Tau vermittelt kognitive Belastbarkeit bei Alzheimer-Patienten durch Aktivierung des CGAS-IFN-Signalwegs in Mikroglia
Apr 25, 2023
Die Alzheimer-Krankheit (AD), die häufigste Form der spät einsetzenden Demenz, verläuft über eine lange asymptomatische Phase, in der sich nach und nach Amyloid-Beta-Plaques und Tau-Aggregate ablagern und schließlich in eine symptomatische Phase mit kognitivem Verfall und anderen Symptomen übergehen. Obwohl der Mechanismus dieser Transformation unbekannt ist, steht er im Einklang mit Veränderungen der angeborenen Immunantwort, der Blutgefäße und des Stoffwechsels. Einzelnukleotid-Polymorphismen in angeborenen Immungenen sind mit der Anfälligkeit für sporadische, spät einsetzende AD verbunden, was darauf hindeutet, dass schwache angeborene Immunreaktionen zum kognitiven Verfall beitragen.
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Antivirale Reaktionswege sind bei AD hochreguliert und regulieren mikrogliale Krankheitsreaktionen, einschließlich Immunaktivierung/-unterdrückung und Synapsenbeschneidung im Alter sowie bei neurodegenerativen Erkrankungen. Die zyklische GMP-AMP-Synthetase (cGAS) ist ein wichtiger antiviraler DNA-Sensor, der doppelsträngige DNA (dsDNA) bindet und die Bildung von zyklischem GMP-AMP (cGAMP) katalysiert und dadurch den Stimulator von Interferon-Genen (STING) aktiviert. STING rekrutiert die TANK-bindende Kinase 1 (TBK1) und fördert die TBK1-Autophosphorylierung, um die Expression von Typ--1-Interferon (IFN-I) zu aktivieren.
Studien haben gezeigt, dass der cGAS-STING-Weg die schädliche IFN-I-Aktivierung bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen vorantreibt, darunter Parkinson-Krankheit (PD), amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Huntington-Krankheit (HD). Die Aktivierung von cGAS-STING verschlimmert die Amyloid-Pathologie bei 5xFAD-Mäusen. Obwohl Tau den cGAS-STING-Weg aktiviert und die NF-κB-Signalübertragung in Mikroglia in vitro erhöht, bleibt unbekannt, wie die cGAS-Aktivierung das Gehirn für einen Tau-assoziierten kognitiven Rückgang prädisponiert.
Am 24. April 2023 veröffentlichte Li Gans Team von Weill Cornell Medicine (Co-Autoren wie Joe C. Udeochu1, Sadaf Amin und Yige Huang) den Artikel „Tau-Aktivierung von mikroglialem cGAS-IFN reduziert MEF2C-vermittelte kognitive Resilienz“ in Nature Neuroscience. In dieser Studie untersuchten die Autoren die Aktivierung des cGAS-STING-IFN-Signalwegs in Mikroglia von Mäusen mit P301S-Tau-Pathologie und von menschlichen AD-Patienten.
Mithilfe von Verhaltens-, Elektrophysiologie- und Einzelkern-RNA-Sequenzierungsansätzen (sn) zeigen wir, dass der Cgas-Knockdown wirksam vor Effekten schützt, die mit synaptischen und kognitiven Defiziten verbunden sind, die durch das MEF2C-Transkriptionsnetzwerk induziert werden. MEF2C ist ein Gen, das mit kognitiver Belastbarkeit assoziiert ist. Die Analyse der RNA-Sequenzierung einzelner Zellkerne (sn) von AD-Patienten ergab außerdem eine Fehlregulation des IFN-I-Gens in Mikroglia und des MEF2C-Transkriptionsnetzwerks in Neuronen.
Wie wird der cGAS-STING-Signalweg in Mikroglia aktiviert? Als Sensor für zytosolische DNA kann cGAS durch das Austreten von mitochondrialer oder nuklearer DNA aktiviert werden. Die Forscher fanden heraus, dass Tau nach der Phagozytisierung in Mitochondrien und Lysosomen vorkommt und Tau-Fasern die Freisetzung von mtDNA in das Zytoplasma auslösen können. Durch die Abreicherung der mtDNA wird die Tau-induzierte Interferon-Reaktion dosisabhängig mit der mtDNA-Konzentration abgeschwächt.
