Die zeitliche Bindungsfunktion des dorsalen CA1 ist entscheidend für die Bildung des deklarativen Gedächtnisses

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Die zeitliche Bindung, der Prozess, der die Assoziation zwischen diskontinuierlichen Reizen im Gedächtnis ermöglicht, und die relationale Organisation, ein Prozess, der die Flexibilität deklarativer Erinnerungen ermöglicht, sind beide vom Hippocampus abhängig und nehmen mit dem Alter ab. Wie diese beiden Prozesse bei der Unterstützung der deklarativen Gedächtnisbildung zusammenhängen und wie sie durch altersbedingten Gedächtnisverlust beeinträchtigt werden, bleibt jedoch hypothetisch. Wir identifizieren hier einen kausalen Zusammenhang zwischen diesen beiden Merkmalen des dekorativen Gedächtnisses. Die zeitliche Bindung ist eine notwendige Bedingung für die relationale Organisation diskontinuierlicher Ereignisse. Wir zeigen, dass die Bildung eines relationalen Gedächtnisses durch die Fähigkeit der zeitlichen Bindung begrenzt ist, die von der dorsalen (d)CA1-Aktivität über Zeitintervalle abhängt und mit zunehmendem Alter abnimmt. Umgekehrt ist die relationale Repräsentation auch bei älteren Personen erfolgreich, wenn die Anforderungen an die zeitliche Bindung minimiert werden, was zeigt, dass das relationale / deklarative Gedächtnis per se im Alter nicht beeinträchtigt wird. Daher ist die Überbrückung zeitlicher Intervalle durch dCA1-Aktivität eine entscheidende Grundlage der relationalen Repräsentation, und eine Verschlechterung dieses Mechanismus ist für altersbedingte Gedächtnisstörungen verantwortlich.

Vorteil von Cistanche & Cistanche-Produkten: Verbesserung des Gedächtnisses und der Lernfähigkeit

Unsere Fähigkeit, deklarative Erinnerungen zu bilden, hängt vom Hippocampus ab, und diese Fähigkeit nimmt mit dem Alter ab (1). Um die kritischen Determinanten dieses altersbedingten Gedächtnisverlustes zu identifizieren, untersuchten wir die Beziehungen zwischen zwei grundlegenden Funktionen des Hippocampus, von denen bekannt ist, dass sie altersabhängig sind.

Erstens spielt der Hippocampus eine wesentliche Rolle bei der Bildung einer "relationalen Organisation", die unabhängig erworbene Erinnerungen über gemeinsame Elemente verknüpft und folglich die kardinale Flexibilität des deklarativen Gedächtnisses unterstützt, die sich in der Fähigkeit zeigt, Rückschlüsse aus dem Gedächtnis zu ziehen (2) oder separat erworbene zu vergleichen -Bildung zur Lenkung einer Wahlentscheidung in einer neuartigen Situation (3.4). Diese Kapazität wird im Alter beeinträchtigt (5-9). Zweite. Wie vor drei Jahrzehnten vorgeschlagen (9), unterstützt der Hippocampus die „zeitliche Bindung“, durch die diskrete Reize trotz ihrer zeitlichen Trennung im Gedächtnis assoziiert werden können. Eine entscheidende Rolle für den Hippocampus bei der zeitlichen Bindung wurde in "Spur"-Konditionierungsaufgaben demonstriert, bei denen eine kurze zeitliche Lücke die Präsentationen des konditionierten Stimulus (CS) und des unkonditionierten Stimulus (US) trennt (10-13). Diese zeitliche Bindungsfunktion wird im Alter gestört (14). Somit sind die relationale Organisation und die zeitliche Bindung wohlbekannte Funktionen des Hippocampus und reagieren empfindlich auf das Altern, aber mögliche Verbindungen zwischen diesen Funktionen im dekorativen Gedächtnis und seinem altersbedingten Rückgang bleiben hypothetisch. Hier testen wir die Hypothese, dass die Überbrückung zeitlicher Lücken, die durch den Hippocampus aufrechterhalten werden, eine notwendige Bedingung für die relationale Organisation von Erinnerungen ist (15,16).

Den Zusammenhang zwischen der Funktion des Hippocampus bei der zeitlichen Bindung und der Beziehungsorganisation und ihrer entscheidenden Rolle beim Altern aufzudecken. Wir kombinierten Verhaltens-, zelluläre Bildgebungs- und räumlich gezielte Interventionsansätze nach einer zweistufigen Strategie. Zuerst haben wir ein Track-Konditionierungsverfahren verwendet, um die Grenze der zeitlichen Bindungsfähigkeit bei jungen und alten Mäusen zu identifizieren. und zeigten mit optogenetischen Tods, dass die zeitliche Bindung auf der dorsalen (d) CA1-Aktivität über zeitliche Lücken beruht. Dann haben wir gezeigt, dass eine dCA1--abhängige zeitliche Bindung für die Entwicklung einer relationalen Organisation von Erinnerungen notwendig ist, und der Verlust dieser Aktivität eine entscheidende Rolle bei dem altersbedingten Rückgang des relationalen Gedächtnisses spielt. Um die Entwicklung der relationalen Organisation zu untersuchen, verwendeten wir eine zweiphasige Radiallabyrinth-Aufgabe bei Mäusen und ihr virtuelles Analogon beim Menschen. Kumulative Beweise dissoziieren die Leistung, wenn der Hippocampus zwischen den beiden Phasen unserer Aufgabe beeinträchtigt wird. Junge Mäuse mit Läsionen oder Inaktivierung des Hippocampus (3.4). erwerben wie alte Mäuse (5-7) normalerweise Belohnungsassoziationen einzelner Arme, die in der Anfangsphase unserer Aufgabe nacheinander präsentiert werden, scheitern jedoch bei der Auswahl des belohnten Arms, wenn sie anschließend aufgefordert werden, zwischen einem Paar derselben Arme in der zu wählen Testphase. Ähnlich verhält es sich in der zweiten Version unserer Radiallabyrinth-Aufgabe und ihrem virtuellen Analogon für Menschen, gealterte Mäuse (6). wie alte Menschen (17). kann einzelne Armpaare lernen (wobei in jedem Paar ein Arm belohnt und ein Arm nicht belohnt wird), aber bei der Auswahl des belohnten Arms scheitern, wenn er in der Testphase innerhalb eines rekombinierten Paars derselben Arme präsentiert wird. Um die Dissoziation zu interpretieren, schlagen wir vor, dass eine relationale Organisation von Assoziationen zwischen individuellen Armerfahrungen, die während der anfänglichen Lernphase gemacht wurden, für einen flexiblen Gedächtnisausdruck erforderlich ist, wie er in der Testphase bewertet wird. Im Gegensatz dazu würde das Lernen von adaptiven Reaktionen auf einzelne Arme oder Paare auf einfachen Stimulus-Belohnungs- oder Stimulus-Reaktions-Assoziationen beruhen, die in der Anfangsphase durch Wiederholung erworben wurden. Durch die Manipulation der zeitlichen Trennung zwischen individuellen Armerfahrungen in der Anfangsphase haben wir hier unsere relationale Interpretation bestätigt und festgestellt, dass die Bildung einer relationalen Repräsentation, die für einen flexiblen Gedächtnisausdruck erforderlich ist, durch die Grenzen der dCA1--abhängigen zeitlichen Bindung eingeschränkt ist.

