Es wurde jedoch sofort darauf hingewiesen, dass harmlose Behandlungen, die im ambulanten Bereich einfach durchzuführen sind, seit der frühen Phase der Pandemie von entscheidender Bedeutung für die Kontrolle der Übertragbarkeit von SARS-CoV-2 bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung sind [14– 16]. Um der Überlastung der Krankenhausbetten und dem Mangel an medizinischem Personal entgegenzuwirken, wurden vor und sogar nach der Verfügbarkeit von COVID-10-Impfstoffen Off-Label-Therapien empfohlen oder getestet. In mehreren Studien, die überwiegend in vitro durchgeführt wurden, wurde die Wirksamkeit verschiedener Wirkstoffe in der frühen Phase der Infektion getestet, beispielsweise die Postexpositionsprophylaxe, um die Virusausscheidungszeit (VST) zu verkürzen und das Fortschreiten der Krankheit zu mildern [14,17,18].

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SARS-CoV-2 dringt überwiegend über die Nasenhöhle in den menschlichen Körper ein, wo das Virus zunächst die Zellen mit mehreren Flimmerhärchen des Nasopharynx oder die Sustentakularzellen der Nasenschleimhaut infiziert [19]. Die Aerosolmodellierung legt nahe, dass die höchste Infektionsmultiplizität von SARS-CoV-2 pro Gewebeoberflächeneinheit in der Nasenhöhle auftreten kann, da ihre lokale Schleimhaut die höchste Expression des ACE-2-Rezeptors aufweist, dem primären Port von Eintritt des Virus in Zielzellen [4]. Der ACE-2-Rezeptor wird Berichten zufolge auch im oralen Zahnfleischepithel und in den Speicheldrüsen exprimiert, was die Mundhöhle zu einem relevanten Virusreservoir macht, wobei Speichel zur Verbreitung von SARS-CoV-2 in der Umwelt über Aerosoltröpfchen beiträgt, die beim Sprechen entstehen , Husten oder Atmen [20]. Dennoch wurden seit der frühen Phase der SARS-CoV-2-Infektion sowohl bei symptomatischen als auch bei asymptomatischen Patienten höhere Viruslasten in der Nase im Vergleich zum Rest des Atmungssystems festgestellt, was die Nasenhöhle als vorrangiges Ziel bezeichnet für Behandlungen, die darauf abzielen, die Übertragbarkeit des Virus zu verhindern [4,18,19,21].

Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von 33 veröffentlichten Studien (11 in vivo und 22 in vitro) untersuchte die viruzide Wirksamkeit verschiedener Verbindungen wie Mundspülungen und Nasensprays zur Reduzierung der Speichelbelastung durch SARS-CoV-2 [22 ]. Orale und nasale Povidon-Jod-Präparate zeigten eine wirksame viruzide Wirkung und reduzierten die SARS-CoV-2-Belastung sowohl in vivo als auch in vitro. Insbesondere Povidon-Jod war mit dem höchsten Log10-Reduktionswert verbunden (LRV=2.938;p = 0.0005) in vitro, gefolgt von Cetylpyridiniumchlorid (LRV=2.907;p {{0}}.009). Mundspülungen mit 0,07 % Cetylpyridiniumchlorid inaktivierten verschiedene SARS-CoV-2-Varianten (USA-WA1/2020, Alpha, Beta, Gamma, Delta) vollständig bis zur Nachweisgrenze in Suspensionstests [20]. Povidon-Jod ist ein anerkanntes Antiseptikum, das häufig zur Desinfektion chirurgischer Wunden verwendet wird, während die viruzide Wirkung von Cetylpyridiniumchlorid mit der Zerstörung der Lipidhülle von SARS-CoV-2 verbunden ist [20]. Obwohl Povidon-Jod sowohl in vitro als auch in vivo wirksam war, ist der Beweis für die viruzide Wirkung von Cetylpyridiniumchlorid aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die an der jeweiligen klinischen Studie beteiligt waren, immer noch nicht schlüssig (N=11) [22 ].

