Gezielte posttranslationale Modifikationen zur Verbesserung kombinatorischer Therapien bei Brustkrebs: Die Rolle der Fucosylierung Teil 2

3. Fucosylierung als medikamentöses Ziel: Von präklinischen Studien zur klinischen Umsetzung

3.1. Spezifische Fucosylierungsinhibitoren

Es wurde gezeigt, dass die RNAi-Stummschaltung von FUT8 die Core-Fucosylierung von Krebszellen reduziert und deren Migration und Invasion in vitro [10,18] sowie die Tumorwachstumskapazität in vivo [18] funktionell hemmt. Um Patienten praktikable Behandlungsprotokolle zur Verfügung zu stellen, können gentechnische Strategien nicht direkt in Kliniken umgesetzt werden, und es wird ein handliches Medikament benötigt.

Fucose ist eine ganz besondere Polysaccharidverbindung und ihre Molekülstruktur enthält eine große Anzahl an Sulfatgruppen. Kernfucose ist die stabilste und komplexeste Struktur unter den Fucose. Es hat viele wichtige biologische Funktionen, die wichtigste davon ist sein Einfluss auf das Immunsystem.

Die Rolle von Core-Fucose im Immunsystem wird hauptsächlich durch den Interferon (IFN)-Signalweg erreicht. Interferon ist ein wichtiges biologisches Signalmolekül, das das angeborene Immunsystem und das adaptive Immunsystem aktivieren und dadurch Antiviren-, Antikrebs- und andere Wirkungen entfalten kann. Die Kernfucose kann über den Interferon-Signalweg die antibakteriellen und antiviralen Fähigkeiten des Immunsystems verbessern und dadurch die menschliche Immunität stärken.

Zusätzlich zur Stärkung der Immunität kann Kernfucose auch die Widerstandskraft des Körpers durch andere Mechanismen verbessern. Es kann beispielsweise den Blutzucker senken, die Blutfette senken und das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern. Gleichzeitig hat Kernfucose auch verschiedene biologische Aktivitäten wie entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen, die dem Körper helfen können, dem Eindringen verschiedener Krankheiten zu widerstehen.

Im täglichen Leben können Sie die Immunität Ihres Körpers stärken, indem Sie einige Lebensmittel essen, die Fucose enthalten. Beispielsweise sind Seetang, Algen, Algen usw. alles Lebensmittel, die reich an Fucose sind und dem Körper helfen können, genügend Fucose zu erhalten, um die Immunität zu verbessern.

Kurz gesagt, Kernfucose ist eine sehr wichtige biologisch aktive Substanz, die eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der menschlichen Immunität spielt. Wir sollten die Aufnahme von Fucose durch den Körper durch richtige Ernährungsumstellungen erhöhen, um dem Körper zu helfen, die Immunität zu stärken und verschiedene Krankheiten zu verhindern und zu behandeln. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir unsere Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern, da Cistanche auch antiviren- und krebsbekämpfende Wirkungen hat, die die Kampffähigkeit des Immunsystems stärken und die Immunität des Körpers verbessern können.

Klicken Sie auf die Vorteile von Cistanche Tubulosa

Die derzeit vielversprechendste Strategie zur Reduzierung der Fucosylierung bei Krebs besteht darin, oral wirkende Fucose-Analoga zu entwickeln, die mit der physiologischen Fucose im Golgi konkurrieren und die Fucosyltransferase-Maschinerie verschlingen [56]. In diesem Zusammenhang wurde 2-Fluoro-Fucose (2FF), ein zellpermeables fluoriertes Fucose-Derivat, sowohl in präklinischen Modellen als auch an menschlichen Patienten zur Behandlung verschiedener Krebsarten nach oraler Gabe getestet , intraperitoneale (IP) oder intravenöse (IV) Verabreichung (Tabelle 1).