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Ergebnisse

Die Aktivität von dCA1-Zellen über zeitliche Lücken hinweg Eine notwendige Bedingung für die zeitliche Bindung und eine ausreichende Bedingung für die Umkehrung des altersbedingten Verlusts der zeitlichen Bindungskapazität.

Alle Experimente wurden in Übereinstimmung mit der europäischen Richtlinie 2010-63-EU und mit Genehmigung des Tierpflege- und Nutzungsausschusses der Universität Bordeaux CCEA50 (Vereinbarungsnummer A33-063-098: Autorisierung N Grad 5012035A-N Grad 1377) durchgeführt. Junge und alte Mäuse wurden in einem Spurenangstkonditionierungsverfahren trainiert (Abb. LA- und SI-Methoden). Bei jungen Mäusen ist die Beibehaltung der CS-US-Assoziation auf weniger als 60-s Spurenintervalle begrenzt und erfordert eine Aktivierung der Zelle Neuronen während der Akquisition (Abb. 1 B und C). Der Erwerb der Tonkonditionierung war unter allen Trace-Bedingungen vergleichbar (ebenso wie die Beibehaltung der Kontextkonditionierung, Abb. S14), wurde jedoch nur bei Trace-Intervallen von weniger als 60 s beibehalten. Somit war die 24-h-Retention der Ton-Schock-Assoziation ähnlich groß bei Gruppen, die mit 0-.5- oder 20-sekündigen Intervallen trainiert wurden, war aber bei Mäusen, die mit {{16 }}s-Spurintervall und Null bei Mäusen, die mit einer 60-s-Spur trainiert wurden (Abb. 1B, Tontest). Entsprechend induzierte eine Konditionierung mit einem Trace-Intervall von weniger als 60 s eine spezifische Aktivierung von dCA1-Neuronen. In dCA1 (aber nicht in anderen untersuchten Bereichen) war der Fos-Spiegel nach Konditionierung bei Mäusen, die mit einer 20--Spur trainiert wurden, höher als bei Mäusen, die entweder mit 0-s oder 60-s trainiert wurden Spur (Abb. 1B, Fos für dCAl und Abb. S1B, andere Strukturen). Somit ist die dCA1-Aktivierung mit der Kombination aus Bedarf und Erfolg bei der zeitlichen Bindung verbunden. Umgekehrt blockiert die optogenetische Hemmung von dCA1-Neuronen während des Trace-Intervalls die ansonsten erfolgreiche Beibehaltung der CS-US-Assoziation. Bei sich frei bewegenden Mäusen, die das inhibitorische ArchT in dCA1-Zellen exprimieren und denen in diesem Hippocampus-Unterfeld chronisch optische Fasern implantiert wurden, wurde während der Konditionierung eine vorübergehende Hemmung der neuronalen Aktivität von dCA1 unter Verwendung eines 20-s-Spurintervalls durchgeführt. Archi-Mäuse mit eingeschaltetem Licht in jedem Spurintervall, die normalerweise die Tonkonditionierung der 20--Spur (Abb. SiC.Lefi) erwarben, waren im 24--h-Retentionstest der Ton-Schock-Assoziation im Vergleich signifikant beeinträchtigt sowohl mit GFP-Kontrollen als auch mit ArchT-Mäusen, die während gleicher Zeiträume außerhalb des Spurenintervalls einer Konditionierung mit eingeschaltetem Licht unterzogen wurden (Fig. 1C, Tontest). Im Gegensatz dazu wurde die Tonkonditionierung, die unter der 0--Spurbedingung erworben wurde, nicht durch Licht in der 20--Tonperiode unmittelbar vor dem Schock beeinflusst (Abb. S1C). Auch die Beibehaltung der Kontextkonditionierung war unter allen Inaktivierungsbedingungen bemerkenswert unbeeinflusst (Abb. 1C, Kontexttest). Schließlich zeigten zusätzliche Experimente, dass die Hemmung des dCA2/CA3-Subfelds keine Beeinträchtigung hervorrief (Abb. S1D), was bestätigte, dass Deal der kritische Bereich war, der an der Beeinträchtigung der zeitlichen Bindung beteiligt war, obwohl der marginale Beitrag zusätzlicher CA1-Zellen dies nicht kann ausgeschlossen werden. Somit ist die neuronale Aktivität von dCA1 während des Trace-Intervalls eine notwendige Bedingung, um die zeitliche Lücke zu überbrücken und zu ermöglichen, dass CS- und US-Ereignisse im Gedächtnis miteinander verbunden werden. Im Gegensatz dazu scheint die duale neuronale Aktivität nicht unbedingt erforderlich zu sein, um die Umweltreize zu einer (relationalen) Gedächtnisrepräsentation des Kontexts zu verknüpfen. Da Umweltreize zeitlich zusammenhängend sind, weist die gegenwärtige Dissoziation zwischen Spuren- und Kontexterinnerungen auf eine selektive Rolle von Zellzellen bei der zeitlichen Bindung im Gedächtnis hin.