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Nach Povidon-Jod war Chlorhexidin die wirksamste Intervention zur Reduzierung der SARS-CoV-2-Viruslast im Speichel in vivo, mit einem mittleren Unterschied in der Viruslast von 72 % für Ersteres gegenüber 86 % für Letzteres Letzteres [22]. Allerdings wurde die Wirksamkeit von 0,2 % Chlorhexidin in vitro nicht bestätigt. Chlorhexidin ist ein kationisches Tensid und synthetisches Biguanid mit antimikrobieller Breitbandaktivität, das gegen mehrere Krankheitserreger wirksam ist, darunter Herpes, Influenza, Parainfluenza und Hepatitis B [23]. Die In-vivo-Wirksamkeit von Chlorhexidin erklärt sich aus seiner kationischen Natur, die es ihm ermöglicht, stundenlang auf den Oberflächen der Mundhöhle zu verbleiben und dadurch eine lang anhaltende viruzide Wirkung zu erzielen. Im Gegensatz dazu beeinträchtigt die kurze Kontaktzeit in Experimenten in vitro die viruzide Wirkung von Chlorhexidin [23]. Eine weitere Verbindung, die sowohl in vitro als auch in vivo gegen SAR-CoV-2 getestet wurde, ist Wasserstoffperoxid, eine antiseptische Lösung, die freie Hydroxylradikale erzeugt, die gegen Membranlipide und andere essentielle Zellbestandteile von Mikroorganismen reagieren [20,24]. Es wurde vermutet, dass 1 % Wasserstoffperoxid zur Reduzierung der Speichelbelastung durch SARS-CoV-2 praktischer als andere Formulierungen wäre, da das Virus in der Mundumgebung anfällig für Oxidation ist. Allerdings war eine Mundspülung mit Wasserstoffperoxid nicht wirksamer als andere Formulierungen bei der Reduzierung der Speichelbelastung durch SARS-CoV-2, sowohl in vivo als auch in vitro (35 %; LRV=0.969) [18 ].

Further inhaling agents proposed against SARS-CoV-2 during the pandemic included alcohol-based preparations and acetic acid [18,25]. Ethanol at a concentration >30 % inaktivieren effektiv SARS-CoV-2, aber seine biologische Verträglichkeit kann bei topischen nasalen Anwendungen, insbesondere bei schwangeren Frauen und Kindern, eine Einschränkung darstellen, so das US-amerikanische Center for Disease Prevention and Control (CDC). Wir empfehlen alkoholbasierte Desinfektionsmittel nur für die Hände- und Körperhygiene [18–20]. Stattdessen ist Essigsäure ein allgemein verfügbares Desinfektionsmittel, das die Virushülle effektiv aufbricht und dadurch die Virusübertragung hemmt [25,26]. Aerosolierte Essigsäure wurde in einer klinischen Studie an 29 Patienten getestet: 14 erhielten Off-Label-Hydroxychloroquin plus Lopinavir/Ritonavir im Vergleich zu 15 Patienten, die nur mit Hydroxychloroquin in Kombination mit der Inhalation von Essigsäure-Desinfektionsmittel in einer Konzentration von 0,34 % behandelt wurden. Eine fragebogenbasierte Beurteilung der Symptome erfolgte 15 Tage nach der Essigsäuregabe in beiden Gruppen. Obwohl die Verbesserung der Symptome bei mit Essigsäure behandelten Patienten doppelt so hoch war und keine Nebenwirkungen erfasst wurden, waren die Statistiken zu klein, um daraus zu schließen und Essigsäure zur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID zu empfehlen-19 [27].