3.2. 2FF-Einsatz bei verschiedenen Krebsarten

Nach unserem Kenntnisstand haben Okeley et al. waren die ersten, die 2FF in vivo testeten und die Wirksamkeit verschiedener Verbindungen bei der Steigerung der ADCC-Aktivität monoklonaler Antikörper (MAbs) und der Induktion reversibler Neutrophilie demonstrierten und auch zeigten, dass das Medikament eine direkte Antitumorwirkung in Lymphom- und Darmkrebsmodellen hatte [58]. ]. Sie erhielten systematische Daten zur Verträglichkeit und Bioverfügbarkeit für orale (Trinkwasser oder Magensonde), IP- und IV-Verabreichungspläne und ebneten damit den Weg für zukünftige Studien [58]. 2FF wurde im Zusammenhang mit hepatozellulärem Karzinom evaluiert, bei dem ein erhöhter Grad der Core-Fucosylierung bereits mit schlechteren Ergebnissen verbunden ist [11]. Als Ergebnis des Nachweises einer signifikanten Hemmung der HepG2-Zellproliferation und der Integrin-vermittelten Zellmigration in vitro haben Zhou et al. fanden heraus, dass nach der Inokulation von HepG2-Zellen, die mit 2FF vorbehandelt und dann mit intratumoralen Arzneimittelinjektionen injiziert wurden, das Tumorvolumen in subkutanen HCC-Modellen konsistent schrumpfte [11].

Im Einklang mit diesen Erkenntnissen haben Pieri et al. untersuchten die Rolle der Core-Fucosylierung in der mesenchymalen Untergruppe der Glioblastome (GBM), die mit einer schlechteren Prognose und Resistenz gegen Radiochemotherapie verbunden ist [18]. In orthotopen Xenotransplantaten von menschlichem GBM führte die intratumorale Verabreichung von 2FF über Mikroinfusionspumpen zu einem deutlich verringerten Tumorvolumen und einer erhöhten Überlebensrate. Darüber hinaus ergab die glykoproteomische Profilierung von von Patienten stammenden GBM-Zellen hohe Mengen an kernfucosylierten Proteinen, die mit der Adhäsion der extrazellulären Matrix und Integrin-vermittelten Signalwegen zusammenhängen, grundlegenden Mediatoren der Tumoraggressivität, die durch die 2FF-Behandlung ausgeschaltet werden [18].

Neben der Erprobung von 2FF als Monotherapie erschienen auch kombinatorische Ansätze mit Immuntherapien vielversprechend. Basierend auf der Erkenntnis, dass eine Kernfucosylierung für die ordnungsgemäße PD1-Expression und Ligand-Rezeptor-Interaktion erforderlich ist, haben Okada et al. optimierten die posttranslationalen Regulationsmechanismen von PD1, um die Antitumor-Immunantwort zu optimieren [61]. Insbesondere schwächte 2FF die PD1-Expression in T-Zellen ab und verstärkte deren antitumoralen Angriff gegen Melanome, was seine Verwendung in Kombination mit Pembrolizumab weiter unterstützt [61].

3.3. Konzentrieren Sie sich auf den Einsatz von 2FF bei Brustkrebs

Es wurde gezeigt, dass zwei genetisch unterschiedliche transgene Brustkrebsmodelle von der therapeutischen Fukosylierungshemmung über 2FF profitieren – das TgMMTV-neu (HER2 plus Luminal B) und das C3(1)-Tag (basal-like) [63]. Im Vergleich zu denen, die aus unbehandelten Mäusen isoliert wurden, zeigte das aus behandelten Mäusen isolierte IgG eine verstärkte Tumorzelllyse, was auf eine verbesserte ADCC-Funktion und tumorspezifische Reaktogenität schließen lässt. Darüber hinaus verhinderte die 2FF-Behandlung in zwei unterschiedlichen Dosen in einem prophylaktischen Antitumor-Versuchsansatz die Tumorbildung, verhinderte die Krebsentstehung in 33 Prozent der TgMMTV-neu- und 26 Prozent der C3(1)-Tag-Modelle und erhöhte die Reaktogenität der Splenozyten bei Exposition gegenüber Tumor- Lysat. Darüber hinaus waren entzündungsfördernde Zytokine (wie Interleukin-6, IL-6; IL12-p40; und Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, G-CSF) im gesamten Körper erhöht. Wichtig ist, dass die Antitumorwirkung von 2FF bei der Depletion der CD4-T-Zellen stark reduziert wurde, was auf eine aktive Rolle des Immunsystems bei der Vermittlung der Antikrebsaktivität bei der Hemmung der Fucosylierung schließen lässt [63].