Die Aktivierung von Zellen während des Spurenintervalls verbessert die altersbedingte Beeinträchtigung bei der Beibehaltung der CS-US-Assoziation (Fig. 1D und E). Der Vergleich von jungen und alten normalen Mäusen, die mit unterschiedlichen Trace-Intervallen trainiert wurden, zeigte eine altersbedingte Verringerung der zeitlichen Bindungskapazität. Sowohl junge als auch alte Mäuse erwarben die Konditionierungsaufgabe erfolgreich und zeigten eine signifikante Beibehaltung der Kontextkonditionierung (Abb. 1D, Kontexttest und Abb. S1E). Im Gegensatz dazu (Fig. 1D, Tontest), während die alten Mäuse, die mit 0-- oder 5--Spurintervallen trainiert wurden, eine signifikante 24--h-Retention der Ton-Schock-Assoziation zeigten, zeigten die mit a Das Ablaufverfolgungsintervall von 20- zeigte keine Beibehaltung der CS-US-Zuordnung. Somit ist weder die Fähigkeit, eine Assoziation im Laufe der Zeit zu erwerben, noch die Fähigkeit, dauerhafte assoziative Erinnerungen (wie das kontextuelle Gedächtnis) im Allgemeinen zu bilden, bei alten Mäusen verändert. Das Altern führt zu einem selektiven Defizit bei der Langzeitretention einer Assoziation zwischen Ereignissen, die um 20 s getrennt sind, was einer Verringerung der Fähigkeit zur zeitlichen Bindung im Vergleich zu jungen Mäusen entspricht. Als nächstes untersuchten wir, ob diese selektive Beeinträchtigung auf eine Verringerung der neuronalen dCAl-Aktivität zurückzuführen war, die das Spurintervall überbrückt. Wir haben daher getestet, ob die optogenetische Aktivierung von dCAl-Neuronen während des Trace-Intervalls die altersbedingte Beeinträchtigung umkehren könnte. Bei alten Mäusen, die das aktivierende Channelrhodopsin 2 (ChR2) in dCA1-Neuronen exprimieren, verglichen wir die Wirkungen der Aktivierung „In Trace“ und „Out of Trace“ und keine Aktivierung von dCA1 (5 Hz, die 40er, dreimal) während der Konditionierung mit eine 40-Sekunden-Spur, das längste Spurintervall, das mit einer erfolgreichen Retention bei jungen Mäusen verbunden ist (Abb. 1B). Die mit In-Trace-dCA1-Aktivierung trainierte Gruppe zeigte nur eine signifikante Beibehaltung der Ton-Schock-Assoziation (Abb. 1E). Daher reicht die Aufrechterhaltung der neuronalen Aktivität von dCA1, aber nicht von dCA2/CA3 (Fig. S1F) während des Spurenintervalls zwischen dem Ton und dem Schock aus, um die Beibehaltung der Assoziation zwischen diesen Ereignissen bei alten Tieren wiederherzustellen. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass die neuronale Aktivität von dCA1, die das Spurenintervall zwischen dem CS und dem US überbrückt, eine notwendige Bedingung für die nachfolgende Speicherung der CS-US-Assoziation ist. Bei jungen Mäusen überbrückt die dCA1-Aktivität zeitliche Lücken von bis zu 40 Sekunden, wodurch die getrennten CS- und US-Ereignisse im Gedächtnis gebunden werden können. Diese zeitliche Bindungskapazität von dCAl-Zellen ist bei älteren Mäusen beeinträchtigt, was zu einer Unfähigkeit führt, assoziative Erinnerungen an Ereignisse zu bilden, die mehr als ein paar Sekunden voneinander entfernt sind.

Die durch dCA1 unterstützte zeitliche Bindung ist entscheidend für die Entwicklung einer relationalen Gedächtnisorganisation, und das Fehlen anhaltender dCA1-Aktivität während Zeiträumen der zeitlichen Bindung ist die Ursache für den altersbedingten Verlust des relationalen Gedächtnisses bei Mäusen. Um die Rolle der zeitlichen Bindung bei der Bildung der relationalen Organisation zu untersuchen, die einen flexiblen Gedächtnisausdruck ermöglicht, verwendeten wir eine Radial-Labyrinth-Aufgabe, bei der es alten Mäusen und Mäusen mit Hippocampus-Schäden oder Hypofunktion gelingt, die einzelnen Arme in der Erwerbsphase zu lernen, aber scheitert der anschließende Flexibilitätstest (4-7). Es wird angenommen, dass dieses selektive Defizit im flexiblen Gedächtnisausdruck von einer Beeinträchtigung der relationalen Organisation der Labyrintharme und Belohnungsassoziationen im Gedächtnis herrührt.

Vorteil von Cistanche: Verbesserung des Gedächtnisses und der Lernfähigkeit

Die zeitliche Bindungsfähigkeit ist ein limitierender Faktor bei der Bildung relationaler/flexibler Erinnerungen.

Wir manipulierten hier die zeitliche Trennung zwischen den einzelnen Lernereignissen während der Erwerbsphase, indem wir das Intertrial-Intervall (ITI) zwischen verschiedenen Gruppen von jungen und alten Mäusen variierten (Abb. 24). Das Erhöhen des ITI beeinträchtigte das anfängliche Lernen nicht, da alle Gruppen die einzelnen Arm-Belohnungs-Assoziationen mit ähnlichen Raten lernten (Abb. S2A), aber die Leistung im Flexibilitätstest variierte mit ITI und Alter (Abb. 2B). Daher schnitten junge Mäuse in der Flexibilitätssonde gleich gut ab, wenn aufeinanderfolgende Ereignisse während der Akquisition im Abstand von bis zu 20 Sekunden aufgetreten waren. Bei längeren ITIs während des Lernens nahm die nachfolgende Sondenleistung zunehmend ab und fiel auf Zufallsniveau, wenn der ITI in den 60er Jahren lag. Gealterte Mäuse schnitten beim Flexibilitätstest gut ab, wenn das Lernen mit einem ITI von 0- bis 5- auftrat, aber die Leistung sank dramatisch, wenn das Lernen bei längeren ITIs (bereits ab 20 s) auftrat. Diese Befunde zeigen, dass getrennte Armerfahrungen beim Lernen miteinander in Beziehung gesetzt werden müssen, um ein flexibles Gedächtnis zu bilden. und eine solche relationale Gedächtnisorganisation wird durch die zeitliche Bindungsfähigkeit jedes ag begrenzt. Somit zeigen die Ergebnisse, dass (i) der flexible Gedächtnisausdruck, der in unserer Radiallabyrinth-Aufgabe bewertet wird, auf der relationalen Gedächtnisorganisation individueller Armerfahrungen beruht, so wie wir angenommen haben , und ()zeitliche Bindung ist eine entscheidende Determinante der relationalen Gedächtnisorganisation, die dem flexiblen Gedächtnisausdruck zugrunde liegt. Somit wird die Flexibilität an sich bei gealterten Mäusen nicht beeinträchtigt, da die Testleistung normal war, als das ursprüngliche Lernen bei der kurzen ITI auftrat. Dieser Befund zeigt, dass das relationale/deklarative Gedächtnis im Alter normal ist, aber dass es die Verringerung der zeitlichen Bindungsfähigkeit ist, die notwendig ist, um diskontinuierliche Ereignisse im Gedächtnis in Beziehung zu setzen, die für die offensichtliche Verschlechterung des relationalen/deklarativen Gedächtnisses verantwortlich ist, die im Alter auftritt