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Während neue Erkenntnisse aus In-vivo-Studien mit Wasserstoffperoxid, Cetylpyridiniumchlorid und verschiedenen anderen Wirkstoffen noch nicht schlüssig sind, erweisen sich Povidon-Jod- und Chlorhexidin-Mundspülungen als die wirksamsten klinischen Interventionen zur Reduzierung der oralen Belastung durch SARS-CoV{{1 }}, unabhängig von ihrer Konzentration. Die routinemäßige Anwendung von Mundspülungen mit Povidon-Jod und Chlorhexidin bei asymptomatischen oder nicht infizierten Personen kann daher erheblich zur Eindämmung von VST bei mit SARS-CoV infizierten Patienten beitragen-2, insbesondere im Gesundheitswesen [21].

Alle oben genannten Verbindungen, einschließlich Povidon-Jod und Chlorhexidin, sind jedoch keine physiologischen Substanzen, und daher kann die Verträglichkeit im wirklichen Leben ein Problem darstellen, insbesondere bei routinemäßig verabreichten nasalen Formulierungen. Beispielsweise wurde Hypothyreose mit der Exposition gegenüber Povidon-Jod-Antiseptika bei Neugeborenen in Verbindung gebracht, und eine vorübergehende Hyperthyreotropinämie wurde bei Säuglingen berichtet, deren Mütter Povidon-Jod als Hautdesinfektionsmittel ausgesetzt waren [18,28–30]. Darüber hinaus kann eine Nasenspülung mit Povidon-Jod zum Niesen führen, was paradoxerweise die Ausbreitung aerosolisierter Viruspartikel erhöht, und eine Chlorhexidin-Mundspülung könnte auch Husten auslösen, was das Risiko einer Virusausscheidung erhöht [30]. Darüber hinaus erfüllen Povidon-Jod- und Chlorhexidin-Mundspülungen derzeit nicht die europäischen Standards für chemische viruzide Desinfektionsmittel und Antiseptika (EN 14476), da sie beide den Virustiter nicht um mindestens vier Dezimallogarithmen (LRV) reduzierenGrößer als oder gleich wie4 log10) [31]. Aktuelle Richtlinien zur COVID-{3}}-Pandemie empfehlen nicht 1–5 % Povidon-Jod oder 0,12–0,2 % Chlorhexidin in Formulierungen für Mundspülungen. Obwohl Povidon-Jod und Chlorhexidin bereits weit verbreitet sind, sind entsprechend konzipierte In-vivo-Studien erforderlich, um die Auswirkungen von Präparaten auf Povidon-Jod- und Chlorhexidin-Basis auf die Mund- und Rachenflora, Zahnverfärbungen, die Reizbarkeit der Schleimhäute und mögliche Anosmien besser beurteilen zu können [17]. Obwohl mehrere Antiseptika die SARS-CoV-2-Belastung in vitro in 15–30 s um 3–4 log10 reduzieren [17], wurden in allen Labortests bisher Vero-Zellen verwendet, was die Zuverlässigkeit der Experimente in Frage stellt [32]. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) kann die Virusvermehrung in Vero-Zellen tatsächlich genetische Varianten verursachen, was die Interpretation von Ergebnissen aus Tierversuchen und klinischen Studien beeinflusst [32].

