Targeting der Mitochondrien-Permeabilitätsübergangspore zur Verhinderung altersbedingter Zellschäden und Neurodegeneration Teil 2

Eine ROS-induzierte ROS-Freisetzung wird während des Alterns und nach einer Verletzung beobachtet. Entzündungen, ein Prozess, der typischerweise mit Verletzungen einhergeht, induzieren eine extrazelluläre Übersäuerung [57]. Diese Übersäuerung kann wiederum zu einer erhöhten ROS-Produktion innerhalb der Zelle führen [58].

Eine Entzündung ist eine natürliche Reaktion des menschlichen Körpers, doch wenn sie übermäßig auftritt, kann sie zu einer Gefahr für die Gesundheit werden. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Entzündungen nicht nur die Gesundheit des Körpers beeinträchtigen, sondern auch unser Gehirn schädigen und das Gedächtnis und die Denkfähigkeit beeinträchtigen können. Hier konzentrieren wir uns jedoch auf die positive Seite und diskutieren über Entzündungen und Möglichkeiten, das Gedächtnis zu schützen.

Erstens haben einige Studien gezeigt, dass einige gesunde Lebensstile das Ausmaß chronischer Entzündungen reduzieren können. Beispielsweise kann der Verzehr von Lebensmitteln, die reich an Antioxidantien und entzündungshemmenden Elementen sind, wie Fisch, Nüsse, Obst und Gemüse, Entzündungen reduzieren und zur Erhaltung der Gesundheit des Nervensystems beitragen. Es ist auch hilfreich, übermäßig viel Fett und Zucker in der Ernährung zu vermeiden, da diese Lebensmittel die Entzündungsreaktion verschlimmern können.

Zweitens können für diejenigen, die bereits von bestimmten Krankheiten betroffen sind, entzündungshemmende Medikamente eine hilfreiche Hilfsbehandlung sein. Beispielsweise wurde gezeigt, dass nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) Schmerzen und Entzündungen lindern und die mit der Alzheimer-Krankheit verbundene Neurodegeneration reduzieren können. Es ist jedoch zu beachten, dass die Einnahme dieser Medikamente unter ärztlicher Anleitung erfolgen muss.

Schließlich sind regelmäßige sportliche Aktivitäten auch eine wichtige Möglichkeit, die Gesundheit des Gehirns zu erhalten. Sport kann Entzündungen im Körper reduzieren, die Gesundheit des Nervensystems fördern und das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten verbessern. Unabhängig davon, ob Sie Ihren Lieblingssport ausüben oder spazieren gehen, laufen, Rad fahren usw., ist es für den Schutz des Gedächtnisses und der Gehirngesundheit von Vorteil.

Im Allgemeinen besteht ein gewisser Zusammenhang zwischen Entzündungen und Gedächtnis, aber wir können Entzündungsreaktionen durch gesunde Lebensgewohnheiten reduzieren, die Gesundheit unseres Gehirns schützen und unser Gedächtnis und unsere Denkfähigkeit verbessern. Auch das ist eine positive und gesunde Lebenseinstellung. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidation und Entzündungen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit der Nerven zu schützen System. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und so die Konnektivität und Funktion des neuronalen Netzwerks verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

Klicken Sie auf Möglichkeiten zur Verbesserung der Gehirnfunktion

Eine erhöhte ROS-Produktion in der Zelle löst die Freisetzung von mROS aus der Matrix der Mitochondrien aus [9], insbesondere unter Verwendung des mPTP [59]. Somit kann eine Entzündung die Funktion der Pore wirksam verändern, indem sie den PT erhöht.

Diese Effekte beschränken sich jedoch nicht nur auf Entzündungen. Es ist auch bekannt, dass Ischämie den extrazellulären pH-Wert senkt [60], was wiederum denselben oben beschriebenen ROS-stimulierenden Weg in Gang setzt, bei dem die Freisetzung von mROS die Produktion von ROS weiter stimuliert, was zu einem positiven Rückkopplungsmechanismus führt Die normale Porenfunktion ist gestört [8].

Der intrazelluläre pH-Wert spielt ebenso wie der extrazelluläre pH-Wert eine Rolle bei der Wechselwirkung zwischen Entzündung, Ischämie und mPTP-Aktivierung. Kerr et al. [61] verwendeten 2-Desoxy-d-[3H]glucose (2-DG)mitochondrialen Einschluss, um zu zeigen, dass die Erholung von Langendorff-perfundierten Rattenherzen von der Ischämie mit einer Umkehrung des mitochondrialen PT einhergeht [61] .