Abb. 1. Bei der Konditionierung von Spurenton und Angst ist die Bildung des Langzeitgedächtnisses der Spuren-CS-US-Assoziation auf weniger als 60- s-Intervalle zwischen CS und US beschränkt, die durch die CA1-Zellaktivität über die hinweg aufrechterhalten werden Trace-Intervall und im Alter gestört. (A) Protokoll: Junge (3- bis 4- Monate alte) und gealterte (21- bis 23- Monate alte) Mäuse wurden dem Erwerb der Konditionierung unterzogen: drei Paarungen aus einem Ton (CS) und einem leichten elektrischen Fußschock (US) mit einem Zeitintervall zwischen den beiden (Spur) von entweder 0, 5, 20, 40 oder 60 s je nach Gruppe. Junge Mäuse der Gruppen 0-, 20- und 60-s wurden für die Fos-Immunfärbung vorbereitet. Die verbleibenden Mäuse wurden am Tag nach der Konditionierung den "Ton"- und "Kontext"-Retentionstests unterzogen: prozentuale Zeit, die während 2 Minuten Exposition gegenüber dem Ton (in einem neutralen Kontext) bzw. dem Konditionierungskontext verbracht wurde, im Vergleich zu Prozent Einfrieren während 2 min vor dem Ton in einem neutralen Kontext (vgl. SI-Methoden). (B) Verhaltens- und Fos-Bildgebung bei jungen Mäusen. (B, links) Tontest: Die 24-h Beibehaltung der Ton-Schock-Assoziation ist abhängig von der Spurbedingung während der Konditionierung {Zweiweg-ANOVA: signifikante Spur x Ton [wiederholte (rep.) Messungen: kein Ton vs. Ton] Interaktion (F4,38=15.457; P < 0.0001);="" der="" toneffekt="" war="" für="" alle="" trace-bedingungen="" signifikant,="" mit="" ausnahme="" des="" 60-s-trace="" [rep.="" maßnahmen:="" p="">< 0.{{190}}01="" für="" 0--,="" 5--="" und="" 20--spur,="" p="">< 0,01="" für="" {{36="" }}s-spur="" und="" p="0.201," nicht="" signifikant="" (ns)="" für="" 60-s-spur]},="" was="" zeigt,="" dass="" eine="" erfolgreiche="" zeitliche="" bindung="" im="" langzeitgedächtnis="" auf="" weniger="" als="" {{41}="" begrenzt="" ist="" }="" s="" entfernte="" reize.="" im="" gegensatz="" dazu="" war="" weder="" der="" erwerb="" der="" konditionierung="" noch="" die="" beibehaltung="" der="" kontextkonditionierung="" von="" der="" trace-bedingung="" abhängig="" (vgl.="" abb.="" s1a).="" n="8," 8,="" 8,="" 7="" und="" 12="" für="" die="" ablaufverfolgungsgruppen="" 0-,="" 5-,="" 20-,="" 40-="" und="" 60-="" ,="" beziehungsweise.="" (b,="" rechts)="" ca1="" fos="" plus="" zellen,="" die="" nach="" der="" konditionierungsphase="" gemessen="" wurden,="" sind="" auch="" abhängig="" von="" der="" trace-bedingung="" [einweg-anova:="" signifikanter="" effekt="" der="" gruppe="" (f3,="" 46="10.113;" p="">< 0,0001);="" post="" hoc:="" p="0.0156," p="">< 0,0001="" bzw.="" p="0.0031" für="" 0-,="" 20-="" und="" 60-s="" vs.="" naiv;="" p="0.0102" bzw.="" p="0.0299" für="" 0="" und="" 60="" s="" vs.="" 20="" s;="" und="" p="0.6219," ns="" für="" 0="" vs.="" 60="" s],="" was="" zeigt,="" dass="" eine="" konditionierung,="" die="" zu="" einer="" maximalen="" zeitlichen="" bindung="" führt="" (d.="" h.="" mit="" einer="" 20-s-spur),="" mit="" einer="" spezifischen="" ca1-aktivierung="" assoziiert="" ist="" (vgl.="" abb.="" s1b).="" n="16," 11,="" 11="" und="" 12="" für="" die="" naive,="" 0--,="" 20--="" bzw.="" 60--spurgruppe.="" (c)="" retentionseffekte="" der="" optogenetischen="" inaktivierung="" von="" ca1="" während="" des="" erwerbs="" der="" 20--spurenkonditionierung="" bei="" jungen="" mäusen.="" die="" 24-h-retention="" der="" tonspurkonditionierung="" wird="" durch="" in-trace-inaktivierung="" im="" vergleich="" zu="" beiden="" kontrollbedingungen="" verändert="" [signifikante="" gruppe="" x="" ton-interaktion="" (f2,52="6.812;" p="0.0024)" ;="" signifikante="" interaktion="" für="" in-trace="" vs.="" out-of-trace="" (f1,29="9.622;" p="0.0043)" und="" vs.="" gfp="" (f1,40="12.951;" p="" {{107}="" }.0009),="" aber="" nicht="" für="" out="" of="" trace="" vs.="" gfp="" (p="0.4538," ns)].="" im="" gegensatz="" dazu="" ist="" die="" durch="" einfrieren="" des="" unterschieds="" zwischen="" dem="" neutralen="" und="" konditionierenden="" kontext="" bewertete="" beibehaltung="" des="" kontexts="" zwischen="" den="" gruppen="" ähnlich="" [gruppe="" x="" kontext="" (rep.="" maßnahmen:="" neutral="" vs.="" konditionierung):="" f2,="" 52="2.278;" p="0.1126," ns],="" und="" die="" in-trace-hemmung="" von="" ca2/ca3="" anstelle="" von="" ca1="" hat="" keine="" auswirkung="" auf="" die="" tonretention="" (abb.="" s1d="" und="" s4,="" histologie).="" daher="" ist="" die="" ca1-aktivität="" über="" das="" trace-intervall="" während="" der="" konditionierung="" eine="" notwendige="" bedingung="" für="" eine="" erfolgreiche="" zeitliche="" bindung="" von="" cs="" und="" us="" im="" gedächtnis.="" n="18," n="13" und="" n="24" für="" in-trace,="" out-of-trace="" bzw.="" gfp.="" (d)="" erhaltung="" der="" konditionierung="" bei="" alten="" mäusen.="" die="" beibehaltung="" der="" tonkonditionierung="" hängt="" von="" der="" spur="" ab,="" was="" darauf="" hinweist,="" dass="" die="" erinnerung="" an="" die="" cs-us-assoziation="" nur="" dann="" erhalten="" bleibt,="" wenn="" die="" zeitliche="" trennung="" von="" cs="" und="" us="" weniger="" als="" 20 s="" betrug="" [signifikante="" spur="" x="" ton-interaktion="" (f2,="" {{129}="" }.341;p="0.0102);" der="" toneffekt="" ist="" signifikant="" für="" 0--="" und="" 5--spurbedingungen="" (rep.="" maße:="" p="0.0034" bzw.="" p="0.0024)," aber="" nicht="" für="" {{="" 139}}s-spur="" (p="0.923," ns)].="" dagegen="" ist="" die="" kontexterhaltung="" zwischen="" den="" gruppen="" weitgehend="" ähnlich="" (spur="" x="" kontextinteraktion:="" f2,31="2.246;" p="0.1228," ns),="" ebenso="" wie="" der="" erwerb="" von="" konditionierung="" (vgl="" abb.="" s1e).="" somit="" ist="" die="" zeitliche="" bindungsfähigkeit="" bei="" alten="" mäusen="" auf="" weniger="" als="" 20-s="" lücken="" begrenzt="" und="" im="" vergleich="" zu="" jungen="" tieren="" vermindert.="" n="12," 8="" und="" 14="" für="" die="" ablaufverfolgungsgruppe="" von="" 0-,="" 5-="" bzw.="" 20-.="" (e)="" retentionseffekte="" der="" optogenetischen="" aktivierung="" von="" ca1="" während="" des="" erwerbs="" der="" 40--spurenkonditionierung="" bei="" alten="" mäusen.="" ohne="" die="" beibehaltung="" der="" kontextkonditionierung="" zu="" beeinträchtigen,="" ermöglicht="" die="" in-trace-="" (aber="" nicht="" die="" out-of-trace-)="" aktivierung="" die="" beibehaltung="" der="" tonkonditionierung,="" die="" normalerweise="" bei="" alten="" mäusen="" nicht="" erhalten="" bleibt="" [signifikante="" gruppe-ton-interaktion="" (f2,="" 15="5)" .17;p="0.0196);" der="" toneffekt="" ist="" signifikant="" für="" die="" in-trace-gruppe="" (p="0.0002)," aber="" nicht="" in="" den="" anderen="" beiden="" gruppen="" (p="0.114," ns="" und="" p="0.335," ns="" bzw.="" für="" „außer="" spur“="" und="" „kein="" licht“)].="" somit="" reicht="" die="" aktivität="" von="" ca1="" (aber="" nicht="" ca2/ca3;="" vgl.="" abb.="" s1f)="" über="" zeitliche="" lücken="" hinweg="" aus,="" um="" den="" altersbedingten="" defekt="" der="" zeitlichen="" bindung="" im="" gedächtnis="" wiederherzustellen.="" beachten="" sie,="" dass="" das="" altersbedingte="" defizit="" mit="" einem="" insgesamt="" erhöhten="" einfrieren="" verbunden="" ist,="" was="" auf="" eine="" generalisierung="" der="" angst="" hindeutet,="" die="" sowohl="" durch="" die="" aktivierung="" innerhalb="" als="" auch="" außerhalb="" der="" spur="" normalisiert="" wurde.="" n="8," 5="" und="" 5="" für="" die="" in-trace-,="" out-of-trace-="" bzw.="" no-light-gruppen.="" *p="">< 0,05;="" **p="">< 0,01;="" ***p="">< 0,001.="" die="" daten="" werden="" als="" mittelwert="" ±="" sem="">