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Daher zwingt uns die Unterstützung der spezifischen physiologischen Abwehrkräfte der menschlichen Atemwege gegen die Ausbreitung eines stark mutierenden Virus wie SARS-CoV-2 dazu, natürliche Wirkstoffe zu untersuchen, die bereits Teil der angeborenen Abwehrkräfte der Schleimhäute der menschlichen Atemwege sind. Einer dieser Kandidaten, der aufgrund seiner intrinsischen Gesundheitssicherheit für die Nasendesinfektion gegen SARS-CoV-2- 2 vorgeschlagen und getestet wurde, ist hypertone Kochsalzlösung [33]. Hypertone Kochsalzlösung ist nicht direkt viruzid, aber NaCl scheint die Virusreplikation durch Depolarisierung der Zellmembran und erhöhte Produktion von hypochloriger Säure (HOCl) aus Epithelzellen der menschlichen Nasenschleimhaut zu inaktivieren. Hypochlorige Säure, der Hauptbestandteil gewöhnlicher Bleichmittel, ist ein vom CDC empfohlenes Desinfektionsmittel, unabhängig von SARS-CoV-2-Varianten [17]. Berichten zufolge wird die SARS-CoV- 2-Replikation durch Kochsalzlösungen (0,8–1,7 % NaCl) ab einer Konzentration von 0,6 % NaCl dosisabhängig gehemmt und steigt bis zu 5{ {18}} % bei 0,9 % NaCl (isotonische Kochsalzlösung) und 100 % bei 1,5 % NaCl (leicht hypertonische Kochsalzlösung) [34]. DerVirale Interventionsstudie von Edinburgh und Lothians(ELVIS) testete in einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie die Nasenspülung und das Gurgeln mit hypertoner Kochsalzlösung gegen andere Arten von Coronaviren und berichtete über eine Reduzierung der VST um 2,6 Tage bei Patienten, die mit Spülungen mit hypertoner Kochsalzlösung behandelt wurden [35]. Allerdings kann die Verabreichung von Nasenspülungen im wirklichen Leben, insbesondere für Bewohner eines Pflegeheims, unpraktisch sein. deshalb, dieRückläufige nasale Infektiosität und Ausscheidung von SARS-CoV-2 durch frühere Negativisierung für COVID-19In einer klinischen Studie (RE.NA.ISSANCE) wurde kürzlich in vivo die viruzide Wirkung einer bestehenden Formulierung von Sweater plus Zusatzstoffen (Xylit, Panthenol und Milchsäure) getestet, die in die Nasenhöhle von Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-Infektion gesprüht wurde von Omicron, um die jeweilige VST zu reduzieren. In der letztgenannten Studie wurden COVID-19-Patienten, die mit einem Nasenspray aus Meerwasser behandelt wurden, im Vergleich zu Kontrollpersonen durchschnittlich zwei Tage früher negativ, wenn die Behandlung innerhalb der ersten 5 Tage nach der COVID-19-Diagnose verabreicht wurde [19] .

Obwohl Salzlösungen bekanntermaßen harmlos sind, kann die Überproduktion von HOCl in der Nasenhöhle bei realen Anwendungen zu einer gewissen Reizung des lokalen Epithels führen.

Ein weiterer Kandidat, der für die nasale Verabreichung gegen eine SARS-CoV-2-Infektion in Betracht gezogen wird, ist Hypothiocyanit (OSCN).−), wird in den menschlichen Atemwegen aus drei Komponenten hergestellt [36]:

• Lactoperoxidase (LPO), sekretiert von Becherzellen und serösen Zellen der submukösen Drüsen;

• Thiocyanatanion (SCN−), freigesetzt von Gangzellen der Submukosadrüse;

• Wasserstoffperoxid (H2O2), produziert von Epithelzellen der Atemwege.

Eine aktuelle Studie testete die viruzide Aktivität von enzymfreiem OSCN− gegen SARS CoV-2 in vitro. Im letzteren Experiment wurde enzymfreies OSCN verwendet− zeigten eine konzentrations- und zeitabhängige viruzide Aktivität, die durch die gleichzeitige Anwesenheit von Lactoferrin leicht verstärkt wurde [14]. Der genaue viruzide Mechanismus von OSCN− ist noch unbekannt, aber ähnlich wie bei hohen Ozondosen ist wahrscheinlich der irreversible oxidative Stress von Lipidkomponenten der Virushülle oder von Nukleoproteinen beteiligt [37]. Insbesondere Cystein, eine Aminosäure, die im Spike-Protein von SARS-CoV-2 enthalten ist, ist ein Ziel für die Sulfhydryloxidation über OSCN− [38]. Bei mikromolaren Konzentrationen beträgt das LPO/H2O2/OSCN− Das System bewies effektiv die Gezeitenaktivität gegen eine Reihe von Mikroorganismen, darunter verschiedene Bakterien (sowohl gramnegative als auch -positive), Pilze und Viren [18,39]. Da es verschiedene Arten von Influenzaviren in vitro wirksam inaktivierte, ist OSCN− zeigten eine aspezifische, stammunabhängige viruzide Aktivität, die wahrscheinlich gegen alle SARS-CoV-2-Varianten wirksam ist [39–41]. Während das LPO-System im Atemwegsepithel stark vertreten ist, fehlt es im Lungenparenchym nahezu [42]. Aerosolverabreichung von OSCN− könnte eine frühe nasale Ansiedlung von SARS-CoV-2 beseitigen und so auch das Fortschreiten der Infektion nach unten in die Lunge verhindern [14].