Dieser Zusammenhang hängt von Pyruvat ab, von dem angenommen wird, dass es die PTP hemmt, indem es den intrazellulären pH-Wert senkt. Zu den positiven Effekten der mPTP-Hemmung gehörte die Wiederherstellung des linksventrikulären Drucks [61].

Wenn man die Ergebnisse ihrer Studie betrachtet, ist es klar, dass die mPTP-Funktion bei ischämischen Verletzungen verändert ist, insbesondere durch erhöhte Permeabilität. Dennoch ist es dieselbe Veränderung der erhöhten Permeabilität, die die Verletzung weiter stimuliert, wie die positiven Auswirkungen belegen, die bei der mPTP-Hemmung beobachtet wurden.

Die schützenden Wirkungen der mPTP-Hemmung werden außerdem durch die Hemmung des Na(+)-H(+)-Austauschers-1 (NHE-1) belegt. Die NHE-1-Hemmung in Herzen, die einer Ischämie/Reperfusion unter Verwendung derselben oben beschriebenen 2-DG-Mitochondrieneinfangmethode ausgesetzt sind, ist mit einer Abschwächung der mPTP-Öffnung verbunden [62]. Zu den positiven Effekten der mPTPatenuation gehörte auch die Wiederherstellung des linksventrikulären Drucks[62].

Eine sorgfältige Analyse dieser Studien zeigt, dass bei Verletzungen ein erhöhter PT beobachtet wird, die Hemmung des mPTP zu einer Verringerung des PT führen kann und ein verringerter PT die Herzfunktion verbessern kann.

Abbildung 2: Alle folgenden Faktoren tragen zur ROS-Produktion bei: physiologisches Altern, Verletzungen, Ischämie, PD und AD. Verletzungen, Ischämie, PD und AD tun dies, indem sie eine Entzündung auslösen. Die extrazelluläre Übersäuerung ist eine pathologische Folge einer Entzündung.

Eine Senkung des extrazellulären pH-Werts führt zu einer erhöhten ROS-Produktion in der Zelle, was wiederum DDR auslöst. Alterung führt zu oxidativen Schäden an mtDNA oder Elektronentransportkomplexen.

Dies führt zu einer fehlerhaften mROS-Produktion. Bei der ROS-induzierten ROS-Freisetzung können ROS die Kern-DNA schädigen und wiederum DDR induzieren. DDR führt zu proapoptotischen Signalwegen, die die Öffnung von mPTP und die weitere Freisetzung von mROS induzieren.

Es wird ein positiver Feedback-Mechanismus initiiert, bei dem mPTP-Öffnungen die Freisetzung von mROS ermöglichen, was DDR auslöst. Gleichzeitig mit dem proapoptotischen Mechanismus gibt es die NAD+-abhängigen Schutzwege.

Insbesondere SIRT3 wirkt als Inhibitor der mROS-Freisetzung. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Mechanismen gegensätzlich sind und bei Erschöpfung von NAD+ die proapoptotischen Wege die Freisetzung von mROS diktieren, da die Schutzwege ihre Funktion nicht erfüllen können.

Die ROS-Produktion innerhalb der Zelle führt zur Öffnung von mPTP und der anschließenden Freigabe von macOS. Es wird angenommen, dass der Anionenkanal der äußeren Membran, VDAC, eine Rolle bei der Freisetzung von ROS aus dem intramembranösen Raum der Mitochondrien spielt [63].

Die von VDAC freigesetzten ROS umfassen Superoxid und H2O2, da beide klein genug (weniger als 1500 kDa) sind, um durch den Kanal zu gelangen [64]. Sobald ROS in das Zytosol freigesetzt werden, schädigt es die Kern-DNA [11] und löst die DNA-Schadensreaktion (DDR) aus. DDR induziert sowohl die proapoptotische Signalübertragung in postmitotischen Signalwegen[12] als auch in Schutzwegen [11] (Abbildung 2).

Zu den proapoptotischen Signalen gehören p53, das auf die mitochondriale Matrix abzielt, und p66Shc, das auf den Zwischenmembranraum abzielt. p66Shc induziert Apoptose spezifisch durch die Erzeugung von H2O2.