Vorteil von Cistanche & Cistanche-Produkten: Verbesserung des Gedächtnisses und der Lernfähigkeit

Zeitliche Bindungsregeln für die dCA1-Aktivität während des Lernens Analysen der Fos-Aktivierung, die durch das Erlernen der einzelnen Armassoziationen induziert wurde, zeigten eine ITI-abhängige Zunahme der dCA1-Aktivierung, ähnlich der, die im Zusammenhang mit der Spurenangstkonditionierung beobachtet wurde. Somit wurde festgestellt, dass die lernbezogene CA1-Aktivierung von einer Kombination aus Bedarf und Erfolg bei der zeitlichen Bindung abhängt (Abb. 2C). Bei jungen Mäusen führte eine starke Nachfrage nach zeitlicher Bindung bei erfolgreicher Sondenleistung (20-s ITI) zu einer hohen Fos-Aktivierung in dCA1. Es gab jedoch weniger oder keine Fos-Aktivierung in dCA1, entweder wenn keine Nachfrage nach zeitlicher Bindung bestand und die Sondenleistung normal war (0-s ITI) oder wenn das Intervall zwischen den Versuchen die zeitliche Bindungskapazität überstieg und die Sondenleistung fehlschlug ({ {10}}s ITI). Im Gegensatz zu jungen Tieren wurde die neuronale dCA1-Aktivität nicht über den 20--ITI bei älteren Mäusen rekrutiert, was ihrer schlechten nachfolgenden Sondentestleistung nach dem Training an diesem ITI entspricht. Stattdessen war die Fos-Aktivierung im dorsomedialen Striatum bei älteren Mäusen größer, unabhängig von der Länge der ITI-Dauer (Abb. S2B). Darüber hinaus ist die neuronale Aktivität in dCA1 wesentlich für die zeitliche Bindung, die die nachfolgende flexible Gedächtnisexpression unterstützt. Zunächst wurden lokale Infusionen des Anästhetikums Lidocain bei jungen Mäusen vor jeder täglichen Sitzung der Anfangsphase, aber nicht vor der Flexibilitätstestsitzung durchgeführt. Wir fanden heraus, dass die Inaktivierung von dCA1 (siehe reduzierte Fos-Spiegel; Abb. S2C) während der gesamten Erwerbsphase den flexiblen Gedächtnisausdruck beeinträchtigte, wenn Tiere bei 20-s, aber nicht bei 0- oder 60-s trainiert wurden ITI (Fig. 2D), was zu einer Abnahme der zeitlichen Bindungskapazität ähnlich der bei gealterten Mäusen beobachteten führt. Zweitens führte die optogenetische Hemmung von CA1 während der kritischen 20--ITI in der Akquisitionsphase auch zu einer nachfolgenden Beeinträchtigung der Flexibilitätssonde (Abb. 2E). Dieses Ergebnis zeigt eine Abhängigkeit von der dCA1-Informationsverarbeitung, um eine zeitliche Lücke zu überbrücken. Schließlich wurde festgestellt, dass ein cholinerges Medikament die Sondentestleistung bei gealterten Mäusen in einer Dosis rettet, die gleichzeitig die Aktivierung in dCA1 bei der kritischen 20-s ITI (Abb. S2D) wiederherstellt.