Durch den Morris-Wasserlabyrinth-Test fanden die Forscher heraus, dass Cgas-Knockout das räumliche Lernen und die Gedächtnisfähigkeiten von P301S-Mäusen deutlich verbesserte. Tau-induzierte Defekte in der synaptischen Plastizität des Hippocampus sind mit Gedächtnisverlust verbunden, der mit der Tau-Pathologie verbunden ist. Die Messung der durch Theta-Burst-Stimulation (TBS) im Hippocampus induzierten Langzeitpotenzierung (LTP) ergab einen späten LTP-Mangel bei P301S-Mäusen, der durch den Knockout des Cgas-Gens behoben wurde. Bei der weiteren Messung von PSD-95, einem Marker für erregende postsynaptische Terminals in der CA1-Region des Hippocampus, fanden die Forscher heraus, dass der Abbau des Cgas-Gens die durch Tau-Pathologie induzierte PSD-95-Reduktion in CA1-Pyramidenneuronen verbesserte.
Unter Verwendung von snRNA-seq fanden wir heraus, dass der durch die cGAS-Inaktivierung verliehene Schutz mit einem verbesserten Transkriptionsnetzwerk des kognitiven Resilienzgens MEF2C zusammenhängt. MEF2C ist ein AD-Risikogen und Variationen innerhalb des MEF2C-Locus sind mit Unterschieden in der menschlichen Intelligenz verbunden. In der snRNA-seq-Analyse war MEF2C eines der am stärksten hochregulierten Gene in der differentiellen Genexpression (DEG) nach Cgas-Knockdown. Sowohl Gas-Knockout als auch der pharmakologische cGAS-Inhibitor TDI-6570 induzierten die MEF2C-Zielgenexpression in Tau-Mausneuronen, was darauf hindeutet, dass hochreguliertes MEF2C dem kognitiven Schutzmechanismus zugrunde liegt.
Unter den MEF2C-Zielgenen veränderte der Cgas-Knockdown signifikant die Gennetzwerke, die an der Axonführung, dem Dendritenwachstum, der Synapsenerhaltung, der Kalziumsignalisierung/Homöostase und der neuronalen Erregbarkeit sowohl in erregenden als auch hemmenden Hippocampus-Neuronen beteiligt sind. Mit dem STING-Agonisten DMXAA haben wir gezeigt, dass die Aktivierung der STING-IFN-Achse die Expression von Mef2c und seinen Zielgenen in Neuronen durch den Interferon-alpha/beta-Rezeptor 1 (IFNAR1) herunterreguliert.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie hyperaktive antivirale cGAS-IFN-Reaktionen mit einer verminderten MEF2C-bedingten kognitiven Belastbarkeit in Verbindung bringt und bestätigt, dass bösartige angeborene Immunreaktionen zu einer erhöhten Anfälligkeit für kognitiven Verfall führen. Bei Krankheiten fördert eine cGAS-Überaktivierung mikrogliale IFN-I-Reaktionen, verringert die neuronale MEF2C-Transkriptionsaktivität und führt zum Verlust der kognitiven Belastbarkeit. Der cGAS-Knockdown schwächt mikrogliale IFN-I-Reaktionen und verbessert die neuronalen MEF2C-Transkriptionsnetzwerke und die kognitive Belastbarkeit, die mit der Tau-Pathologie verbunden sind. Die Hemmung von cGAS mit TDI-6570 verstärkte die MEF2C-Zielgene und stellte die synaptische Integrität und das Gedächtnis wieder her, was das therapeutische Potenzial der gezielten cGAS-MEF2C-Achse zur Verbesserung der kognitiven Widerstandsfähigkeit gegen AD-bedingte Demenz unterstützt.
Was ist der Mechanismus von Cistanche?Anti-Alzheimer-Wirkung
Es gibt einige neue Forschungsergebnisse, die darauf hindeuten, dass Cistanche durch seine Fähigkeit, den aus dem Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktor (BDNF) zu erhöhen, oxidativen Stress zu reduzieren und die Neuroprotektion zu fördern, eine anti-Alzheimer-Wirkung haben könnte.
Eine im Journal of Ethnopharmacology veröffentlichte Studie ergab, dass die Behandlung mit Cistanche tubulosa-Extrakten das Gedächtnis und die kognitiven Funktionen bei Mäusen mit Alzheimer-ähnlichen Symptomen verbesserte, indem sie den BDNF-Spiegel im Hippocampus erhöhte, einer Gehirnregion, die für Lernen und Gedächtnis unerlässlich ist. BDNF ist ein Protein, das das Wachstum, das Überleben und die Differenzierung von Neuronen unterstützt und bei Personen mit Alzheimer bekanntermaßen abnimmt.
Andere Studien deuten darauf hin, dass Cistanche das Gehirn vor Schäden durch oxidativen Stress schützen kann, indem es freie Radikale abfängt und die antioxidative Abwehr stärkt. Es kann auch neuroprotektive Wirkungen haben, indem es Entzündungen reguliert, Apoptose (programmierten Zelltod) hemmt und die Mitochondrienfunktion verbessert.