Die Rolle der Fucosylierung bei der Modulation der Krebsimmunität und der Kombination therapeutischer Ansätze wurde auch in einem präklinischen TNBC-Modell charakterisiert, bei dem hauptsächlich 4T1-Zellen verwendet wurden [65]. In dieser Arbeit haben Huang et al. bestätigten erstmals, dass eine übermäßige Glykosylierung des immunsuppressiven Checkpoint B7-H3-Proteins, das auf Tumor- und/oder Antigen-präsentierenden Zellen vorhanden ist, bei TNBC-Patienten einen negativen prognostischen Wert behält. Die N-Glykosylierung von B7-H3 an Asn-X-Ser/Thr-Motiven (wobei X eine beliebige Aminosäure außer Prolin ist) führt zu einer erhöhten Stabilisierung und Membranexpression. Es wurde gezeigt, dass das an diesem Glykosylierungsschritt beteiligte Schlüsselenzym FUT8 ist, das positiv mit der B7-H3-mRNA-Expression korrelierte, nicht jedoch mit der Transkription, und auch mit einer schlechteren Prognose bei Patienten mit TNBC korrelierte. Als Ergebnis der Bewertung der immunhistochemischen (IHC) FUT8-Expression anhand der Membranintensität und des Prozentsatzes positiver Zellen wurden die Patienten nahezu gleichmäßig in niedrige und hohe Gruppen eingeteilt, was darauf hindeutet, dass die FUT8-Expression bei TNBC-Patienten vermutlich heterogen ist.

Funktionell führte die B7-H3-Kernfucosylierung zu einer verringerten Beteiligung des Immunsystems, wie durch In-vitro- und In-vivo-Experimente belegt wurde. Sowohl B7-H3-Wildtyp- als auch B7-H3-4NQ-Tumoren wuchsen in SCID-Mäusen ähnlich, erstere zeigten jedoch eine schnellere Kinetik in syngenen, immunkompetenten BALB/c-Mäusen. B7-H3-Wildtyp-Tumoren hatten auch eine verringerte Infiltration von T-Lymphozyten, sowohl CTLs als auch CD4, sowie NK-Zellen. Um diese Ergebnisse weiter zu untermauern, führte die Behandlung von B7-H3-Wildtyp-Tumoren in syngenen Mäusen sowohl mit dem Core-Fucosylierungsinhibitor 2FF als auch mit Anti-PDL1-mAb zu einer verringerten Tumorwachstumskinetik und einem verringerten B7-H3 Expression auf Tumorzellen und in einer erhöhten Infiltration von IFN plus NK-Zellen sowie von IFN plus CD8- oder CD4-T-Lymphozyten [65].

Insgesamt liefern diese Studien Hinweise darauf, dass die Core-Fucosylierung eine bedeutende Rolle in der Tumorbiologie, Invasivität, Metastasierung sowie bei Tumor-Immun-Interaktionen spielt. Die Forschung unterstützt den Einsatz von Fucosylierungsinhibitoren, einschließlich 2FF, in verschiedenen klinischen Situationen, einschließlich Brustkrebs, entweder allein oder in Kombination mit immunstimulierenden Therapien.