Abb. 2. Die von CA1 aufrechterhaltene zeitliche Bindung ist eine entscheidende Determinante der deklarativen Gedächtnisbildung und ihres altersbedingten Abbaus: das Radial-Labyrinth-Modell bei Mäusen. (A) Protokoll: In der Erwerbsphase lernten unabhängige Gruppen von jungen (3- bis 4- mo-old) und alten (21- bis 23- mo-old) Mäusen die konstante Essen ( plus )/kein Essen (-) Belohnungsvalenz jedes Arms durch tägliche Sitzungen von 24 aufeinanderfolgenden individuellen Armpräsentationen, getrennt durch eine ITI unterschiedlicher Dauer zwischen den Gruppen. Für Verhaltensanalysen wurde jedes Tier bis zum Erreichen des Lernkriteriums trainiert und 24 h danach der Flexibilitätssonde unterzogen. In diesem Test blieben die Belohnungskontingenzen zwischen den Armen unverändert, aber die Arme wurden nun paarweise präsentiert, um den flexiblen Gedächtnisausdruck als ein Modell des deklarativen Gedächtnisses zu bewerten. Für die Analysen von Fo wurden Gruppen von Mäusen nach der dritten Trainingseinheit der Akquisitionsphase (SI-Methoden) vorbereitet. (B) Flexibilitätstest: Die Leistung hängt von der ITI-Bedingung ab, unter der Erinnerungen altersspezifisch kodiert wurden [Alter x ITI (0-, 20- und 60-s ITI) : F2,46=4.975; P=0.0111; Alterseffekt: P=0.0001, P=0.3967, nicht signifikant (ns) und P=0.9 032, ns für 20-, 0- bzw. 60-s ITI]. Daher beruht der flexible Gedächtnisausdruck auf der Fähigkeit, einzelne Armbesuche über Zeitintervalle hinweg in Beziehung zu setzen, wobei die Fähigkeit auf weniger als {{30}}s Interventionsabstand bei jungen Mäusen beschränkt ist [ITI (20-, {{ 32}}, und 60-s ITI) Effekt: F2,17=5.045; P=0.019. Post hoc: 2 0 s vs. 40 und 60 s, P < 0,05]="" und="" nur="" 5-="" s="" intervalle="" bei="" gealterten="" mäusen="" [iti="" (0,="" 5,="" 10="" und="" 20="" s)="" effekt:="" f3="" ,26="5.011;" p="0.0071." post="" hoc:="" 0="" s="" vs.="" 20="" s,="" 5="" s="" vs.="" 10="" und="" 20="" s:="" p="">< 0,05].="" n="7" bis="" 10="" pro="" gruppe.="" ***p="">< 0,001="" vs.="" gealtert.="" (c)="" ca1-fos-plus-zellen="" bei="" jungen="" und="" alten="" mäusen:="" das="" training="" in="" der="" erwerbsphase="" der="" radial-labyrinth-aufgabe="" erzeugt="" ein="" iti-abhängiges="" muster="" der="" ca1-fos-aktivierung,="" das="" dem="" ähnelt,="" das="" durch="" spurenangstkonditionierung="" bei="" jungen="" mäusen="" induziert="" wird,="" aber="" dies="" aktivierung="" wird="" bei="" gealterten="" mäusen="" nicht="" beobachtet="" [alter="" x="" iti="" (0-,="" 20-="" und="" 60-s="" iti):="" f2,="" 59="5,582;" p="0.006;" alterseffekt:="" p="0.0002," p="0.2381," ns="" und="" p="0.885," ns="" für="" 20-,="" 0-="" und="" {{85="" }}s="" iti].="" n="7" bis="" 14="" pro="" gruppe.="" (d)="" die="" vorübergehende="" inaktivierung="" von="" ca1="" durch="" lokale="" lidocain-infusion="" während="" der="" erwerbsphase="" erspart="" den="" erwerb="" der="" individuellen="" armvalenz,="" unabhängig="" von="" der="" iti-bedingung="" (vgl.="" abb.="" s2c),="" führt="" jedoch="" zu="" einer="" anschließenden="" leistungsbeeinträchtigung="" in="" der="" flexibilitätssonde="" in="" der="" sohle="" {{="" 90}}s="" iti-bedingung,="" unter="" der="" normalerweise="" eine="" zeitliche="" bindung="" aufeinanderfolgender="" lernereignisse="" auftritt="" [signifikante="" lidocain="" x="" iti-wechselwirkung="" (f2,36="4.36;" p="0.0201);" lidocain-effekt:="" p="">< 0,0001,="" p="0" 0,4546="" und="" p="0" 0,6934="" in="" der="" 20--,="" 0--="" bzw.="" 60--iti-bedingung="" ]="" und="" ahmt="" so="" den="" alterungseffekt="" nach.="" n="6" bis="" 8="" pro="" gruppe.="" (e)="" die="" optogenetische="" inaktivierung="" von="" ca1="" während="" der="" 20-s="" iti="" zwischen="" ereignissen="" in="" der="" erfassungsphase="" erzeugt="" auch="" eine="" nachfolgende="" leistungsbeeinträchtigung="" in="" der="" flexibilitätsprobe.="" hier="" haben="" wir="" die="" zweite="" version="" unseres="" radial-labyrinth-designs="" (si-methoden)="" verwendet,="" die="" auch="" beim="" menschen="" verwendet="" wird="" (abb.="" 3).="" die="" anfängliche="" akquisition="" separater="" paare="" wurde="" durch="" die="" ca1-inaktivierung="" in="" 20-s="" iti="" verschont,="" aber="" die="" leistung="" war="" im="" "rekombinierten"="" test="" der="" flexibilität="" in="" der="" "laser-on"-gruppe="" im="" vergleich="" zu="" den="" kontrollen="" stark="" verringert="" [signifikante="" wechselwirkung="" zwischen="" gruppe="" x="" akquisitionssonde="" (f1,14="5.502;" p="0.034)]." daher="" wird="" ca1="" benötigt,="" um="" eine="" zeitliche="" lücke="" zu="" überbrücken,="" und="" diese="" zeitliche="" bindungsfunktion="" ist="" entscheidend="" für="" die="" relationale="" organisation,="" die="" die="" bildung="" eines="" flexiblen/deklarativen="" gedächtnisses="" aufrechterhält.="" n="7" bis="" 8="" pro="" gruppe.="" *p="">< 0,05;="" **p="">< 0,01;="" ***p="">< 0,001.="" die="" daten="" werden="" als="" mittelwert="" ±="" sem="">

Insgesamt zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass ein kritisches Engagement von dCA1 eine notwendige Bedingung für die Überbrückung einer zeitlichen Lücke ist, um eine relationale Gedächtnisorganisation zu bilden, und weisen darauf hin, dass der altersbedingte Rückgang des deklarativen Gedächtnisses aus einer beeinträchtigten dCA1-Funktion in der zeitlichen Bindung resultiert.