H2O2 reagiert mit Cytochrom C und induziert die Oxidation des mPTP, was zu einer Schwellung der Mitochondrien und letztendlich zur Aktivierung von mPTP führt [54–56]. Somit löst der Anstieg der ROS-Produktion, der als Nebenprodukt des Alterns gesehen wird, die mPTPopening aus, aber die mPTP-Öffnung führt über proapoptotische Signale zu einer weiteren ROS-Produktion (H2O2).

Dieser positive Rückkopplungsmechanismus ist ein Mittel, durch das eine fortgesetzte Öffnung des PTP zu einer Zerstörung des Membranpotentials, einer Schwellung und einem Bruch der äußeren Mitochondrienmembran führt.

Das mPTP verstärkt die Auswirkungen des Alterns, da der Bruch der äußeren Mitochondrienmembran zur Freisetzung von ROS, Ca2+ und anderen Metaboliten führt, die wiederum oxidative Schäden an Proteinen, Transportern und der Kern-DNA hervorrufen und letztendlich die zelluläre Homöostase stören können [ 9, 50].

Die Häufigkeit der mPTP-Öffnung wird durch Ca2+-Überladung in der Matrix weiter erhöht [49, 50, 65] Die Ca2+-Konzentration in den Mitochondrien wird durch zytosolische Ca2+-Spiegel gesteuert und durch die vermittelt Ca2+ Uniporter-MCU [66, 67].

Es ist bekannt, dass Alterung die Ca2+-Homöostase stört [68, 69] und die Interaktion zwischen ER und Mitochondrien beeinträchtigt [70]. Es wird angenommen, dass die Störung der Ca2+-Homöostase ein Nebenprodukt einer oxidativen Schädigung der Ca2+-Transporter ist, die das Austreten von Ca2+ in das Zytosol erhöht und anschließend die Ca2+-Überladung erhöht Mitochondrien [71, 72] (Abbildung 3).

Da oxidative Schäden an Ca2+-Transportern ein Nebenprodukt erhöhter ROS-Werte sind, würde die fortgesetzte Öffnung des mPTP zu weiteren Schäden führen, die zunächst durch Zellalterung ausgelöst werden. Zusätzlich zu beschädigten Ca2+-Transportern erhöht die direkte Übertragung von Kalzium vom ER in die Mitochondrien die Ca2+-Überladung innerhalb der Matrix [73].

Um einer durch mPTP-Öffnungen verursachten Kalziumüberladung entgegenzuwirken, begrenzt MICU1, eine Untereinheit von MCU, die Kalziumansammlung in der Matrix, da es einen Schwellenwert für die Kalziumaufnahme aufrechterhält[66, 74].

In gealterten Zellen übersteigt das zytosolische freie Kalzium jedoch häufig den MICU1-Schwellenwert für die Kalziumaufnahme, während der Kalziumschwellenwert, der die mPTP-Aktivierung steuert, niedriger als der normale Schwellenwert ist [75].

Dies würde darauf hinweisen, dass in gealterten Zellen mehr Ca2+-induzierte mPTP-Öffnungen zu beobachten sind.

Da die Freisetzung von ROS zu einer oxidativen Schädigung der Ca2+-Transporter und folglich zu einer Ca2+-Überladung führen kann, kann eine erhöhte mPTP-Empfindlichkeit mit zunehmendem Alter als Nebenprodukt sowohl der Ca2+-Überladung als auch der ROS-Freisetzung angesehen werden. Darüber hinaus kann mPTPopening als ein wesentlicher Treiber der Prozesse (oxidative Schädigung von Ca2+-Transportern usw.) angesehen werden, die erstmals durch Alterung initiiert werden.

Abbildung 3: Die Komponenten des mPTP sind Gegenstand großer Kontroversen. Trotzdem werden CyPD und die umstrittene F1F0 (F)-ATP-Synthase als Porenbestandteile gezeigt.

Obwohl VDAC nicht als Teil des mPTP angesehen wird, wird angenommen, dass es die Art und Weise ist, wie mROS, Ca2+ usw. vom Intermembranraum zum Zytosol transportiert werden. Die Freisetzung von mROS durch das mPTP führt zu einer Schädigung der DNA und des Ca2+-Transporters.

DNA-Schäden induzieren DDR oder DNA-Schadensreaktion. DDR induziert anschließend sowohl proapoptotische Signale als auch Schutzwege. Proapoptotische Signale rekrutieren p53 und p66Shc, die auf das mPTP einwirken (p53 interagiert spezifisch mit CypD und p66Shc zielt auf den Intermembranraum und erzeugt ROS), um weitere mPTP-Öffnungen zu induzieren.