3.4. Erste 2FF-basierte klinische Studie

Die oben genannten präklinischen Daten veranlassten die klinische Erprobung von 2FF in einer klinischen First-in-Class-Studie der Phase 1 an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, entweder allein oder in Kombination mit Pembrolizumab (NCT02952989) [66]. Insgesamt wurden 46 Patienten eingeschlossen, die meisten davon (33/46) im Teil-A-Dosis-Eskalations-Monotherapie-Arm. Mit der Ermittlung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von 10 g täglich wurde ein dosisproportionales pharmakokinetisches Profil mit gezielter Hemmung der Fucosylierung nachgewiesen. Gemäß den RECIST v1.1-Kriterien erreichten 10 Patientinnen (36 Prozent) nach 10 Zyklen eine stabile Erkrankung unter den 28 Patientinnen, die in Teil A auf ihr Ansprechen untersucht wurden, wobei eine Patientin mit dreifach negativem Brustkrebs eine Krankheitsreduktion um 51 Prozent und eine teilweise Reduktion der Erkrankung zeigte Reaktion (PR) basierend auf immunbezogenen RECIST-Kriterien. Während Übelkeit, Müdigkeit und Durchfall in Teil A und Teil C die häufigsten Toxizitäten (47 Prozent) waren, wurden thromboembolische Ereignisse (Grad 2–5) bei 16 Prozent (5/32) und 14 Prozent (1/7) festgestellt Patienten trotz gleichzeitiger prophylaktischer Antikoagulation, was zum vorzeitigen Abbruch der Studie führte [66]. Als Ergebnis dieser Erfahrung wurde festgestellt, dass der orale 2FF-Fukosylierungshemmer eine vielversprechende Antitumoraktivität aufweist, die möglicherweise in Zukunft als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapien in der Klinik genutzt werden kann. Allerdings sind eine verfeinerte Auswahl der Patienten, eine alternative thromboembolische Arzneimittelprophylaxe und/oder Inhibitoren der zweiten Generation erforderlich.

4. Zusammenspiel der Fucosylierung mit dem Immunsystem und hormonellen Signalwegen

4.1. Makrophagen

Makrophagen spielen eine Schlüsselrolle bei zahlreichen immunologischen und krebsbezogenen Prozessen, wie etwa der Antigenaufnahme und -präsentation, Angiogenese, Metastasenbildung und Chemotherapieresistenz [67,68]. Sie modulieren die Mikroumgebung durch die Integration mehrerer Signale, und ihre Modulation reicht von der entzündlichen, M1--ähnlichen, bis zur immunmodulatorischen, M2--ähnlichen Polarisation [69].

Die Synovialzellen von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) exprimieren eine terminale Fucosylierung, jedoch keine Core-Fucosylierung, und diese Expression korreliert positiv mit dem Tumornekrosefaktor-alpha (TNF). In vitro führte die Hemmung der terminalen Fucosylierung durch 2-Desoxy-D-Galactose (2-Dgal), die FUT1/2-Enzyme blockierte, zur Unterdrückung der M1-Differenzierung und der M1-zu-M2-Polarisierung. In vivo reduzierte 2-D-Gal das Auftreten von Kollagen-II-induzierter Arthritis drastisch [70]. Fut8-KO-Makrophagen zeigten in einem experimentellen Modell der Lipopolysaccharid (LPS)-Stimulation auch eine veränderte CD14- und Toll-like-Rezeptor (TLR)-2- und 4-Achsen-Expression. Infolgedessen zeigten Mäuse, denen hämatopoetisches Fut8-KO-Knochenmark transplantiert worden war, eine erhöhte Entzündungsresistenz (71). Darüber hinaus stellen Makrophagen eine der größten Leukozytenpopulationen in verschiedenen Tumormikroumgebungen dar und es wurde beschrieben, dass sie ungewöhnliche Glykosylierungsmuster aufweisen, die wiederum als potenzielle therapeutische Ziele vorgeschlagen wurden [72–75].