Allerdings sind klinische Studien am Menschen erforderlich, um die Wirkung von OSCN zu bestätigen− in vivo, da auch das obige Experiment in vitro Vero-Zellen verwendete [14]. Eine klinische Studie zu OSCN− gegen eine SARS-CoV-2-Infektion sollte keine ethischen Probleme aufwerfen, da das Reagens Teil der physiologischen Abwehrkräfte der menschlichen Atemwege gegen die Bedrohung durch Krankheitserreger ist; es hat bereits eine klinische Phase-1-Studie bestanden und zeigte in vitro keine Zytotoxizität [14,18,38,43]. Dennoch wurde im obigen In-vitro-Experiment enzymfreies OSCN verwendet− wurde spontan über einen zweistufigen biokatalytischen Weg hergestellt, bei dem Enzyme durch Ultrafiltration mit einem Einweg-Dialyse-Mikromodul aus der Lösung entfernt wurden. Enzymfreies OSCN− zeichnet sich durch eine hohe intrinsische Reaktivität aus und verbleibt daher nur für eine begrenzte Zeit (15 Minuten) in einer Umgebung, was einige Einschränkungen bei realen nasalen Aerosolanwendungen mit sich bringt [14].

N-Chloroquin (NCT) ist ein weiteres natürliches Oxidationsmittel, das zur spezifischen physiologischen Abwehr der menschlichen Atemwege gehört und aus HOCl und der Aminosäure Taurin gewonnen wird [44]:

Ähnlich wie OSCN−, NCT hat eine anerkannte Breitbandaktivität gegen Bakterien, Pilze, Parasiten und Viren. Die Ziliarschlagfrequenz der Epithelzellen der Nasenschleimhaut, ein sehr sensibler Parameter für Zytotoxizität, nahm nach Exposition gegenüber 1 % NCT nur mäßig und reversibel ab, sodass NCT als endogenes Desinfektionsmittel in empfindlichen Körperbezirken eingesetzt werden kann [45]. Zusammengenommen schränken die oben genannten Beweise die Aufmerksamkeit auf eine nasale Formulierung ein, die hypertone Kochsalzlösung in Kombination mit einem der beiden SCN enthält− oder NCT oder beides, mit dem Ziel, die angeborenen aspezifischen Abwehrkräfte der menschlichen Atemwege gegen SARS-CoV-2 und alle zukünftigen Atemwegserreger zu unterstützen und dabei Kriterien einer breitbandigen viruziden Wirksamkeit, Gesundheitssicherheit, Verträglichkeit und Kosten zu erfüllen. Wirksamkeit.

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Das hochreaktive HOCl, das bei der nasalen Verabreichung einer hypertonen Kochsalzlösung überproduziert wird, oxidiert tatsächlich SCN− in OSCN− und separat Taurin in NCT, zwei natürliche Oxidationsmittel, die weniger reaktiv, aber weniger toxisch sind als HOCl [14,18,46]. Die nasale Verabreichung einer Formulierung, die alle drei letztgenannten Komponenten enthält, könnte die aspezifische physiologische Abwehr der oberen Atemwege des Menschen unterstützen, um die Ausbreitung jeder neu auftretenden SARS-CoV-2-Variante in der Gemeinschaft zu verhindern und zu kontrollieren; Es sind jedoch klinische Studien erforderlich.

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