Der altersbedingte Rückgang des deklarativen Gedächtnisses hängt auch beim Menschen von der zeitlichen Bindung ab. Um die Gültigkeit der obigen Schlussfolgerungen zur Rolle der zeitlichen Bindung bei der flexiblen/deklarativen Gedächtnisbildung für die menschliche Seneszenz zu testen, wurden junge und alte Teilnehmer, die für ihr Alter als „kognitiv normal“ ausgewählt wurden (SI-Methoden), dem virtuellen Analogon des Radials unterzogen -Labyrinth-Aufgabe, die zuvor bei Mäusen verwendet wurde (Abb. 3A). Experimente wurden von den folgenden Ethikkommissionen genehmigt: CPP Aquitaine (Comité de Protection des Personnes), CCTIRS (Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en Matière de Recherche dans le Domaine de la Santé) und CNIL (Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés). Vor jedem studienbezogenen Verfahren wurde von allen Teilnehmern eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Teilnehmer wurden in drei Intertrial-Interval-Bedingungen eingeteilt (0-, 20- oder 40-s ITI, abgestimmt auf Alter und Leistung in anderen kognitiven Tests; Abb. S3A und Tabelle S1). Während normalerweise alle Altersgruppen die Anfangspaare lernten (Abb. 3B, links), konnten nur diejenigen, die mit einem kurzen ITI (0 oder 20 s) trainiert wurden, die Flexibilitätstestleistung so gut ausführen wie jüngere Erwachsene (Abb. 3B, links). Rechts, Replikation Abb. S3B und Tabelle S2). Daher verursacht eine Verringerung der zeitlichen Bindung wie bei gealterten Mäusen die altersbedingte Beeinträchtigung der Beziehungsorganisation, die einen flexiblen Gedächtnisausdruck ermöglicht.

Vorteil von Cistanche & Cistanche-Produkten: Verbesserung des Gedächtnisses und der Lernfähigkeit

Diskussion

Die vorliegenden Befunde bei Mäusen und Menschen stellen einen kausalen Zusammenhang zwischen zwei bekannten und altersabhängigen Funktionen des Hippocampus her: der zeitlichen Bindung und der relationalen Organisation von Erinnerungen. Wir zeigen, dass (i) zeitliche Bindung eine notwendige Bedingung ist, um durch kurze Zeitintervalle getrennte Erfahrungen zu einer organisierten Repräsentation zu verknüpfen, die einen flexiblen Gedächtnisausdruck unterstützt, der für das deklarative Gedächtnis charakteristisch ist, und () zeitliche Bindung, die für die Leistung entscheidend ist, auf dCA1-Aktivität über zeitliche Lücken hinweg beruht zwischen Erfahrungen. Unsere Studie bestätigt somit wichtige Hypothesen, die durch eine Geschichte der Forschung zur Funktion des Hippocampus in Zusammenhang mit der Zeit, der Gedächtnisbildung und dem kognitiven Altern aufgestellt wurden (9,12,15,18-23).

Auf psychologischer Ebene zeigen unsere parallelen Ansätze in der Spurenkonditionierung und dem radialen Labyrinthlernen, dass die Fähigkeit der zeitlichen Bindung ein limitierender Faktor bei der Bildung einer relationalen Organisation ist, die mit dem deklarativen Gedächtnis verbunden ist. Bei jungen und alten Mäusen war die Fähigkeit, diskontinuierliche Erfahrungen einzelner Arme zu einem relationalen Gedächtnis zu verknüpfen, darauf beschränkt, Erfahrungen über die gleichen Intervalle hinweg zu verknüpfen, wie sie eine CS-US-Assoziation bei der Spurenkonditionierung unterstützen. So wurden bei der Radial-Labyrinth-Aufgabe Erinnerungen an individuelle Erfahrungen durch wiederholte Exposition gegenüber jedem einzelnen Arm gebildet, aber eine relationale Organisation wurde nur dann gebildet, wenn die zeitliche Trennung eine zeitliche Bindung erlaubte, eine Kapazität, die in unseren Tests zur Spurenkonditionierung unabhängig gemessen wurde .

Die Ergebnisse identifizieren die altersbedingte Verringerung der zeitlichen Bindungskapazität als primäre Ursache für Gedächtnisstörungen. Darüber hinaus stützen diese Ergebnisse die Schlussfolgerung, dass die Fähigkeit zur Bildung einer Beziehungsorganisation per se nicht bei normalem Altern beeinträchtigt wird, sondern nur dann beeinträchtigt wird, wenn die zeitliche Bindung zwischen Erfahrungen beeinträchtigt ist. Die relationale Organisation für das räumliche Gedächtnis war bei alten Mäusen und Menschen intakt, solange die Anforderung an zeitliche Bindung durch die zeitliche Nähe von Lernerfahrungen minimiert wurde. Diese Ergebnisse stellen die allgemein verbreitete Ansicht in Frage, dass das Altern Beeinträchtigungen des deklarativen (1,24) und räumlichen Lernens und Gedächtnisses (25,26) hervorruft, und legen die Möglichkeit nahe, dass diese alterssensitiven deklarativen Aufgaben eine Forderung nach bindenden Erinnerungen über die Zeit beinhalten.