4.2. T- und B-Lymphozyten

Glykosylierung ist ein anerkannter Modulator der Lymphozytenfunktionen, von der Autoimmunität bis zur Zellaktivierung und Homöostase [76]. Die O-Fucosylierung reguliert die T-Zell-Entwicklung sowie die Spezifizierung des lymphoiden/myeloischen Schicksals in hämatopoetischen Vorläuferzellen durch Notch-Signalisierung [77]. Fx-KO-Mäuse zeigen eine Erweiterung der Myelopoese und eine Kontraktion der Lymphopoese [78]. Die O-Fucosylierung von Notch1/2 durch Protein O-Fucosyltransferase 1 (PO-FUT1) fördert die Entwicklung von B-Zellen und Thymozyten und kehrt gleichzeitig den myeloproliferativen Ausbruch in Pofut1-Knockout-Mäusen um [79].

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Ex-vivo-Fucosylierung von zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs), obwohl sie die Zielspezifität nicht beeinträchtigt, das Homing und die Abtötung von Tumorzellen verbessert [80]. Interessanterweise wurde vorgeschlagen, dass eine breite Hemmung der Fucosylierung durch 2-FluoroFucose (2FF) sich positiv auf die Interaktion und Regulierung des T-Zell-Rezeptors (TCR) auswirkt [81]. Die Kernfucosylierung der schweren Kette des B-Zell-Rezeptors (BCR) wird für die ordnungsgemäße Entwicklung der B-Zellen und den Übergang vom Pro-B-Stadium benötigt. Darüber hinaus weisen Fut8-KO-Mäuse eine verringerte Immunglobulin (Ig)-Produktion (IgG, IgA, IgM) auf [82,83]. Darüber hinaus wird die IgG-Produktion durch die Fucose-Erkennung durch DC-SIGN auf dendritischen Zellen (DCs) verbessert, was die Differenzierung von follikulären T-Helferzellen (TFH) erleichtert [84]

Schließlich beeinflusst die Core-Fucosylierung immunologisch relevante Co-Rezeptoren und beeinflusst dadurch den Krebsimmunitätszyklus. Der programmierte Todesrezeptor 1 (PD-1) wird in der Tat durch posttranslationale Modifikationen wie Core-Fucosylierung reguliert, und es wurde gezeigt, dass seine Blockade in einem präklinischen Melanommodell unter Verwendung von 2FF die T-Zell-Transformation steigert. getriebene antitumorale Immunität durch Reduzierung der PD-1-Membranexpression [61].

4.3. Antikörper

Obwohl Antikörper hochkonservierte Strukturen mit variablen schweren und leichten Ketten aufweisen, die ihnen Spezifität verleihen, hat sich gezeigt, dass posttranslationale Modifikationen ihre Effektorfunktionen erheblich beeinflussen, wobei die Fucosylierung am häufigsten untersucht wurde [85–87]. Afucosylierte Fc-Glykane weisen eine hohe Affinität zu FcgRIIIa-Glykanen auf und erhöhen die antikörperabhängige Zellzytotoxizität (ADCC) [88,89]. Diese Eigenschaft wird bereits in der Arzneimittelentwicklung ausgenutzt, beispielsweise bei Amivantamab, einem bispezifischen Antikörper [90,91]. In vivo wurde die 2FF-Exposition mit der Produktion von fucosyliertem IgG in Verbindung gebracht und zeigte sowohl in syngenen als auch in Xenotransplantatmodellen eine Antitumorwirkung [58]. Personen aus verschiedenen geografischen Regionen haben unterschiedliche Ig-Glykosylierungsprofile [92]; Im Gegensatz dazu können virale Impfstoffe ähnliche Antigen-spezifische IgG-Glykosylierungsprofile erzeugen, die nach der B-Zell-Primierung durch Entzündungsreize beeinflusst werden [93].