Eine oxidative Schädigung der Ca2+-Transporter kann zu einer Kalziumüberladung und anschließenden erhöhten mPTP-Öffnungen führen. Insbesondere MCU kann von oxidativen Schäden betroffen sein, was zu einer Störung des mitochondrialen Ca2+-Spiegels führt.

Schutzwege wie PARP1 unterstützen die DNA-Reparatur und SIRT3 hemmt die mROS-Produktion. Wenn weitere oxidative Schäden an der DNA auftreten, nutzen beide Schutzwege weiterhin NAD+.

Es kann zu einem Abbau von NAD+ kommen, was zu einer Inaktivierung von Schutzwegen führt. Im Gegenzug bleiben die proapoptotischen Signale unangefochten und mPTP-Öffnungen werden häufiger.

1.3. Schutzwege, an denen PARP1 und SIRT3 beteiligt sind, können die mPTP-Öffnung hemmen.

Obwohl Alterung die ROS-Produktion steigern kann, haben ROS nicht immer schädliche Auswirkungen. Dies liegt daran, dass es Schutzwege gibt, um oxidativen Schäden durch ROS entgegenzuwirken.

Aufgrund der dualen Natur von ROS, die sowohl schützende als auch schädliche Wirkungen haben kann, ist es daher notwendig, das Zusammenspiel zwischen beiden zu untersuchen, um die Gesamteffekte der mPTP-Öffnung zu untersuchen.

Bevor das Zusammenspiel im Hinblick auf das Altern diskutiert werden kann, müssen die durch mROS stimulierten Schutzwege untersucht werden, die zur Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase vorhanden sind.

Einer der wichtigsten Wege beginnt mit dem intranukleären Protein PARP1. Wenn die DNA durch oxidativen Stress geschädigt wird, repariert PARP1 die DNA auf eine Weise, die von NAD+ abhängt [76].

In Verbindung mit PARP1 arbeiten die Sirtuine, die ebenfalls als NAD-abhängige Deacetylasen klassifiziert werden [77]. Es wird angenommen, dass SIRT3 eine besonders wichtige Rolle bei der Hemmung der ROS-Produktion und der mPTP-Aktivierung in Stammzellen spielt [78].

Durch metabolische Neuprogrammierung soll SIRT3 den effizienten Elektronentransport weg vom Kohlenhydratkatabolismus wirksam steigern, was zu einer verringerten ROS-Produktion führt [79, 80]. Da die ROS-Produktion verringert und die mPTP-Aktivierung gehemmt ist, hindern die oben genannten Schutzwege das mPTP daran, die durch Alterung ausgelösten Prozesse zu verschlimmern.

Vor diesem Hintergrund ist es klar, dass jede Herunterregulierung der oben beschriebenen Schutzwege durch den Abbau von NAD+ zur Dominanz der mPTP-Öffnungen und anschließenden positiven Rückmeldungen hinsichtlich der Freisetzung und Produktion von mROS führen würde.

Mit fortschreitendem Alter führen NAD+-Abbau, mPTP-Öffnungen sowie mROS-Produktion und -Freisetzung zu DNA-Schäden. Die oben genannten Schutzwege sowie die Aktivierung des Kernfaktors Erythroid 2-verwandter Faktor 2 (Nrf2) werden initiiert, um oxidativen Einflüssen entgegenzuwirken Schaden; Die fortgesetzte Aktivierung dieser Wege führt jedoch zu einer Erschöpfung von NAD+.

Da sowohl der PARP1- als auch der Sirtuin-Schutzweg von NAD+ abhängig sind, können sie ihre Funktion als Inhibitor der mPTP-Öffnung und der anschließenden mROS-Freisetzung und -Produktion nicht mehr erfüllen [81, 82].

Letztendlich schreitet die Alterung voran, oxidative Schäden an der Kern-DNA führen zur Aktivierung von Schutzwegen, was wiederum zum Abbau von NAD+ führt. Ohne NAD+ sind die Schutzwege, an denen PARP1 und SIRT3 beteiligt sind, nicht in der Lage, ihre Funktion als Inhibitor der mPTP-Öffnung zu erfüllen.

Infolgedessen kann das mPTP altersbedingte Prozesse wirksam verstärken.

For more information:1950477648nn@gmail.com