Abb. 3. Der altersbedingte Rückgang des flexiblen/deklarativen Gedächtnisses hängt von der zeitlichen Bindung beim Menschen ab: die virtuelle Radiallabyrinth-Aufgabe. (A) Protokoll: In der Erwerbsphase, jung (18- bis 25-j alt; n=43) und gealtert (59- bis 75-j alt). ; n=40) Teilnehmer lernten die konstante belohnende ( plus , virtuelle Münze)/keine belohnende (−) Valenz jedes Arms durch aufeinanderfolgende Präsentationen von unveränderlichen Paaren (1 Arm plus , 1 Arm−), getrennt durch eine ITI von 0, 20 oder 4{{40}} s, je nach Gruppe, bis zum Erreichen des Lernkriteriums. In der Flexibilitätssonde blieben die Belohnungskontingenzen zwischen den Armen unverändert, aber die Arme wurden in neuartige Paarungen umgeordnet, um den flexiblen Gedächtnisausdruck zu bewerten. Die Teilnehmer wurden gemäß ihrem Alter und ihrer Leistung in anderen kognitiven Tests (SI-Methoden, Abb. S3A und Tabelle S1) unter den ITI-Bedingungen abgeglichen. (B) Ergebnisse: Beim Erwerb benötigten ältere Teilnehmer mehr Training, um das Lernkriterium zu erreichen, lernten aber schließlich die Aufgabe genauso gut wie die jungen Teilnehmer, unabhängig von der ITI-Bedingung (links oben: Endleistungsalter, ITI und Alter x ITI: alle P > 0.14, nicht signifikant (ns); Links unten: Studien zum Kriterium Alterseffekt: F1, {{20}}.02, P=0 .0164; ITI und Alter x ITI: P=0.0676, ns und P=0.0729, ns). Im Gegensatz dazu gab es in der Flexibilitätsprobe eine altersbedingte Beeinträchtigung, abhängig von der ITI-Bedingung, unter der die Aufgabe erworben wurde [Rechts: Flexibilitätsalter x ITI (F2,77=3.473, P=0 .036); signifikanter ITI-Effekt in Altersgruppen (F2, 37=3.828, P=0.0308; post hoc 40 s vs. 0 und 20 s, P < 0,05),="" aber="" nicht="" in="" jungen="" (p="" {{44="" }}.74,="" ns);="" signifikanter="" alterseffekt="" für="" 40-="" (p="">< 0,0001),="" aber="" nicht="" für="" 0-="" oder="" 20-s="" iti="" (alle="" p=""> 0,057, ns)]. Der altersbedingte Flexibilitätsverlust ist also auf eine Verringerung der zeitlichen Bindungsfähigkeit zurückzuführen. n=10 bis 18 pro Gruppe. ***P < 0,001.="" die="" daten="" werden="" als="" mittelwert="" ±="" sem="">

Die vorliegenden Ergebnisse zeigen nicht nur, dass die zeitliche Bindung eine entscheidende Determinante der deklarativen Gedächtnisbildung und ihres altersbedingten Rückgangs ist, sondern bieten auch eine potenzielle Grundlage für die Versöhnung zweier widersprüchlicher Theorien der Hippocampus-Funktion, der räumlichen Kartierung und des deklarativen Gedächtnisses. Üblicherweise sind diese beiden Funktionen wurden jeweils an Tieren und Menschen untersucht, was ihren Vergleich erschwert. Ein gemeinsames Merkmal von Spatial Mapping und deklarativem Gedächtnis ist jedoch, dass beide einen flexiblen Ausdruck von Erinnerungen in modifizierten Testsituationen ermöglichen. Daher legen die vorliegenden Beobachtungen nahe, dass die zeitliche Bindung eine entscheidende Rolle sowohl bei der räumlichen Kartierung als auch beim deklarativen Gedächtnis spielt, indem sie die Fähigkeit unterstützt, relationale Gedächtnisorganisationen zu bilden.

Was könnten die zugrunde liegenden Mechanismen der zeitlichen Bindung in dCA1 sein? Die Besonderheit zeitlich entfernter Reize besteht darin, dass sie im Gedächtnis nicht durch Hebbsche Mechanismen der synaptischen Plastizität assoziiert werden können, von denen bekannt ist, dass sie die Bildung lang anhaltender Assoziationen zwischen gleichzeitig auftretenden Reizen aufrechterhalten (27). Die hebbsche Plastizität wird durch die Koaktivierung neuronaler Anordnungen ausgelöst, die jeden Stimulus während des Lernens codieren. Um die Einschränkung der Hebbschen Plastizität für die Verknüpfung zeitlich getrennter Ereignisse zu überwinden, bietet das Vorhandensein von Zeitzellen im CA1-Unterfeld (20) einen potenziellen Mechanismus, durch den unterschiedliche zeitlich getrennte Ereignisse im Gedächtnis miteinander verbunden werden können (20.22.23.28) . Nämlich. Es wurde festgestellt, dass Zeitzellen zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten während eines leeren zeitlichen Intervalls zwischen Schlüsselereignissen feuerten, so dass die Zellpopulation kollektiv die zeitliche Lücke füllte und die Zeitintervalle zwischen den Ereignissen überbrückte. Solche Zeitzellensequenzen in CA1 während zeitlicher Intervalle würden Hebbsche Plastizität zwischen nacheinander aktivierten Zellen induzieren und könnten dadurch letztendlich die Bildung einer Assoziation zwischen zeitlich getrennten Ereignissen aufrechterhalten. Diese Hypothese impliziert, dass die Aktivität von CA1-Zellen über Zeitintervalle zwischen Ereignissen hinweg eine notwendige Bedingung für die Kodierung einer langanhaltenden assoziativen Erinnerung an diese Ereignisse sein muss, wie dies durch die vorliegenden Studien unter Verwendung optogenetischer Manipulationen gezeigt wurde. Daher sind unsere Ergebnisse mit der Zeitzellenhypothese kompatibel, obwohl sie "Zeitzellen" nicht direkt als zugrunde liegenden Mechanismus identifizieren. Tatsächlich ist es überraschend, dass die Aufrechterhaltung einer zufällig ausgewählten Teilmenge von Zellen durch künstliche Aktivierung ausreichte, um das altersbedingte Gedächtnisdefizit wiederherzustellen. Es ist jedoch möglich, dass die künstliche Stimulation einiger weniger Zellen in dCAl zur gleichzeitigen Aktivierung großer Ansammlungen durch wiederkehrende Kollateralaktivierung führt und dadurch Hebbsche Plastizität in synaptischen Kontakten innerhalb der Ansammlungen und mit den Zellen induziert, die durch das gerade eintretende Ereignis aktiviert werden vor und nach der Pause. Dabei könnte die optogenetische Stimulation einiger dCAl-Zellen ermöglichen, dass bei gealterten Mäusen, denen die (spontane) Aktivierung von Zeitzellen fehlt, eine Assoziation über das Intervall hergestellt werden kann, die den zeitlichen Bindungsprozess bei jungen erwachsenen Tieren natürlich ermöglichen würde. Was auch immer der Fall sein mag, unsere Ergebnisse stimmen mit Beobachtungen über den altersbedingten Verlust der Erregbarkeit von CA1-Zellen (18, 29, 30) als potenzielle Quelle für die Verringerung der zeitlichen Bindungskapazität überein.

Zusammenfassend identifiziert unsere Studie die Überbrückung zeitlicher Intervalle durch dCAl-Aktivität als eine kritische Determinante einer relationalen Organisation, die die charakteristische Flexibilität des Ausdrucks des deklarativen Gedächtnisses aufrechterhält, und zeigt, dass eine Verschlechterung des zeitlichen Bindungsmechanismus die Hauptursache für das altersassoziierte deklarative Gedächtnis ist Beeinträchtigung.

Vorteil von Cistanche & Cistanche-Produkten: Verbesserung des Gedächtnisses und der Lernfähigkeit

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