Es gibt auch Hinweise darauf, dass die Ig-Fukosylierung eine Rolle bei Infektionskrankheiten spielt, wobei bei HIV-Elitekontrollern verringerte Werte festgestellt werden [94] und ein Zusammenhang zwischen Dengue-Fieber und dem Schweregrad von COVID-19 besteht [95,96]. Interessanterweise steigerte fucosyliertes Anti-SARS-CoV2-Ig die Entzündung durch die Aktivierung von Makrophagen und führte zu prothrombotischen Zuständen [97,98].

4.4. Hormonelle Wege

Sowohl Männer als auch Frauen haben gezeigt, dass Östrogen die glykomische Zusammensetzung von IgG reguliert. Tatsächlich weisen Frauen nach der Menopause vermehrt proinflammatorische IgG-Glykoformen auf, denen terminale Galaktose fehlt. Solche galaktosylierten IgGs zeigen eine verstärkte Komplementfixierung über Lektinwege und ADCC. Interessanterweise wurde auch gezeigt, dass die Aromatisierung von Testosteron bei Männern solche Östradiol-bedingten Ereignisse verursacht [99].

Darüber hinaus wurde durch die Untersuchung von IgG-Glykomveränderungen festgestellt, dass die Perimenopause mit einer Abnahme der galaktosylierten Glykane und einer erhöhten IgG-Kernfucosylierung verbunden ist. Zusätzlich zur Förderung einer leichten Entzündung aufgrund eines Verlusts der Galaktosylierung wurde eine erhöhte Core-Fucosylierung auch mit weniger effizienten Ig-Effektoren in Verbindung gebracht [100].

Insgesamt zeigen diese Daten das enorme Zusammenspiel zwischen dem Immun-/Hormonsystem und der Proteinfucosylierung, verdeutlichen die relevante Rolle solcher posttranslationaler Modifikationen bei relevanten physiologischen Prozessen bei gesunden und erkrankten Zuständen und legen nahe, dass möglicherweise neue Biomarker untersucht werden müssen, ebenso wie therapeutische Schwachstellen angesprochen werden.

5. Diskussion

Solide Tumoren nutzen mehrere komplexe Mechanismen, um das Zellwachstum zu fördern, sich an feindliche Umgebungen anzupassen, der Immunerkennung zu entgehen und Resistenzen gegen verschiedene Therapieansätze zu entwickeln. Viele dieser Merkmale sind bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen gleich und wurden gründlich charakterisiert, was letztendlich zur Identifizierung neuer, maßgeschneiderter Therapieansätze führte [101]. Solide Tumoren entwickeln häufig eine hypoxische, weitgehend immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME), die letztendlich ein unüberwindbares Hindernis für Krebstherapien, einschließlich Zelltherapien, darstellt [102,103]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass bösartige Tumoren posttranslationale Modifikationen wie Glykosylierung und Fukosylierung nutzen, um die Kommunikation von Zelle zu Zelle zu blockieren [104,105].

Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass Fucosylierung eine Rolle bei der Regulierung des Immun- und Hormonsystems unter physiologischen Bedingungen spielt, es bleiben jedoch viele Fragen offen, insbesondere wenn es um große, prospektive Bevölkerungsstudien geht. Darüber hinaus wurde die Fucosylierung überzeugend als krebsbedingtes Merkmal identifiziert, das bei mehreren soliden bösartigen Erkrankungen Tumorinvasivität, Aggressivität, Angiogenese und Immunumgehung ermöglicht [6]. Klinische Proben von Brustkrebspatientinnen haben auch überhöhte Core-Fucose-PTMs bei Krankheitsprogression und Metastasenausbreitung gezeigt. Darüber hinaus hat die pharmakologische Hemmung der Fucosylierung in verschiedenen präklinischen Brustkrebsmodellen eine signifikante Antitumoraktivität gezeigt, die auch mit Immunantworten zusammenhängt [10,18,56,58]. Dementsprechend wurde auch ein Synergismus zwischen dem Fukosylierungsinhibitor 2FF und den Anti-PD1-Immun-Checkpoint-Blockern dokumentiert, was Hinweise auf hypothetische kombinatorische Behandlungsstrategien gibt [61].

Bisher sind fucosylierte Proteine ​​als prognostischer oder prädiktiver Biomarker weitgehend unerforscht. Während bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom gezeigt wurde, dass der Spiegel an fucosyliertem und nicht an Gesamt-Alpha-Fetoprotein spezifischer mit dem Fortschreiten des Krebses zusammenhängt [21], gibt es derzeit keinen solchen spezifischen Biomarker für Brustkrebs. Vor diesem Hintergrund wäre die Untersuchung spezieller fucosylierter Biomarker von großem klinischem Wert, insbesondere in Bereichen mit ungedecktem klinischem Bedarf, beispielsweise bei der adjuvanten klinischen Entscheidungsfindung.

Es wurde vermutet, dass Fucosylierung und insbesondere Core-Fucosylierung ein neueres Kennzeichen von Krebs sind, das die Kommunikation von Zelle zu Zelle beeinflussen, die Entwicklung entgleister TMEs fördern und letztendlich die Resistenz gegen Chemotherapie beeinflussen kann. Auch wenn die meisten molekularen Regulatoren der krebsbedingten Core-Fucosylierung sowie die meisten ihrer funktionellen Auswirkungen noch weitgehend unbekannt sind, ist in den kommenden Jahren dringend eine nachhaltigere präklinische Forschung erforderlich, um in Zukunft weitere verfeinerte klinische Tests zu ermöglichen .

Autorenbeiträge:

Konzeptualisierung: GA und VP; Methodik: GA, VP und CC; Aufsicht: CC, NF, GF, FMP und GC; Schreiben: GA und VP; Bilder und Tabelle: GA und VP; Kritische Überprüfung und Bearbeitung: alle Autoren. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:

Diese Forschung erhielt keine spezifischen Zuschüsse von Förderstellen im öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Sektor.

Erklärung des Institutional Review Board:

Unzutreffend.

Einverständniserklärung:

Unzutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit:

In dieser Studie wurden keine neuen Daten erstellt oder analysiert. Die Datenfreigabe gilt nicht für diesen Artikel.

Interessenskonflikte:

GC meldet die folgenden Honorare für das Engagement von Rednern: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celltrion, BMS, MSD; Honorare für die Bereitstellung von Beratung: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Honorare für die Teilnahme im Beirat: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Honorare für schriftstellerisches Engagement: Novartis, BMS; Honorare für die Teilnahme an der Ellipsis Scientific Affairs Group; Institutionelle Forschungsförderung für die Durchführung klinischer Studien der Phasen I und II: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medivation, MedImmune. Alle konkurrierenden Interessen lagen außerhalb der eingereichten Arbeit. CC meldet persönliche Honorare für Beratung, Beraterfunktionen und Rednerbüros von Lilly, Roche, Novartis, MSD, Seagen, Gilead und Pfizer.

Verweise

Siegel, RL; Miller, KD; Fuchs, HE; Jemal, A. Krebsstatistik, 2022. CA Cancer J. Clin. 2022, 72, 7–33. [CrossRef] [PubMed]

2. Allemani, C.; Matsuda, T.; Di Carlo, V.; Harewood, R.; Matz, M.; Nikši´c, M.; Bonaventura, A.; Valkov, M.; Johnson, CJ; Estève, J.; et al. Globale Überwachung von Trends im Krebsüberleben 2000-14 (CONCORD-3): Analyse individueller Aufzeichnungen für 37 513 025 Patienten, bei denen eine von 18 Krebserkrankungen aus 322 bevölkerungsbasierten Registern in 71 Ländern diagnostiziert wurde. Lancet 2018, 391, 1023–1075. [CrossRef] [PubMed]

3. Tarantino, P.; Curigliano, G.; Parsons, HA; Lin, NU; Krop, I.; Mittendorf, EA; Waks, A.; Winer, EP; Tolaney, SM strebt eine maßgeschneiderte Heilung für ERBB an2-Positiver metastasierter Brustkrebs: Ein Rückblick. JAMA Oncol. 2022, 8, 629–635. [CrossRef] [PubMed]

4. Loibl, S.; Poortmans, P.; Morrow, M.; Denkert, C.; Curigliano, G. Brustkrebs. Lancet 2021, 397, 1750–1769. [CrossRef] [PubMed]

5. Pinho, SS; Reis, CA Glykosylierung bei Krebs: Mechanismen und klinische Implikationen. Nat. Rev. Cancer 2015, 15, 540–555. [CrossRef]

6. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Nakagawa, T. Biologische Funktion der Fucosylierung in der Krebsbiologie. J. Biochem. 2008, 143, 725–729. [CrossRef]

7. Blanas, A.; Sahasrabudhe, NM; Rodríguez, E.; van Kooyk, Y.; van Vliet, SJ Fucosylierte Antigene bei Krebs: Eine Allianz zur Tumorprogression, Metastasierung und Resistenz gegen Chemotherapie. Vorderseite. Oncol. 2018, 8, 39. [CrossRef]

8. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Terao, N.; Tan, C.-C.; Terao, M.; Nakagawa, T.; Matsumoto, H.; Shinzaki, S.; Kamada, Y. Fucosylierung ist ein vielversprechendes Ziel für die Krebsdiagnose und -therapie. Biomolecules 2012, 2, 34–45. [CrossRef]

9. Schneider, M.; Al-Shareffi, E.; Haltiwanger, RS Biologische Funktionen von Fucose bei Säugetieren. Glycobiology 2017, 27, 601–618. [CrossRef]

10. Agrawal, P.; Fontanals-Cirera, B.; Sokolova, E.; Jacob, S.; Vaiana, Kalifornien; Argibay, D.; Davalos, V.; McDermott, M.; Nayak, S.; Darvishian, F.; et al. Ein systembiologischer Ansatz identifiziert FUT8 als Treiber der Melanommetastasierung. Cancer Cell 2017, 31, 804–819.e7. [CrossRef]

11. Zhou, Y.; Fukuda, T.; Hang, Q.; Hou, S.; Isaji, T.; Kameyama, A.; Gu, J. Die Hemmung der Fucosylierung durch 2-Fluorofucose unterdrückt die Proliferation und Migration von HepG2-Zellen bei menschlichem Leberkrebs sowie die Tumorbildung. Wissenschaft. Rep. 2017, 7, 11563. [CrossRef] [PubMed]

12. Leng, Q.; Tsou, J.-H.; Zhan, M.; Jiang, F. Fucosylierungsgene als zirkulierende Biomarker für Lungenkrebs. J. Cancer Res. Klin. Oncol. 2018, 144, 2109–2115. [CrossRef] [PubMed]

13. Jia, L.; Zhang, J.; Matte.; Guo, Y.; Yu, Y.; Cui, J. Die Funktion der Fucosylierung beim Fortschreiten von Lungenkrebs. Vorderseite. Oncol. 2018, 8, 565. [CrossRef]

14. Chen, C.-Y.; Jan, Y.-H.; Juan, Y.-H.; Yang, C.-J.; Huang, M.-S.; Yu, C.-J.; Yang, P.-C.; Hsiao, M.; Hsu, T.-L.; Wong, C.-H. Fucosyltransferase 8 als funktioneller Regulator von nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 2013, 110, 630–635. [CrossRef]

15. Wang, Y.; Fukuda, T.; Isaji, T.; Lu, J.; Gu, W.; Lee, H.-H.; Ohkubo, Y.; Kamada, Y.; Taniguchi, N.; Miyoshi, E.; et al. Verlust von A1,6-Fucosyltransferase unterdrückte Leberregeneration: Bedeutung von Core-Fucose bei der Regulierung der durch Wachstumsfaktorrezeptoren vermittelten zellulären Signalübertragung. Wissenschaft. Rep. 2015, 5, 8264. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com